Geum.ru

Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

Вид материалаРеферат
Схема действия гормона через систему фосфолипазы С-инозитол-1,4,5- фосфата 3- IP3 (сх.5)
7. Механизмы инактивации гормонов и их нарушения
гипотензивных средств. Сердце плода оказывается первым органом, где начинается экспрессия гена гормона.
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9

Схема действия гормона через систему фосфолипазы С-инозитол-1,4,5- фосфата 3- IP3 (сх.5)



Общие законы работы внутриклеточных посредников реализации эффекта гормона

  • -один из вторичных посредников основной, другой лишь способствующий(дать пример)



  • - последовательное действие (например, сначала идет активное образованиеИ3Ф, а затем усиление эффекта через систему кальмодулин-Са)



  • -дублирование эффекта для “надежности”



  • -антагонизм системы вторичных посредников-(например, при стимуляции АЦ идет рост цАМФ, а с другой стороны активация Са-кальмодулин-фосфодиестераза приводит к снижению цАМФ, достаточно часто фосфолипаза С и аденилатциклаза в антагонистических отношениях по внутриклеточным механизмам)


Механизмы описания действия гормонов были бы неполными , если бы мы не рассмотрели возможность их избирательного действия на транскрипцию генов в ядре клетки. Этот путь может быть реализован путем поступления их в клетку за счет интернализации гормон-рецепторного комплекса. Этот процесс включает в себя несколько ступеней. В начале гормон обратимо связывается с рецепторами диффузно распределенными на клеточной по-верхности, на этот процесс уходит примерно 1-2 часа. В некоторых случаях формируются даже ковалентные связи. Интернализация гормонрецепторного комплекса происходит за счет активного поглощения эндоцитоза в пузырек мембраны гормонрецепторного комплекса (инсулин), комплекс достигает лизосом ,где разрушаясь под влиянием лизосомальных ферментов, диссоциирует на гормон и рецептор, который может опять возвращаться к мембране и таких рециклингов может быть несколько . При возвращении к мембране рецептор опять может быть включен в ее структуру. Значение механизма интернализации рецепторных комплексов заключено в возможности воздействия на ядро, уменьшении чувствительности к гормону при его избытке.


Механизм действия стероидных гормонов в клетке (рис.6) Традиционные механизмы действия стероидных и тиреоидных гормонов претерпели серьезные изменения в последние два десятилетия. Ранее считалось, что стеро-идные гормоны, в силу своей гидрофобности, легко минуют “прозрачную” для них клеточную мембрану и работают только с ядром клетки. В последние годы пришли к выводу, что на мембране клетки имеются рецепторы , которые обеспечивают специфическое узнавание гормона. После того как стероидный гормон специфически связывается с рецепторами плазматической мембраны клетки -мишени образуется комплекс, который в результате конформационных изменений молекулы рецептора включает механизм вторичных передатчиков, обеспечивающих внегеномные эффекты гормона - изменение активности аденилатциклазного комплекса , фосфатинозитольного цикла, системы кальмодулина ( Сергеев П.В.,1993).


Для тиреоидных гормонов особенности действия следующие-они , видимо, непосредственно связыватся с хроматином клеточного ядра, там есть свои рецепторы для Т3 и Т4- это негистоновые белки,( много ядерных рецепторов для тиреоидных гормонов в передней доли гипофиза, печени). После взаимодействия с ядерными рецепторами растет активность РНК-полимеразы и темп синтеза РНК. Необходимо заметить, что 90% ядерных рецепторов связывается с Т3, поэтому Т4 действительно играет роль прогормона, а Т3-гормон. Тиреоидные гормоны (Т3) также , как стали считать в последнее время , способны работать с рецепторами цитоплазматической мембраны клеток , чувствительных к тиреоидным гормонам( видимо через систему аденилатциклазы-цАМФ и Са-кальмодулина), а также регулируют актив-ность Na-K-АТФ-азы.Более того- они способствуют синтезу -адренорецепторов на мембранах клеток миокарда.
7. МЕХАНИЗМЫ ИНАКТИВАЦИИ ГОРМОНОВ И ИХ НАРУШЕНИЯ

Нарушение инактивации и выведения гормонов приводит к изменениям их концентрации в плазме, изменению времени их действия и вмешательству в механизмы обратной связи регуляции синтезом гормонов .

