Geum.ru

Методическое пособие по урологии для внеаудиторной работы студентов 4го курса лечебного факультета полянцев А. А., Сидоров Д. Н., Костромеев С. А., Деревянко И. В, Кузнецов А. А

Вид материалаМетодическое пособие
Пероральные препараты
Йохимбина гидрохлорид
Апоморфина гидрохлорид
Ингибиторы ФДЭ-5
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11

Пероральные препараты


Учитывая высокую эффективность и малую инвазивность, пероральные препараты стали терапией первого ряда в лечении больных с ЭД. Среди используемых для лечения ЭД пероральных средств, имеются препараты с периферическим и центральным механизмом действия.

Йохимбина гидрохлорид


Йохимбина гидрохлорид - индоловый алкалоид, получаемый из коры дерева Йохимбе, долгое время имел репутацию эротизирующего препарата и приме¬нялся для коррекции сексуальных расстройств обоих полов, что привело к появлению альтернативного названия "гидрохлорид Афродиты". На протяжении многих лет йохимбин входил в состав таких препаратов как Потексан, Винокон, Афродекс, имеющих в своем составе тестостерон, стрихнин, витамины и кофеин. Лишь с 1982 г. йохимбина гидрохлорид начали использовать как самостоятельное лекарственное средство при коррекции ЭД. Основное действие препарата основано на пресинаптическом блоке ?2-адренорецепторов, расположенных как в кавернозной ткани и кавернозных артериях, так и в центральной нервной систе¬ме . До сих пор окончательно механизм действия йохимбина гидрохлорида не выяснен. Нет до настоящего времени и единой точки зрения, касающейся целесообразности применения йохимбина при ЭД. Ряд авторов полагают, что йохимбин не может рассматриваться как средство лечения, тогда как другие считают исполь¬зование препарата полезным при психогенной и нейрогенной ЭД, в особенности при периферической нейропатии. По данным различных авторов эффективность пре¬парата в группе органической ЭД не превышает 30% и сравнима с плацебо .

Апоморфина гидрохлорид


Открытия последних десятилетий в области нейрофизиологии эрекции привели к созданию принципиально новых препаратов для лечения ЭД. Это препараты центрального действия, в основном различные сублингвальные формы апоморфина (Uprima, Ixense).

Апоморфина гидрохлорид является агонистом D2 дофаминовых рецепторов расположенных в основном в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Стимуляция этих рецепторов активируют проэректильные центральные проводящие пути, включающие в себя NO и окситоциновые системы, в свою очередь приводящие к эрекции. Апоморфин является быстродействующим и эффективным средством для лечения ЭД. Определяемые концентрации в плазме отмечаются в среднем через 10 минут после приёма препарата, приводя к клиническому эффекту в пределах 18-19 минут, в сочетании с сексуальной стимуляцией .

Проведенные клинические исследования показали, что средняя эффективность подъязычного апоморфина гидрохлорида в лечении ЭД различного генеза составляет 45% . Препарат в большинстве случаев переносится хорошо. Наиболее частыми побочными эффектами апоморфина в дозах 2 и 3 мг являются тошнота (20%), головные боли (7%), головокружение (4%). В некоторых случаях апоморфин может вызвать появление вазовагального синдрома, проявляющегося транзиторными обмороками или синкопальными состояниями (0,2%) .

Таким образом, апоморфин является первым агентом центрального действия, одобренным для применения в лечении ЭД в ряде стран, к числу которых пока не относится Россия. Основным преимуществом препарата является возможность его применения параллельно с нитратами, приём которых является противопоказанием для использования ингибиторов ФДЭ 5 типа.

Ингибиторы ФДЭ-5


Прежде чем перейти к изложению данных о представителях наиболее важного на сегодняшний день класса медикаментозных препаратов для лечения ЭД, ингибиторов ФДЭ-5, считаем необходимым более подробно описать биохимические аспекты эректильной функции и её нарушений. Отдельно будут рассмотрены известные к настоящему времени сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ФДЭ-5.

