Приказ от 17 октября 2005 г. N 365 Об утверждении клинико-организационных руководств, практического руководства для врачей, методических рекомендаций по оказанию медицинской помощи

Вид материала

Содержание

Подобный материал:

1 ... 7 8 9 10 11 12 13 14 15

ПРАКТИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ

В данном пособии в современном аспекте представлена информация о наследственном заболевании - фенилкетонурии. Затронуты вопросы диагностики и тактики наблюдения таких больных, принципы лечебной диетотерапии, примерное меню и рецептуры блюд, современные подходы к альтернативному лечению, а также проблемы материнской фенилкетонурии.

Пособие предназначено для врачей медико-генетических консультаций, педиатров, гинекологов, неврологов и врачей других специальностей, интересующихся наследственной патологией, а также для студентов медицинских вузов, интернов и ординаторов.

Составили:

И.П. Алферова - врач-генетик областной медико-генетической консультации г. Челябинска

О.А. Ким - кандидат медицинских наук, доцент кафедры медицинской биологии и генетики Челябинской государственной медицинской академии

Н.П. Улитина - врач - невролог МУЗ ГКБ N 1 г. Челябинска

Рецензенты:

Г.В. Буянова - кандидат медицинских наук, врач-генетик, заведующая медико-генетической консультацией г. Челябинска

И.А. Огошкова - кандидат медицинских наук, заместитель начальника управления, начальник отдела организации медицинской помощи матерям и детям Министерства здравоохранения Челябинской области

И.М. Каточкова - заслуженный врач Российской Федерации, консультант отдела организации медицинской помощи матерям и детям Министерства здравоохранения Челябинской области.

Список сокращений

АФ - Амилофены (малобелковые продукты)

ГФА - гиперфенилаланинемия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛП - лечебный продукт

МГЦ - медико-генетические центры

МГК - медико-генетическая консультация

ФА - фенилаланин в крови

ФАЛ - пищевой фенилаланин

4-ФАГ - фенилаланингидроксилаза

ФКУ - фенилкетонурия

ВН4 - тетрагидробиоптерин

"Государства признают, что неполноценный

в умственном или физическом отношении

ребенок должен вести полноценную

и достойную жизнь в условиях, которые

обеспечивают его достоинство, способствуют

его уверенности в себе и облегчают

его активное участие в жизни общества".

"Конвенция о правах ребенка",

часть 1, статья 27, пункт 1

Фенилкетонурия (ФКУ) - тяжелое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное нарушением в организме человека обмена аминокислоты фенилаланин (ФА), которое характеризуется главным образом поражением центральной нервной системы.

Рубрика МКБ X: Е 70.0.

Заболевание является наиболее распространенной аминоацидопатией.

Частота ФКУ среди новорожденных детей, по данным массового обследования, значительно варьирует в зависимости от популяции:

наиболее высокая в Турции 1:2600 и Ирландии 1:4500;

низкая - в Японии 1:143000 и Финляндии - 1:200000.

В популяции Восточной Европы частота ФКУ составляет 1:10000.

Болезнь почти не встречается среди негров и евреев - ашкенази.

В Российской Федерации отмечается высокая распространенность ФКУ - 1:6900 новорожденных детей. Наиболее часто выявляются больные в Северо-Западном и Уральском Федеральных округах России (1:5000 новорожденных детей).

Классическая ФКУ впервые была описана норвежским врачом и биохимиком Асбьерн Фоллингом в 1934 году, который при помощи реакции с FeCl3 обнаружил фенилпировиноградную кислоту в моче двух слабоумных детей - родных брата и сестры. Автор назвал обнаруженное им заболевание фенилпировиноградной олигофренией. В дальнейшем он доказал, что в крови больных резко повышено содержание ФА, а в моче, помимо фенилпировиноградной кислоты, обнаруживаются ФА, фенилуксусная, фенилмолочная и другие кетокислоты, которые придают характерный запах моче и поту. Он предположил, что заболевание у детей связано с нарушением обмена аминокислоты ФА, поступающей в организм человека с пищей. В 1937 году заболевание стало известно как фенилкетонурия или сокращенно ФКУ (от слов:

фенилаланин (аминокислота пищевого белка) - Фенил...,

кетоны (продукты метаболизма ФА) -... Кетон...,

моча (избыточное выделение кетонов) -... Урия).

Позже Jervis (1953 г.) показал, что в печени больных ФКУ отсутствует фермент 4-фенилаланингидроксилаза (4-ФАГ), обеспечивающий превращение незаменимой аминокислоты ФА в тирозин.