1)Механизмы деградации пептидных гормонов

Пептидные гормоны инактивируются ,как правило, протеазами клеток-мишеней и печени . Гликопротеиновые гормоны, которыми являются ТТГ,ЛГ, ФСГ, имеют особенности механизмов деградации, отличающие их от чисто пептидных гормонов. Для всех перичисленных гормонов характерно наличие сиаловых кислот в периферическом конце гликочасти. Глюгакон и инсулин метаболизируются в печени путем протеолиза и дезаминирования. Большая часть инсулина метаболизируется в печени, причем за один пассаж там задерживается 40-60% гормона, поступающего из системы воротной вены. После связывания с рецепторами гепатоцитов инсулин поступает к лизосомам, где подвергается действию двух протеолитичеких ферментов- один из них - глютатионинсулинтрансгидрогеназа- разрушает дисульфидные мостики инсулина, высвобождая А-и В- цепи, а цитоплазматическая инсулиновая протеаза разрывает полипептидные связи инсулина. Около 20-40% инсулина инактивируется почками: инсулин фильтруется в клубочках, затем полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах и разрушается протеолитическими ферментами. Особенно велика

роль почек в инактивации экзогенного инсулина , так как он сначала поступает в большой круг кровообращения . При почечной недостаточности поглощение и деградация инсулина почками уменьшается до 10%, поэтому у больных СД при почечной недостаточности потребность в инсулине уменьшается. Уровень содержания инсулина в плазме больных с уремией имеет тенденцию к увеличению.


Главный путь утилизаии тироидных гормонов и их метаболитов- это коньюгирование с глюкоуронатом или сульфатом в печени, а также превращение их в тетра- и трийодуксусные кислоты.Таким образом, в печени тиреоидные гормоны дейодируются , дезаминируются и деконьюгируют.

Главный способ инактивации стероидов – это превращение их в безопасные неактивные водорастворимые коньюгаты , которые могут быть удалены почками.

Важным местом образования водорастворимых форм стероидов из гидрофобных служит печень, а при беременности- плацента. Процесс протекает с участием 11-дегидрогеназной системы, при этом кортизол превращается в кортизон. При гипертиреоидном состоянии эта реакция усиливается, затем они восстанавливаются и коньюгируют с глюкоуроновой кислотой или сульфатами. При циррозах печени и при микседеме скорость деградации глюкокортикоидов в печени уменьшается, а при тиреотоксикозе возрастает . При сохраненной обратной регуляции уровень гормона в плазме продолжает оставаться нормальным вследствие уменьшения или увеличения его секреции. Если же механизмы регуляции повреждены, формируется нарушение гормонального гомеостаза.Наиболее активно инактивируются те формы гормонов, которые слабо связаны с белками плазмы и/или , связаны с альбуминами. Так для альдостерона характерна высокая скорость инактивации - в норме за один пассаж через печень инактивируется около 75% гормона. При застойной сердечной недостаточности инактивация альдостерона уменьшается, что, в свою очередь, способствует формированию вторичного гиперальдостеронизма.

На протяжении развития беременности показано, что циркулирующие концентрации кортизола существенно выше у матери, чем у плода. Плацента, как барьер между плодом и маткой, в градиенте концентрации кортизола предотвращает от связывания его с плодом. Внутриклеточный фермент 11-бета –гидроксистероиддегидрогеназа –главный кандидат для этой барьерной функции,так как он контролирует превращение кортизола и кортикостерона в их неактивные метаболиты – кортизон и 11-дегидрокортикостерон , и сниженная активность этого фермента может приводить к низкому весу при рождении и возрастанию риска повышенного АД во взрослом периоде. В самом деле, 11-бета –гидроксистероиддегидрогеназа экспрессирована с разной представленностью в плаценте людей и животных. Установлено, что увеличение количества глюкокортикоидов поступающих к плоду и,или уменьшение плацентарной активности 11beta-HSD2 приводит к задержке внутриматочного роста. Более того, низкая масса плодов при рождении имеет высокий плазменный уровень кортизола на протяжении взрослой жизни, указывая на то, что гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковое плечо программирования также наблюдается у людей . Лакрица ( солодка) ингибирует 11beta-OHSD действием на ее активный ингредиент – глициритиновую кислоту – приводя к идентичной клинической картине. Почечная 11beta-OHSD протоагонист при АМЕ, но этот фермент, как было обнаружено во многих тканях, включая печень, плаценту и сосуды, и одна треть эссенциальных гипертоников имеет дефицит 11beta-OHSD.

