Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

Вид материала

Реферат

Содержание Сх.3. Основные пути синтеза стероидных гормонов в яичниках (стр. 274) 3). Аутоиммунные процессы, повреждающие ткань железы 6) Токсическое действие курения, интоксикации, химические факторы, лекарственные веществ) Радиационные факторы

Подобный материал:

• Я. П. Сольский эндокринная гинекология, 7019.38kb.
• Физиология желез внутренней секреции, 15.13kb.
• Патогенетические механизмы развития микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических, 264.59kb.
• Семинарского занятия по теме «Физиология эндокринной системы», 22.12kb.
• Практическая работа «Механизмы макроэволюции», 93.04kb.
• Семинарского занятия по теме По теме: «Физиология эндокринной системы», 22.75kb.
• Патофизиология эндокринной системы, 226.95kb.
• Эндокринопатии как результат нарушений механизмов образования, транспорта и усвоения, 194.89kb.
• Неравенство в системе современного образования: основания и механизмы воспроизводства, 686.11kb.
• Механизмы нарушений развития высших психических функций и речи у детей и возможности, 443.82kb.

Сх.3. Основные пути синтеза стероидных гормонов в яичниках (стр. 274)

Нарушения синтеза андрогенов может быть связано с генетическим

• дефицитом 17.20-десмолазы - у мальчиков функция коры надпочечников в норме, но имеются признаки мужского псевдогермафродитизма ( как у женщин , девочек ? ).
  



дефицит 5-альфа редуктазы-дефект гена, локализованного в коротком плече 5 хромосомы (SRD5A1) наследуется аутосомно-рецессивным путем, при этом отмечается нарушение образование дигидротестостерона(сх.3). Тестостерон, секретируемый яичками плода ,служит внутриклеточным медиатором дифференцировки вольфова протока в придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырек , тестостерон участвует в синтезе белка мышечной ткани,сперматогенезе, формировании психосексуального поведения по мужскому типу, низкого голоса , рост волос в подмышечной впадине и на лобке; но за вирилизацию урогенитального синуса и наружных половых органов, рост волос кожи на лице и теле по мужскому типу ”отвечает” дигидротестостерон. Поэтому у плода мужского пола с нормальным синтезом тестостерона есть указанные нарушения , связанные с дефицитом дигидротестостерона – рудиментарный пенис , впоследствии – уменьшение или отсутствие роста волос на лице и др. зонах. Эти нарушения ( псевдогермафродитизм) чаще встречаются в Доминиканской Республике,Новой Гвинее.

Генетические причины.,приводящие к нарушению продукции гормонов щитовидной железы

Здесь кратко будут рассмотрены этапы синтеза тироглобулина (Тg). Ступени естественного димерного синтеза включают скручивание и сборку образованного Tg с гликозилированием в эндоплазматическом ретикулуме , далее следует димеризация и карбогидратная модификация в аппарате комплекса Гольджи и экспорт в прозрачную зону тироидного фолликула . Там тироидная пероксидаза катализирует иодирование тирозилового остатка и включение в Tg полипептидов , что ведет к формированию тироидных гормонов - тироксина и трийодтиронина.

В последние годы показана роль некоторых молекулярных шаперонинов, которые возможно участвуют в синтезе тироглобулина , кроме того недавно выявили мутации C1263R and C1995S , вызывающие дефект внутриклеточного транспорта тироглобулина. Тироидные заболевания вызванные мутацией гена тироглбулина могут рассматриваться как модель дефекта внутриклеточного транспорта протеина синтезированного де ново ERSDs ( болезни хранения эндоплазматического ретикулюма). Повреждениея таких генов тироцита как тироидпероксидаза , Na/I symporter, гена рецептора ТТГ , генов факторов тироидной транскрипции 1и 2 , гена PAX 8 игают в определенную роль в нарушении синтеза гормонов щитовидной железы.