Первенство в определении тактики лечения больных ФКУ принадлежит ученым Германии. В 1953 году врач Хорст Бикель предложил диету с резким ограничением белковых продуктов питания. Для замены недостающего белка, необходимого для нормального роста и развития ребенка, там же, в Германии, изготовили специальный лечебный препарат для этой категории больных. Это был Берлофен - гидролизированный продукт на основе белка коровьего молока (казеина), но с низким содержанием в нем ФА.

В 1961 году американский доктор Роберт Гатри создал и описал методику микробиологического анализа определения концентрации ФА в крови (тест Гатри). В связи с положительными результатами диетического лечения этот тест впервые был внедрен в Америке для скрининга (просеивания) всех новорожденных детей на ФКУ. Полученные результаты обследования показали, что частота заболевания среди новорожденных детей значительно выше ранее зарегистрированной.

В отечественной литературе ФКУ впервые была описана в 1964 - 1965 г. г. (Б.В. Лебедев, М.Г. Блюмина и др.]. Лечение ФКУ в нашей стране началось с середины 70-х годов. Тогда больные приезжали в Москву из разных уголков страны для подтверждения диагноза и обучения принципам диеты. Однако из-за поздно установленного диагноза добиться нормальных показателей психического здоровья у этой категории больных не представлялось возможным. Длительный опыт лечения детей с ФКУ подтвердил точку зрения всех исследователей о том, что повреждение мозга у больных в раннем периоде жизни носит необратимый характер.

В середине 80-х годов в нашей стране была поставлена задача раннего выявления больных ФКУ среди всех новорожденных детей методом массового скрининга. К началу 90-х годов программа массового скрининга на ФКУ функционировала во многих регионах России. В Челябинской области неонатальный скрининг проводится с 1996 года. Благодаря этому в настоящее время можно наблюдать детей с ФКУ с нормальным интеллектуальным развитием, обучающихся в общеобразовательных учреждениях.

1. О фенилкетонурии

Фенилкетонурия является яркой моделью врожденного нарушения метаболизма белка. Это генетически обусловленное заболевание, в основе которого лежит дефицит фермента 4-ФАГ, контролирующего превращение незаменимой аминокислоты ФА в тирозин. В результате развивающегося блока обмена концентрация ФА увеличивается во всех жидких средах организма в десятки раз.

ФА является одной из двух десятков незаменимых аминокислот, входящих в состав белка, которые не образуются в организме, а поступают с белком пищи. При нормальных условиях пищевой фенилаланин (ФАЛ) используется для роста и развития ребенка. В отличие от взрослых, у которых до 10 % ФАЛ затрачивается на синтез белков, у детей до 40 % этой аминокислоты расходуется на построение белков и 60 % переходит в тирозин - условно заменимую аминокислоту.

Нарушение аминокислотного обмена, связанное, со снижением активности фермента 4-ФАГ и приводящее к метаболическому блоку превращения ФА в тирозин, и получило название ФКУ.

Обмен тирозина значительно сложнее и тесно связан с патогенезом ФКУ. Тирозин участвует в построении нуклеотидов, влияет на рост нервных тканей и волокон. Обмен тирозина тесно связан с коферментами - биоптерином и НАДФ-Н2, участвующих в реакции гидроксилирования при метаболизме ФА. Одним из важных путей обмена тирозина является образование меланина (черного, коричневого или желтого пигмента), ответственного за окраску волос, кожи, радужной оболочки глаза. Кроме использования в синтезе белков тирозин является предшественником для катехоламинов (норадреналина и адреналина - нейромедиаторов) и тиреоидных гормонов, в частности, тироксина, которые связаны с процессами роста и становления нервно-психических функций у ребенка.

Нормальный уровень тирозина в крови здоровых детей в возрасте от 1 года до 14 лет составляет в среднем 1,5 мг % (0,08 млмоль/л).

Характерные биохимические нарушения начинают развиваться сразу после рождения ребенка и, быстро нарастая, ведут к поражению мозга. У больных ФКУ концентрация ФА может превышать норму в 10 и более раз, одновременно создается дефицит тирозина. Тяжесть патологии зависит от остаточной активности фермента. Отмечены тяжелые формы ФКУ с крайне низкой или нулевой активностью 4-ФАГ и легкие формы с умеренной гиперфенилаланинемией (ГФА) и относительно сохранной активностью 4-ФАГ. Особенно чувствителен к воздействию изменений метаболизма мозг детей раннего возраста. Вредное воздействие избытка ФА можно предупредить, если в самом раннем младенчестве перевести ребенка на диету с низким содержанием ФА, но обогащенную тирозином, и соблюдать такую диету длительно или в течение всей жизни.