Инактивация прогестерона идет в основном в печени и гормонзависимых органах(матка, яичники, плацента), где происходит его трансформация в метаболит, лишенный гормональной активности, последний затем коньюгирует с глюкоуроновой кислотой и экскретируется почками и кишечником.

Особенно велика роль энзимов плаценты в метаболизме стероидов.

Андрогены в клетках- мишенях инактивируются главным образом 17-- гидоксистероид дегидрогеназой и сульфированием андрогенов сульфотрансферазой.

Тестостерон метаболизируется до андростерона(17-кетостероид) и этиохоланолона и выделяется с мочой в виде сульфатных коньюгатов. Эстрогены (эстрадиол) могут в печени превращаться в эстриол и эстрон, а затем коньюгировать с глюкоуроновой кислотой и сульфатом. Нарушения метаболизма в печени вырабатываемого в надпочечниках андростендиона приводит к увеличению концентрации эстрогенов вследствие усиленного превращения его на периферии в эстрон и эстрадиол. Таким образом , происходит шунтирование предшественников эстрогенов к местам ароматизации в периферических тканях (жировая ткань ). Нарушение в метаболизме эстрогенов и тестостерона вызывает выпадение волос в подмышечных впадинах и на лобке, атрофию яичек при циррозах печени. Высокая концентрация эстрогенов в плазме приводит к снижению ЛГ в плазме и еще большим угнетением выработки тестостерона у мужщин. У 50% больных с циррозом печени отмечают атрофию тестикул, гинекомастию, многие из них импотенты. Усиление портокавального шунтирования тестостерона и андростендиона при портальной гипертензии ( цирроз печени) может привести к развитию гинекомастии у мужщин- алкоголиков. При ХПН отмечено снижение синтеза андрогенов, несмотря на рост ЛГ, вследствие увеличения продукции и снижения клиренса этого гормона. Основные места конверсии андрогенов в эстрогены у мужщин - это жировая ткань и печень. Гепатомы могут вызывать повышенную активность ароматаз, что приводит также к увеличению превращения андрогенов в эстрогены. Частый побочный эффект терапии тестостероном у мужщин является усиленная конверсия тестостерона в эстрадиол ( эффект ароматазы)., что способствует развитию гинекомастии у мужщин.


Эстрогены ,особенно в повышенных дозах , препятствуют выведению желчных солей и усугубляют нарушения секреции коньюгированного билирубина , что способствует развитию холестаза . В тоже время усиление метаболизма эстрогенов приводит к снижению эффективности гормональных контрацептивных средств . Например, при применении рифампицина (терапия туберкулеза и др.) у женщин воз­росла частота развития беременности, вследствие того, что рифампицин мощный стимулятор систем микросомального окисления в печени. Курение приводит к активному метаболизму эстрогенов в печени и снижению их уровня в плазме. При системной красной волчанке отмечается усиление гидроксилирования эстрогенов и эстрона в 16-- гидроксиэстрон, что вызывает пролонгированную стимуляцию эстрогенами чувствительных тканей организма. Помимо образования коньюгатов с серной и глюкоуроновой кислотами, эстрогены могут подвергаться гидроксилированию ( в молочной железе, печени,плаценте) в результате чего образуются , соответственно, 2- или 4- гидроксиэстрон и 2 или 4- гидроксиэстрадиол -катехол-эстрогены. 4-гидроксиэстрогены обладают пролонгированным эстрогенным эффектом (при введении их экспериментальным животным отмечался рост массы матки, а также индукция рецепторов прогестерона). В отношении 2- гидроксиэстрогенов имеются этнические различия - содержание их в моче выше у финнок и у белых американок по сравнению с азиатками и афроамериканками ,соответственно. Это представляет последующий интерес в популяционных исследованиях механизмов канцерогенеза у женщин. В свою очередь катехоламины препятствуют инактивации 4-гидроксиэстрогенов и участию их в механизмах гормонального канцерогенеза через эстрогенный и генотоксический эффект( в частности экспрессии эстроген-индуцибельного белка рS2 в клеточной линии рака молочной железы).