1.2.4 Нарушения синтеза гормона ,связанные с дефицитом или избытком субстрата для его продукции, а также микроэлементов

Хорошим и наиболее изученным примером дефицита субстрата для синтеза гормона является дефицит йода, что приводит к нарушению образования йодированных форм гормонов в щитовидной железе. Суточная потребность в йоде у взрослых составлет примерно около 4мг/кг массы в сутки . Классическим примером стало нарушение захвата йода тироцитами и превращение его в йодид. Препятствуют захвату йода тироцитами вещества , глюкозинолаты ( глюкорафанин, глюконастурцин) ранее назывались тиоглюкозиды, в природе они содержатся в капусте и редьке и способствуют развитию йодной недостаточности. В тоже время эти вещества препятствуют формированию онкогенов

Основная масса регионов России являются зонами с пониженным содержанием йода в биосфере

Особый интерес представляет и избыток субстрата -острое введение больших доз йода может приводить к блокаде органического связывания и его конденсирования . Много больных с диффузнотоксическим зобом Хашимото и больные после хирургической операции по поводу болезни Грейвса чрезвычайно чувствительны к блокирующему действию йодида- у них развивается гипотиреоз.

Определенное значение в нарушении синтеза тиреоидных гормонов имеет дефицит селена (Se) , суточная потребность в селене составляет 1-2мкг / кг , селен входит в состав ферментов гепатоцитов, обеспечивающих образование более активной формы тироидного гормона Т3 из Т4. Дефицит селена встречается у жителей мегаполисов. Кроме того, Se входит в состав незаменимой аминокислоты селен-цистеина , которая принимает участие в синтезе целого ряда белков , а также является важным элементом глютатион-пероксидазной системы .

Лимитирующим фактором продукции прогестерона яичниками служит холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) .В разные фазы цикла яичники по-разному снабжаются кровью и, следовательно , ЛПНП с разной интенсивностью поступает в клетки гранулезы- до овуляции клетки гранулезы фолликула погружены в фолликулярную жикость и плохо кровоснабжаются, а после овуляции клетки гранулезы васуляризируются и приобретают способность использовать в качестве главного субстрата для синтеза прогестерона холестерин ЛПНП.

Возможности Zn как одного из ростовых факторов активно изучаются в последние годы. Дефицит Zn отмечается часто при алкоголизме , лечении пенициллином и диуретиками и приводит к уменьшению продукции пролактина, к развитию гипогонадизма из-за уменьшения активности ферментов, принимающих участие в стероидогенезе , кроме того , при этом дефиците отмечается нарушение депонирования инсулина , приводящее к развитию диабета. Недавно получены данные о положительном влиянии цинка на продукцию лептина , а следовательно, участии в регуляции аппетита . Дефицит марганца (Мn) , отмечаемый при синдромах мальдигестии и мальабсорбции, связанный с диареями, приводит к нарушению продукции андрогенов и , как следствие, к импотенции. В тоже время есть указания на снижение в плазме уровней тестостерона и кортикостерона у животных при введении им Мn.

Дефицит таких микроэлементов , как Ag, Au отражается на механизмах синтеза гормона так как они регулируют синтез белка и митохондриальное окисление .

1.2.5 Патологические процессы, повреждающие гормонпродуцирующие клетки:

1)Нарушения микроциркуляции

• ишемия клеток , развивающаяся по ангиоспастическому механизму при артериолоспазме вследствие выраженнной кровопотери ( гипотонические кровотечения в раннем послеродовом периоде , приводящие к ишемии и некрозу гипофиза с последующим гипопитуитаризмом- синдром Шихена ), обтурационная ишемия при тромбозе и эмболизации сосудов - гипофиза и надпочечников (при сепсисе, шоке вследствие развития ДВС) . Это приводит, например , к развитию острой надпочечниковой недостаточности ( при менингококцемии ) - синдром Уотерхауса-Фредриксена ;
  

- кровоизлияния в гипофиз и гипоталамус при травмах , инсультах.

- длительная венозная гиперемия, формирующаяся у мужщин с варикоцеле, приводит к ухудшению функции клеток Сертоли - снижение продукции ими ингибина ( см.» посредник действия гормона» ) и, следовательно, по механизму обратной связи, росту продукции ФСГ, что формирует большое число незрелых сперматозоидов.