1.1. Гипотезы патогенеза фенилкетонурии

Патогенез заболевания до настоящего времени недостаточно изучен.

С разработкой метода молекулярно-генетического анализа стали известны различные типы мутаций при ФКУ. По своей генетической природе большинство из них относятся к миссенс-мутациям, то есть связаны с заменами нуклеотидов в гене. При этом изменяется аминокислотный состав фермента, что сказывается на функциональной активности белковой молекулы. Также отмечено, что ребенок с ФКУ кроме двух одинаковых мутаций может унаследовать от своих родителей две различные мутации (компаундное состояние).

У 80 % больных тяжесть патологии зависит от генотипа больного, который определяет остаточную активность фермента 4-ФАГ и выраженность ГФА. Но не всегда генотип (система взаимодействия генов организма, обеспечивающих развитие его признаков) определяет фенотип (совокупность внешних и внутренних признаков, являющихся результатом взаимодействия генотипа с конкретными условиями среды). В этой связи ученые заинтересовались изучением ФКУ на другом уровне.

Было отмечено, что у лиц с одинаковым генотипом иногда наблюдаются различные клинические и метаболические формы заболевания. Высказывались предположения о зависимости клинического эффекта при ФКУ не только от генного дефекта, но и индивидуальных факторов: прямого токсического действия ФА и его производных на центральную нервную систему, дефицита аминокислоты тирозина и расстройств мембранного транспорта других аминокислот в клетки головного мозга, нарушений в обмене белков, липо- и гликопротеинов, а также нарушений обмена нейромедиаторов (катехоламинов, серотонина, допамина и др.), влияющих на созревание нервной системы.

В настоящее время есть еще одно предположение, касающееся патогенеза ФКУ на уровне мозговой ткани. У некоторых больных существуют дополнительные защитные механизмы, предохраняющие клетки головного мозга от массивного поступления в него ФА. Эти нетипичные индивидуумы имеют более низкие концентрации ФА в мозгу по сравнению с индивидуумами со сходными концентрациями ФА в крови. Moller и др. (1998 г.) предположили, что различные концентрации ФА мозга являются результатом индивидуальных вариаций в кинетике захвата и распределения ФА через гематоэнцефалический барьер. Изучено, что высокий уровень нейтральных аминокислот с разветвленной цепью (LNAA) - лейцина, изолейцина, валина, тирозина и триптофана в крови больного ФКУ обеспечивает резкое уменьшение транспорта ФА через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга за счет конкурентного ингибирования транспортных систем. Зарубежными учеными предложено назначение больным препаратов, содержащих LNAA как альтернативы диетотерапии. При этом ФА в крови не снижается, но резко уменьшается содержание его в головном мозге. В этих случаях диета при ФКУ становится более либеральной.

1.2. Аспекты наследования

При ФКУ родители больного ребенка не имеют проявлений болезни, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена и в равной степени передают его потомству. Носитель остается практически здоровым, потому что одного нормального гена в организме отца или матери достаточно, чтобы не было нарушений в обменных процессах. Известно, что в общей популяции носительство мутантного гена классической ФКУ составляет приблизительно 1:50. Теоретически при каждой беременности, если супруги являются гетерозиготными носителями мутантного гена, вероятность рождения больного и здорового ребенка с ФКУ в соответствии с законами Менделя составляет по 25 %, а здорового носителя - 50 %. Чем выше частота носительства гена среди населения, тем большая вероятность встречи двух носителей одинаковой мутации и, следовательно, передачи их детям. Ребенок с ФКУ наследует дефектные гены от обоих родителей. Если болен один из родителей, то все дети будут гетерозиготными носителями, если страдают ФКУ оба супруга, то все их дети будут больны.

1.3. Классификация фенилкетонурии

Нормальный уровень ФА в сыворотке крови здоровых лиц составляет 1 - 2 мг % (0,01 - 0,02 г/л или 60 - 120 мкмоль/л).

Уровень ФА в крови человека 2 мг % и выше квалифицируется как гиперфенилаланинемия (ГФА).

ГФА с уровнем выше 8 мг % (480 мкмоль/л) относится к различным формам ФКУ.