Для превращения катехоламинов существуют свои специальные системы в клетках-мишенях и в печени. Главным образом, это МАО и КОМТ в печени , плазме крови, цитоплазме нейронов. Необходимо отметить, что мощный ингибирующий эффект на работу КОМТ с катехоламинами могут оказать катехолэстрогены , которые выступают в качестве предпочтительного субстрата для этого фермента. В результате этого потенциируются физиологические эффекты катехоламинов ( регуляция сосудистым тонусом , высвобождение гонадотропинов гипоталамусом). Инактивация также осуществляется через обратный захват нервными окончаниями, метаболизм в постсинаптической клетке. Некоторые катехоламины( например, дофамин) конденсируются с ацетальдегидом, который образуется при метаболизме алкоголя, при этом образуются тетрагидроизохинолины. Один из них -сальсолинол -провоцирует абстиненцию. Нарушения метаболизма катехоламинов вследствие участия лекарственных препаратов и химических веществ требуют специального рассмотрения .

Интересным представляется рассмотрение дополнительных примеров нарушений метаболизма гормонов при ХПН (уремии). При уремии растет концентрации в плазме многих пептидных гормонов (глюкогон, СТГ , ЛГ, ПРЛ), так как снижается скорость клиренса гормона из-за замедления их деградации в почсках. Уровень паратгормона в плазме также увеличивается вследствие снижения активности его деградации, а также неодназначных изменений в фосфорно-кальциевом обмене: по мере прогрессирования ХПН снижается продукция почкой активной формы витамина Д [1,25 (OH)2 D]- кальцитриола, что приводит к нарушению синтеза в кишечника кальций -связывающего белка и развитию гипокальциемии. По закону отрицательной обратной связи гипокальциемия приводит к стимуляции секреции паратгормона и развитию вторичного гиперпаратиреоза. Но !!! При гиперпаратиреозе отмечается развитие гиперкальциемии , что в сочетании с ростом количества фосфатов в плазме (из-за уменьшения скорости клубочковой фильтрации ) ведет к компенсаторному уменьшению количества ионизированного кальция в плазме крови и, как следствие этого, росту продукции ПТГ(2-ой механизм). При ХПН у женщин снижается концентрация эстрогена в плазме; у мужщин - снижение концентрации тестостерона в плазме, включая находящихся на диализе, у примерно 50% отмечается гиперпролактинемия. У больных , находящихся на диализе, отмечается снижение концентрации селена в плазме и метаболизма тироидных гормонов.

Заключение:

Новые гормоны

В середине 90-х годов был открыт и исследован гормон, секретируемый адипоцитами белой жировой такни -лептин.Основным органом мишенью лептина является гипоталамус, через воздействие на который , он снижает аппетит и , видимо , способствует продукции гонадотропных гормонов, а также гонады ( ген рецептора гормона экспрессируется в гонадах). У мышей с ожирением развивается бесплодие и введение лептина восстанавливает нарушенную репродуктивную функцию у самок и самцов. Определенный интерес представляет гормон адреномедуллин, выделенный в 1993 году из феохромоцитомы человека, он относится к семейству кальцитонина, и представляет собой одно из известных мощных
гипотензивных средств. Сердце плода оказывается первым органом, где начинается экспрессия гена гормона.