­2)Воспалительные процессы и инфекционные факторы способны привести к повреждению фактически любой железы. Недостаточность коры надпочечников достаточно часто формируется вследствие туберкулезного и грибковых поражений. Характерно острое цитолитическое воздействие на -клетки поджелудочной железы вируса Коксаки В4, действие вируса энцефаломиокардита. Персиситенция вируса патогенетически связанная с возможным развитием аутоиммунных процессов (цитомегаловирус, краснуха). Вследствие внедрения вирусов может отмечаться активация CD4 клеток ( требуется присутствие молекул HLA II класса и чужеродного антигена-вирусного), кроме того вирусы участвуют в процессах молекулярной мимикрии и экспрессии на поверхности клеток новых Аг. “Тропными”для развития СД считаются вирусы краснухи, Коксаки. Хорошо известны орхиты , которые вызываются вирусами эпидимического паротита, арбовирусами группы В, ECHO-вирусом.


3). Аутоиммунные процессы, повреждающие ткань железы

В повреждении клеток и ткани эндокринных желез определяющую роль могут нести аутоиммунные процессы .Определенное значение во включении аутоиммунных механизмов имеет наследственная предрасположенность, ее значение удобно рассматривается в патогенезе ИЗСД . Один из генов восприимчивости к СД расположен на 6-ой хромосоме, где идентифицировано 4 локуса( АВСD) и главные аллели , которые связаны с высоким риском развития СД : HLA-DR-3, HLA- Dw3, HLA-DR4, HLA-DQ 2 и DQ3, HLA-Dw4,HLA-B8, HLA-B15 б. Примерно у 17-25% больных ИЗСД был обнаружен редкий аллель Bf (F1). По сравнению с общей популяцией риск, обусловленный присутствием аллелей DR3 и DR4 возрастает в 4-10 раз- ”аллели высокого риска”.

Антигены, кодируемые D областью, называются молекулами II класса и в норме присутствуют только на В- лимфоцитах и на макрофагах крови и тканей. Они регулируют функционирование CD4 и CD8 клеток. Для активации CD4 клеток требуется присутствие молекул II класса и чужеродного антигена или аутоантигена. Появление молекул II класса на эндокринных клетках, где они в норме отсутствуют, возможно, видимо ,после внедрения вируса, вследствие продукции -интерферона. Предполагаемая восприимчивость определяется соответствием между вновь появившимися молекулами II класса , мембранным антигеном (чужеродным или аутологичным ) и конкретной формой Т-клеточного рецептора на клетке CD4-клона и играет важную роль в патогенезе аутоиммунного деструктивного процесса, ведущего к возникновению таких заболеваний как ИЗСД, тиреоидит Хашимото, аддисонова болезнь, токсический зоб, гипопаратиреоз . Все эти заболевания с достаточно высокой частотой обнаруживаются у родственников. В соответствии с современными представлениями важнейшим механизмом в аутоиммунном повреждении тканей является экспрессия межклеточных молекул адгезии ICAM ( InterCellular Adhesion Molecules). Особый интерес представляет молекула ICAM -1 , молекула может существовать в 2-х формах-мембранно-связанной и растворимой (sICAM). Велика их роль в механизмах аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба . Интересно отметить, что для больных , имеющих гаплотип В15, DR-3 характерна быстрое развитие при ИЗСД прогессирующей ретинопатии , а в последние годы наличие DR 8 + DQ7+ стали рассматривать как маркер диабетической нефропатии. В свою очередь, антигены В7 и DR2 (Dw2) называют “защитными” или аллелями ”низкого риска”, так как их присутствие находится в обратной зависимости от присутствия DR3/DR4.У больных с ИЗСД, имеющими гаплотип В8, DQ3 такое осложнение как диабетическая ретинопатия прогрессирует крайне медленно, если вообще развивается. HLA-DR3 , HLA-D15 ассоциируются с иммунной эндокринопатией. Видимо , в различных популяционных группах риск развития одного и того же заболевания ассоциирован с различными группами генов- так ассоциация между HLA- аллелью-А2 и возникновением ИНСД обнаружены у индейцев пима и у племени хоса в Южной Африке, в то время как в популяциях островов Тихого Океана и индийцев Фиджи и Южной Африки отмечается взаимосвязь этого заболевания с НLA-B-антигенами - В 22 , BW61 . Интересные наблюдения получены в США: распространенность ИЗСД высока в группе коренного населения- американских индейцев-индейцы копаг-до 19,4%, индейцы черуоки до 29% (!) от общего числа больных СД.