В настоящее время ведутся дебаты по классификации ФКУ. До расшифровки генома (совокупность всех генов организма) считалось, что тяжесть заболевания и степень поражения интеллекта зависят только от уровня ФА в крови, тесно связанного со степенью активности фермента. На этой основе был предложен ряд классификаций ГФА без учета степени умственной отсталости или других клинических проявлений заболевания. Однако клинические проявления заболевания у больных с ФКУ с одинаковым уровнем ФА крови могут быть неоднородны и терапевтический эффект тоже различным. Поэтому классификацию ФКУ можно назвать условной.

Условная классификация ФКУ, принятая в практике медико-генетического консультирования (Scriver C.R., Kaufman S., 2001).

Классическая форма ФКУ (тип 1) - ФА выше 20 мг % (1200 мкмоль/л).

Средняя форма ФКУ - заболевание с уровнем ФА 10,1 - 20 мг % (600 - 1200 мкмоль/л), а также при уровне ФА 8,1 - 10 мг %, если он устойчив в крови ребенка на фоне физиологической нормы белка в рационе.

Легкая ГФА - уровень ФА 2,1 - 8 мг % (126 - 480 мкмоль/л). Эта форма ГФА обычно не требует специального лечения, однако такие дети должны находиться под наблюдением врача в течение первого года жизни с ежемесячным контролем уровня ФА крови.

Транзиторная форма ГФА в период новорожденности. Это временное повышение уровня ФА в крови ребенка чаще ассоциируется с недоношенностью.

Атипичная форма ФКУ (тип II, III и др.) составляет около 1 % всех случаев ГФА. Эти состояния обусловлены дефицитом ферментов, участвующих в синтезе или восстановлении тетрагидробиоптерина (ВН4), являющегося кофактором 4-ФАГ, а также тирозин- и триптофан-гидроксилазы. Это ВН4 - зависимые формы ФКУ. Они имеют сходные с классической ФКУ клинические проявления. В этом случае основную роль в патогенезе играет резкая недостаточность нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда, что делает диетотерапию бесперспективной и требует иного принципа лечения. В комплекс лечения таких больных должны входить ВН4 или его синтетические аналоги. Эффективность такого лечения также зависит от сроков его начала.

2. Клиническая характеристика классической формы фенилкетонурии

Клиника классической ФКУ характеризуется умственной отсталостью разной степени выраженности, нарушением поведения, судорогами, экзематозными проявлениями на коже и дефектом пигментации. При рождении и в первые недели жизни ребенок не отличается от здоровых детей. Без лечения уже на 2-м месяце жизни можно заметить посветление волос и радужек глаз, большие прибавки массы тела, вялость ребенка или повышенное беспокойство, аллергический дерматит. К 4 - 6 месяцам выявляется отставание в психомоторном развитии. Во втором полугодии жизни отчетливо формируется задержка психомоторного и речевого развития, утрата приобретенных навыков, обращает на себя внимание специфический "мышиный" запах мочи и пота больных, нередко отмечается микроцефалия, полиморфные эпилептические припадки (у 20 - 50 % больных) - генерализованные судорожные и бессудорожные (абсансы, кивки, поклоны, миоклонии). Приступы носят упорный характер и плохо поддаются противосудорожной терапии. Обычно в возрасте 3 - 5 лет судорожные явления уменьшаются, а затем исчезают даже без лечения.

Неврологические изменения у больных ФКУ неспецифичны. У части детей обнаруживается повышение мышечного тонуса, у другой - наоборот, его понижение. Приблизительно у половины больных повышены сухожильные и периостальные рефлексы, у некоторых вызываются пирамидные знаки. Могут наблюдаться гиперкинезы, тремор рук, атаксия, иногда парезы по центральному типу.

При отсутствии лечения большинство больных ФКУ (около 92 - 96 %) имеют выраженную умственную отсталость - идиотию и имбецильность. У 3 - 4 % пораженных выявляется легкая недостаточность интеллекта и у 0,2 - 0,3 % - почти нормальные умственные способности. В возрасте 4 - 5 лет уровень недостаточности интеллекта часто остается стабильным. Отмечается несформированность игровой и предметной деятельности, задержка или отсутствие речи, двигательные стереотипии, спастические проявления, насильственные движения. Психический статус характеризуется разнообразными расстройствами поведения, чаще возбуждением с двигательными стереотипиями, аутизмом, психотическими расстройствами.