Силденафил


В апреле 1998 года для клинического применения был одобрен препарат силденафила цитрат, получивший широкую известность под торговым названием Виагра. Этот момент не просто стал точкой отсчёта существования на фармакологическом рынке очередного лекарственного средства. Он оказался началом новой эры в области сексуальной медицины, ознаменовавшейся настоящим прорывом в фундаментальной и клинической сферах, а также в общественном восприятии сексуальной патологии.

Силденафил стал первым эффективным и безопасным пероральным препаратом для лечения ЭД. История открытия силденафила является примером того, как случайное наблюдение может оказать огромное влияние на ход научного прогресса. В процессе клинических испытаний нового антиангинального препарата исследователи Pfizer Inc. отметили, что хотя приём лекарства не сопровождается значимым клиническим улучшением течения стенокардии, у многих больных он приводит к развитию своеобразного «побочного эффекта», заключавшегося в улучшении эректильной функции. Это наблюдение стало причиной изучения возможности применения данного вещества в лечении ЭД.

Впрочем, не следует думать, что открытие силденафила было простой удачей. Ему предшествовало накопление знаний о роли оксида азота NO в обеспечении нормального функционального состояния сердечно-сосудистой системы, начало которому положили уже упоминавшиеся выше Furchgott и Zawadski .

Открытие силденафила, селективного ингибитора ФДЭ-5, стало причиной многочисленных фундаментальных исследований, показавших, что именно этот тип фермента доминирует в кавернозной ткани, что обеспечивает селективность воздействия препарата. Следует отметить, что эти исследования позволили также выяснить механизмы действия и других, уже длительное время применявшихся в клинической практике препаратов, в частности папаверина и простагландина Е1 , и значительно расширить знания о механизме эрекции и его нарушениях, приводящих к ЭД.

Большое влияние появление силденафила оказало и на клинические исследования в области сексуальной медицины. В последние годы были уточнены терминология и разработаны новые определения разных форм сексуальных нарушений. Клинические испытания силденафила стали стимулом для создания новых дневников и анкет для оценки состояния сексуальной функции мужчин. Анализ демографических показателей участников крупномасштабных клинических испытаний позволил выявить факторы риска ЭД, что, в свою очередь, способствовало пониманию её патогенеза.

Появление силденафила имело огромный общественный резонанс. Большое количество больных ЭД, ранее не обращавшихся к врачам, получили надежду на излечение и к настоящему времени миллионы мужчин во всём мире вернулись к нормальной сексуальной жизни благодаря приёму этого препарата.

Дозу препарата подбирают путем титрования, начиная с 50 мг, с последующим изменением дозы (либо уменьшение до 25 мг, либо увеличением до 100 мг) в зависимости от эффекта и переносимости. Силденафил принимается 1 раз в день, за 1 ч до предполагаемого полового акта. Действие препарата начинается через 40-60 мин после приема и сохраняется в течение 3-5 ч., а по некоторым данным и до 12 ч . Важно отметить, что приём препарата сам по себе не приводит к возникновению эрекции и для начала его действия необходима сексуальная стимуляция.

Силденафил противопоказан пациентам, принимающим нитраты, пациентам с гипотензией, с тяжёлой печёночной недостаточностью (препарат метаболизируется печеночным цитохромом Р450 3А4) и больным с пигментной ретинопатией.

Клиническая эффективность силденафила оценена в многочисленных исследованиях, проведённых по всему миру. Carson и соавт. объединили данные, полученные в 11 дважды слепых плацебо контролируемых исследованиях, включавших в общей сложности почти 3000 больных с ЭД . Через 12 недель после начала приёма препарата улучшение эрекции отметили 76% мужчин, получавших силденафил и 22%, получавших плацебо, при этом процент успешных попыток совершения полового акта составил 66% и 26% в первой и второй группе, соответственно. Эффективность различных доз силденафила составила 65% для 25 мг, 74% для 50 мг и 82% для 100 мг. Высокая эффективность силденафила отмечена в разных возрастных группах. Так, среди больных в возрасте моложе и старше 65 лет эффективность силденафила составила 77.6% и 69.2%, соответственно. Достоверно более высокая эффективность силденафила, по сравнению с плацебо также имела место у больных с ЭД разной степени тяжести и разной этиологии.