Важную роль и в патогенезе болезни Грейвса ( базедовой болезни ) играют генетические факторы- среди представителей европеоидной расы заболевание чаще всего развиватся среди еропеоидов у носителей гаплотипов HLA-B8 и Dr- w3,и среди китайцев - HLA-Bw-46, тиреоидит Хашимото -HLA-DR5, недост­очность надпочечников тесно ассоциирована с HLA-Dw3.

Различные механизмы повреждения клеток с участием Ат , приводящие к нарушению синтеза гормона ,удобно также рассмотреть на примере ИЗСД. При СД выделяют цитоплазматические, поверностно-клеточные , цитотоксические, иммунопреципитирующие антитела.

*Поверхностно-клеточные антитела - против АГ островковых клеток ( главным образом мембранных гликопротеидов, гликолипидов , моносиалгликозидов)определяются у 80-90% больных диабетом, по мере увеличения длительности заболевания их количество снижается. Известно , что они не обладают органоспецифичностьюи выявляются при аутоиммунных плюригландулярных синдромах. Значение их в патогенезе ИЗСД требует дальнейшего уточнения.


*Цитотоксические антитела способны связываться с поверхностью островковых -клеток, фиксировать комплемент и инициировать лизис  - клеток. Как правило через 1-3 года после проявления заболевания они исчезают ( после фактически окончательной деструкции  -клеток). Такие Ат присутствуют также в плазме неконкордантых по диабету монозиготных близнецов у которых диабет развивается в будущем ( даже через 3-4 года). Цитотоксические Ат определяются, главным образом, при ИЗСД, сочетающимся с другими аутоиммунными заболеваниями и , как правило, именно Ат «мишени» для CD-16 -клеток (nature killer).

*Цитоплазматические антитела определяют почти у всех больных(свыше 90%) в плазме в первые дни манифестации диабета, но потом их титр быстро снижается. Они обнаруживаются у больных после перенесения инфекций, вызванных вирусами Коксаки В4, гепатита , инфекционного мононуклеоза, аденовирусных. Выявлено 2 класса цитоплазматических Ат: для 1-го класса характерно отсутствие -клеточной специфичности( реагируют также с - и  - клетками), а 2-ой класс цитоплазматических Ат специфически реагирует только с - клетками, включая имунные и / или аутоиммунные механизмы их повреждения и последующий дефицит инсулина. Цитоплазматические антитела определяются в плазме больных ИЗСД в течении десятков лет.

*Иммунопреципитирующие антитела . Различные белки, экспрессируемые в цитоплазме - клеткой, и выполняющие функции Аг , являются « мишенями» для аутоиммунной атаки .В первую очередь это глутамат-декарбоксилаза,фермент, присутствующий, главным образом ,

в мозге и панкреатических  -клетках. Ат к этому ферменту определяются у 88% -100% больных с вновь диагностированным диабетом. Сами АГ служат , видимо, обьектами для медленного привлечения активированных Т-клеток.­

У больных ИЗСД определение Ат к тканям надпочечников показало, что они встречаются у них в 30 раз чаще, чем у лиц без диабета, также выявлены Ат к тироглобулину, тиреоидстимулирующие антитела. При ИЗСД также выявляются АТ против инсулина, глюкогона, соматостатина, кальцитонину, альбумину,- таким образом могут определяться Ат к одной или нескольким эндокринным железам.