3. Диагностика фенилкетонурии

Диагноз ФКУ основывается на совокупности генеалогических данных (родственный брак, аналогичная патология у сибсов) и результатов клинического и биохимического исследования. При селективном (выборочном) выявлении детей с подозрением на наследственные заболевания обмена веществ применяются качественные экспресс-методы с мочой (скрининг-тесты на ФКУ) и полуколичественные методы (тонкослойная хроматография) определения ФА в крови и моче. Уточнить диагноз ФКУ позволяют только биохимические анализы крови в специализированной лаборатории.

3.1. Неонатальный скрининг новорожденных детей

В связи с реальной возможностью профилактического лечения и выявления детей с ФКУ в доклинической стадии болезни в родильных домах осуществляется обследование всех новорожденных детей на определение уровня ФА капиллярной крови. Забор крови должен проводиться утром перед кормлением, не менее, чем через 3 часа после приема пищи, когда концентрация ФА в крови достигает своего пика.

У здоровых новорожденных детей кровь следует брать не позднее 4 - 5 дня их жизни.

У недоношенных детей - на 7 - 14 день.

У новорожденных детей, находящихся на парептеральном питании, забор крови на ФА производится повторно на 4 - 5 день после перехода на естественное вскармливание.

Кровь берется стерильным скарификатором из пятки новорожденного ребенка и наносится на специальный бланк фильтровальной бумаги в позицию кружка. Обязательна равномерная пропитка кружка кровью. Заполнять бланки следует разборчиво, шариковой ручкой, с указанием даты обследования, паспортных данных, точного адреса и телефона фактического пребывания ребенка после выписки из родильного дома. Заполненные бланки с сухими пятнами крови необходимо ежедневно доставлять в лабораторию скрининга или высылать простым письмом, не допуская их накопления. Для населения г. Челябинска и области скрининг на ФКУ производится иммунофлюорометрическим методом в лаборатории неонатального скрининга по адресу: 454090, г. Челябинск, ул. Тимирязева, 17, ОПЦ, тел: 264-54-62.

Факт забора крови отмечается в истории развития ребенка и в выписной справке из роддома. При отсутствии соответствующей отметки ребенок подлежит обследованию на ФКУ в течение 5 дней после выписки из роддома или детского отделения в поликлинике по месту жительства. Диагноз классической ФКУ должен быть поставлен не позднее 3-х недельного возраста ребенка и лечение начато на первом месяце его жизни.

3.2. Молекулярно-генетическая диагностика фенилкетонурии

В настоящее время разработаны и внедрены молекулярно-генетические методы выявления мутантного гена. Ген 4-ФАГ локализован на длинном плече 12 хромосомы, в локусе 12q22 - q24.1. В пределах этого гена могут повреждаться различные участки. На сегодняшний день известно более 400 мутаций, приводящих к повышению ФА крови. Молекулярная диагностика ФКУ может быть проведена по высушенному пятну крови на фильтровальной бумаге, что облегчает доставку образца по почте в лаборатории медико-генетических центров (МГЦ) гг. Москвы, Санкт-Петербурга. Определение мутантного гена осуществляется исследованием последовательности дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) генными зондами. Этот метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью. ДНК-зондовый анализ позволяет не только уточнить диагноз болезни в сложных для диагностики случаях, но и выявить гетерозиготных носителей. В семьях, отягощенных по ФКУ, ДНК-зондовый метод применяется в пренатальной (дородовой) диагностике плода с ранних сроков беременности (9 - 10 недель).

3.3. Патологическая анатомия

Масса мозга больных обычно несколько уменьшена, преимущественно за счет белого вещества. Отмечаются явления дисмиелинизации и глиоза. В литературе указывается на сходство патоморфологических изменений мозга у больных ФКУ и больных с лейкодистрофиями.

4. Тактика наблюдения за детьми с фенилкетонурией

С момента установления диагноза все больные ФКУ должны находиться на учете у врача-генетика в медико-генетической консультации (МГК) и участкового педиатра по месту жительства, который обязан обеспечивать регулярный забор крови для биохимического контроля и следить за правильным соблюдением диетотерапии. В случае нежелания родителей проводить диетотерапию в полном объеме участковый врач-педиатр производит запись в медицинской карте ребенка и передает информацию в местный отдел социального обеспечения. Такие родители привлекаются к ответственности как лица, умышленно причинившие вред своему ребенку, повлекший длительное и необратимое расстройство здоровья.

Blog

Содержание