Как известно, артериальная гипертензия является одним из факторов риска ЭД. Хотя силденафил обладает некоторым гипотензивным действием, этот препарат безопасен у пациентов с артериальной гипертензией как получающих, так и не получающих гипотензивные препараты . Эффективность силденафила у больных ЭД, страдающих артериальной гипертензией, высока. Среди больных с артериальной гипертензией различного происхождения приём плацебо и силденафила сопровождался улучшением эрекции у 18% и 70% больных, соответственно. Среди мужчин, принимавших два и более гипотензивных препарата, эти показатели составили 17.6% и 71% .

Другим хорошо известным фактором риска ЭД является курение. Эффективность силденафила среди курильщиков не уступала таковой среди некурящих (80% и 74%, соответственно) .

Во многих эпидемиологических исследованиях показано, что депрессия является второй по распространённости после сердечно-сосудистых факторов риска причиной развития ЭД . Кроме того, наличие ЭД утяжеляет депрессивную симптоматику . Лечение силденафилом не только было высоко эффективным у больных с депрессией в отношении улучшения эректильной функции, но также сопровождалось снижением выраженности депрессивных проявлений. .

Различные неврологические заболевания, как уже говорилось выше, также могут являться причиной развития ЭД. По данным исследований эффективность силденафила среди пациентов с паркинсонизмом, рассеянным склерозом и травмами спинного мозга превышает 80%, что соответствует данным, полученным в общей популяции больных с ЭД .

Особыми группами больных с ЭД, трудно поддающимися лечению, являются пациенты с СД и перенесшие радикальную простатэктомию (РП).

У больных с СД эффективность силденафила зависит от тяжести течения СД и наличия его осложнений. Так, в исследовании Carson и соавт., среди больных СД без осложнений улучшение эрекции отметили 8% больных, получавших плацебо и 69%, получавших силденафил. При наличии одного осложнения эти показатели составили 12% и 43%, а двух – 10% и 43%, соответственно . Во всех группах эффективность силденафила была достоверно более высокой по сравнению с плацебо.

Эффективность лечения ЭД после РП определяется рядом факторов, обсуждавшихся в разделе 6.3. По данным Raina и соавт., лечение силденафилом было эффективным у 71.7% больных после двухсторонней нервосберегающей РП, у 50% после односторонней нервосберегающей РП и лишь у 15% пациентов с ЭД после ненервосберегающей операции .

Кроме этого, особенностью течения ЭД у подобных больных является возможность прогрессивного улучшения эрекции в течение до 4 лет после операции , в связи с чем, окончательно о неэффективности того или иного метода лечения можно судить только через несколько лет после операции. Это подтверждается данными Hong и соавт., обследовавших 316 пациентов с ЭД после РП, в 95% случаев носившей двусторонний нервосберегающий характер. Эффективность силденафила составила 26% в течение первых 6 месяцев, 36% в период с 6 до 12 месяцев, 50% с 12 по 18 месяцев и 60% с 18 до 24 месяцев после операции .

Несмотря на высокую эффективность силденафила, сохраняется определённое количество пациентов, у которых приём этого препарата не приводит к улучшению эрекции. Во многих случаях это связано с неправильным приёмом лекарства . Пациентам, особенно в начале лечения, следует рекомендовать принимать силденафил натощак не менее чем за 30 минут до начала сексуальных действий. Важно также объяснять больным, что действие препарата развивается только на фоне адекватного сексуального возбуждения и в значительной степени зависит от него. Во многих случаях лечение следует начинать со 100 мг, что позволит получить максимальный ответ уже в начале лечения и внушит пациентам уверенность в успехе лечения. Кроме того, исследования показали, что у части больных максимальный эффект силденафила достигается к 6-8 приёму, в связи с чем у многих больных окончательная оценка эффективности препарата должна производиться после нескольких попыток его применения.