При аутоиммунных повреждениях щитовидной железы - хроническом аутоиммунном тиреоидите Хашимото

выявлены также антитела (Ig G) - к Т3 и к Т4, а также Ат к микросомальному тиреоидному антигену (АМА) и к тиреоглобулину (АТА) при болезни Грейвса. Высокая частота Ат к микросомальной фракции отмечается у больных , получавших препараты йода. Йод может привести к повреждению фолликулярного эпителия и к выходу в плазму тиреоидных гормонов- йодбазедов. При популяционных исследованиях, выполненных в зоне Чернобыльской катастрофы выявлена постоянно высокая доля детей с повышенными титрами антитиреоидных антител-5-6%, воздействие радиации обуславливает увеличение экспрессии рецепторов главного комплекса гистосовместимости класса II, дозозависимый рост продукции цитокинов, изменение кооперации лимфоцитов с ростом продукции антител. Возрастание аутоиммунных процессов с выработкой антител к антигенам ткани щитовидной железы положительно коррелирует с поглощенной ею дозой . Интересно отметить, что при более высокой коллективной дозе облучения (Гомельская область ) среди лиц с повышенными титрами Ат было больше мальчиков , причем именно Ат к микросомальному антигену тироцитов.


Возможность аутоиммунной природы первичной недостаточности надпочечников подтверждается тем, что у половины больных в плазме присутствуют к ткани надпочечников ( Ig М), чаще они встречаются у женщин и обладают органоспецифичностью, а не видоспецифичностью. У некоторых больных имеются антитела к ткани щитовидной , околощитовидной желез, а также к ткани гонад. Среди больных адиссоновой болезнью чаще, чем в общей популяции встречается болезнь Хашимото, ИЗСД, ги-пертиреоз, первичный гипопаратиреоз, преждевременная недостаточность яичников, бронхиальная астма.


Иммунные эндокринопатии, как правило, ассоциируются с лимфоцитарной инфильтрацией пораженной ткани. Синдром полигландулярной недостаточности (синдром Шмидта) включает в себя недостаточность надпочечников, лимфоцитарный тиреоидит, гипопаратиреоз, недостаточность половых желез в любом сочетании друг с другом, возможен также сахарный диабет.

Выработка Ат к клеточным рецепторам, к гормонам и механизмы действи Ат на измение функции клеток – «мишеней» описаны ниже в разделе “ Нарушение взаимодействия гормона и рецептора”).

4)Развитие опухолей железы и метастатическое ее повреждение : Опухоли желез приводит к формированию разнообразных синдромов- от состояния дефицита до гиперпродукции гормона - гормонпродуцирующие опухоли ( гипертиреоз - опухоли щитовидной железы, гиперандрогенемия при опухолях яичников и надпочечников др.) с формированием соответствующей клинической картины. Характерно вторичное повреждение желез метастазами опухолей : гипофизапри развитии карцином легкого, молочной железы; метастазы в яичник при развитии опухоли желудка и т.д.

5)Синдромы множественной эндокринной неоплазии(МЭН)- Несколько эндокринных желез подвергаюся опухолевой трансформации и становятся гиперфунк-циональными, вызывая комплекс полигландулярных расстройств. Выделяют МЭН-1 ( гиперплазия либо опухоль паращитовидных желез, островков поджелудочной железы, гипофиза). Для МЭН-1 выделен генетический локус в длинном плече 11 хромосомы ( 11 q 13), который кодирует супрессирующий опухоль ген, при мутации эта функция утрачивается. При МЭН-2 а отмечается гиперплазия или медуллярная карцинома щитовидной железы ( опухоль парафолликулярных бластов) , паращитовидных желез, а также феохромоцитома . При МЭН-2б возможны варианты.