Влияние гормонов на иммунную систему

Глюкокортикоиды способны подавлять продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2 , но в тоже время ИЛ-1,2,3 способны стимулировать выработку ГК в надпочечниках. ИЛ-1 способен подавлять или значительно уменьшать выработку ГРГ у женщин. ИЛ-1 ,TNF-, - интерферон, обладают антисекреторным эффектом на - клетки поджелудочной железы.TNF- уменьшает продукцию ГКС и альдостерона в надпочечниках .IL-6 стимулирует секрецию альдостерона и андрогенов в надпочечниках .Прогестерон разнонапрвленно действует на функции лимфоцитов и макрофагов, но, видимо, тормозит пролиферативные реакции Т-лимфоцитов( как и тестостерон) ; эстрадиол повышает активность фагоцитов, увеличивает количество зрелых СД4. Андрогены- противоречивые сведения, ясно, что препятствуют выработки аутоантител. АКТГ в высоких концентрациях тормозит пролиферативный ответ лимфоцитов, кроме того его могут синтезировать лимфоидные клетки. Дегидроэпиандростерон способствуеь синтезу Т-лимфоцитами ИЛ-2. – основного регулятора иммунного ответа. ПР и СТГ,ТТГ усиливают гумораль-ный и клеточный иммунный ответ . Вазопрессин и окситоцин способны активировать деятельность макрофагов и синтез антител. Фактор некроза опухолей , - интерферон , интерлейкин -1- стимулируют функцию тироцитов.

Белок –1 , связывающий ИФР-1 в эндометрии играет важную роль в предотвращении избыточной пролиферации эндометрия под влиянием ИФР-!.ИФР-1 принимает участие в механизмах, регулирующих выживание , дифференцировку и синаптическую пластичность гипоталамических нейронов.
  • Инсулинорезистентность у женщин с преэклампсией достигает 37% о коррелирует с концентрацей активина А и ингибина А. Изменение этих параметров играет роль в этиологии и патогенезе преэклампсии.
  • При гиперинсулизме у женщин с ПКЯ концентрация в крови белка, связывающего инсулиноподобные факторы роста снижается, что приводит к высвобождению ИФР-1., который наряду с инсулином индукцирует рецепторы ЛГ, усиливая его действие, в результате развивается гиперактивность 17-альфа- 17.20- лиазы и гиперандрогенемия. Пульсирующая секреция ЛГ уменьшается во время сна из-за , видимо усиления опиатергической , а не серотонинергической или ДОФа- активности.- взаимосвязь эндокринной системы и цикличной активности мозга. Гиперинсулинемия при ПКЯ может быть следствием повышенной продукции гормона в поджелудочной железеили его пониженного выведения из печени.
  • Эстрогены в начале и середине фолликулярной фазы цикла стабилизируют синапсы гипоталамических нейронов, содержащих ингибирующие нейротрансмиттеры, что приводит к подавлению пульсируюшей секреции ГнРг. Максимум эстрогенов в преовуляторном периоде сопровождается потерей примерно половины этих синапсов и , усилением секреции ГнРг и выбросом гонадотропинов.Мозг место синтеза половых стероидов де ново- агонистов и антагонистов ГАМК, они участвуют в модуляции нейроэндокринной функции , регуляции полового поведения, менструального цикла , репродукции, сна, памяти и др.Пульсирующая секреция Грв постменопаузе существенно не изменяется по сравнению с предшествующим периодом
  • ГКС, Прог и окситоцин слабо влияют на высвобождение альфа-ФНО ,Пге2, ЛТ В4 из культивируемого женского эндометрия.
  • Установлена зависимость концентраций сывороточного лептина,галанина, нейропептида и холецистокинина., регулирующих насыщение и аппетит , в зависимости от стадии менопаузы. При нормальной беременности концентрация лептина в материнской крови положительно коррелирует с массой тела, а в крови новорожденных – с их массой. В клетках теки и гранулезы яичника женщин с ПКЯ обнаружена м-РНК рецептров лептина. Лептин ингибировал действие ИФР-1, дествие лептина на индуцированную продукцию прогестерона отсутсвовало. Снижение концентрации ИЛ-2 в лютеальной фазе менструального цикла на фоне повышения концентрации Прог свидетельствует о его роли в подавлении клеточного иммунитета при подготовке организма к беременности.
  • Концентрация Са,Мг,Натрия , калия значительно различаются в разных отделах человеческого миометрия