В настоящее время продолжаются дискуссии о долговременной эффективности силденафила и возможности развития тахифилаксии. El-Galley и соавт. провели телефонный опрос 82 пациентов через 2 года после назначения им силденафила. Сорок один (59%) опрошенный продолжал принимать силденафил, при этом 37% были вынуждены увеличить начальную дозу препарата в связи со снижением эффективности. Семнадцать процентов больных прекратили приём в связи со снижением эффективности . Долговременная эффективность силденафила также была исследована Montorsi и соавт., опросившими 2618 пациентов, принимавших препарат в течение 3 лет . В целом 96% из этих больных были удовлетворены лечением и лишь 1.6% прекратили его в связи с низкой эффективностью. Лабораторные исследования также не подтвердили существования эффекта тахифилаксии при приёме силденафила . Таким образом, существующие данные не подтверждают наличие эффекта тахифилаксии при долгосрочном приеме силденафила.

Важной характеристикой любого фармакологического препарата являются его побочные эффекты. К числу наиболее частых побочных эффектов при приёме силденафила относятся головная боль (7%), покраснение лица (7%), головокружение (2%), диспепсические расстройства (1.8%), заложенность носа (1.4%) и нарушения зрения, обычно в форме голубого окрашивания предметов (1.2%) . В большинстве исследований частота побочных эффектов и отказов от лечения в результате их развития были сопоставимы в группах больных, получавших силденафил и плацебо. Следует также отметить, что частота побочных эффектов снижается по мере приёма препарата. Так в исследовании Carson частота всех побочных эффектов, кроме нарушений зрения и диспепсических расстройств, снижалась в течение приёма препарата. Головные боли в начале исследования отмечали 7% больных ЭД, а после 16 недель – менее 1%, частота головокружений также снизилась с 7% до менее чем 1%, а заложенности носа с 1.4% до менее чем 0.5% . Важным обстоятельством является также и то, что две трети больных в процессе проведения этого исследования увеличивали дозу силденафила. Таким образом, при длительном приёме частота большинства побочных эффектов силденафила не превышает таковую для плацебо.

В последние годы всё больший интерес привлекает возможность применения силденафила при различных заболеваниях, помимо ЭД.

В исследовании Sairam и соавт. оценивалось влияние силденафила на выраженность нарушений мочеиспускания у больных с ЭД. Через 1 и 3 месяца после начала лечения отмечено значительное снижение тяжести симптомов нижних мочевых путей, которое сопровождалось улучшением эректильной функции .

Приём силденафила приводит к улучшению состояния пациентов с первичной и вторичной лёгочной гипертензией, о чём уже говорилось выше. Ещё одним из возможных направлений будущих исследований силденафила является применение данного препарата в лечении эндотелиальной дисфункции.

Таким образом, силденафил стал первым эффективным пероральным препаратом для лечения ЭД, появление которого стало началом новой эры в развитии сексуальной медицины, которая в последние годы стала самостоятельным разделом современной урологии. Клиническая эффективность силденафила оценена в большом количестве исследований, проведённых во многих странах мира. Приём препарата приводит к улучшению эректильной функции у больных разного возраста, независимо от этиологии, тяжести и длительности течения ЭД. Эффективность препарата носит долгосрочный характер и подавляющее большинство пациентов продолжает приём силденафила спустя годы после начала лечения. Побочные эффекты силденафила в большинстве случаев имеют умеренную выраженность и их частота снижается в течение приёма препарата. Приём силденафила не оказывает неблагоприятного влияния на состояние сердечно-сосудистой системы, более того, он сопровождается улучшением функционального состояния эндотелия сосудов, нарушения которого играют важную роль в патогенезе различных сердечно-сосудистых заболеваний. Возможность коррекции эндотелиальной дисфункции с применением силденафила в будущем может привести к расширению показаний для применения этого препарата.