6) Токсическое действие курения, интоксикации, химические факторы, лекарственные веществ)

Быстрые”эндокринные” эффекты курения- выброс в плазму гормона роста и ПРЛ.В тоже время для длительного курения характерен пролактинингибирующий эффект, что связано с его центральным дофаминергическим действием. Отмечено усиление образования надпочечниковых андрогенов у курящих и , как правило, некоторые клинические проявления эстрогендефицита, который проявляется , с одной стороны , в уменьшении частоты развития рака эндометрия, а с другой стороны, ранним наступлением менопаузы и менопаузального остеопороза. У курильщиков уровень тестостерона в плазме на 5-10% выше, чем у некурящих. Отмечается разнообразное действие тиоцианата на щитовидную железу при курении – он может оказывать стимулирующее и ингибирующее действие – так у здоровых людей он оказывает стимулирущее действие, а у лиц со скрытым гипотирозом оказывает ингибирующее дейтствие ( антитироидное). Подобным тиоцианату действием обладает карбонат лития и йодид.Известен эффект никотина при курениии- он стимулирует симаптическую нервную систему и норадреналин усиливает тироидную активность.

Действие наркотические вещества: кокаиновая зависимость, как известно, сопровождается активным высвобождением адреналина и НА , которые, видимо , стимулируют продукцию ПРЛ в гипоталамусе – развивается гиперпролактинемия, что приводит к нарушению процессов овуляции и галакторее.

Химические факторы и лекарственные вещества - нефрогенный несахарный диабет и синдром неадекватной продукции АДГ развиваются при терапии цитостатиками. Действие пестицидов (дефолианты) может приводить к некрозу тканей надпочечников и нарушению гаметогенеза . В различных сортах капусты содержится достаточно высокое количество глюкозининолаты (глюкорафинин, глюкобразицин, глюконастурцин) –ранее они назывались тиоглюкозиды , эти химические вещества препятствуют захвату йода щитовидной железой и продукции тироидных гормонов и, следовательно, обладают зобогенным эффектом. В тоже время они препятствуют формированию у мышей онкогенов.

Радиационные факторы

Среди населения Маршалловых островов после испытания ядерного оружия в 1954 году ,основными формами патологии щитовидной железы был рак, гипер-пластические аденоматозные узлы и гипотироз , выявляемые спустя 9-30 лет. I -131 захватывался тироцитами и концентрировался в щитовидной железе, вызывая ее облучение и стимулирует рост опухолей щитовидной железы ( фолликулярная и папиллярная формы). В процессе опухолевой трансформации радиация играет колоссальную роль - получены доказательства активации RET- онкогена, а также повреждения опухолевых супрессоров : р 53 и Rb. Авария на Чернобыльской АЭС сопровождалась выбросом в среду обитания колоссального количества радионуклеидов ( I -131,Cs-137, Sr-90). Загрязнение Сs-137 составило 18% площади Республики Беларусь. Постоянное проживание на территориях с радиоактивным загрязнением ( с поглощенной дозой щитовидной железой более 5Гр , с удельной активностью Сs-137 в организме более 500 Бк/кг) приводит к нарушению взаимодействия центральных и периферических механизмов регуляции тироидного статуса, в частности к резкому уменьшению уровня свободной фракции Т4 .

В Белоруссии значительный рост случаев рака щитовидной железы начался через 4 года после аварии, наибольшая заболеваемость приходится на районы с высокой плотностью загрязнения радионуклидами и на возрастную группу детей до 3-х лет. В тоже время важно отметить появление новых данных об отсутствии минимального порога для развития радиогенного рака щитовидной железы у детей. В пользу этих данных свидетельствует факт высокой корреляции малых доз радиации от долгоживущих изотопов Cs- 137,( при сравнительно незначительной средней дозы облучения I-131) с заболеваемостью раком щитовидной железы.

• Чрезвычайно чувствительны к облучению клетки семенников- сперматогонии, и в меньшей степени спермациты, сперматиды. У 50% ликвидаторов 37-47 лет, прожи-вающих в зонах “хвоста” через 8-9 лет после облучения выявлялось умеренное снижение тестостерона, а также нарушение секреции гонадотропинов( у 25%). Концентрация гонадотропинов не коррелируют с полученной дозой облучения. Вырабатываемый клетками Сертоли семенников трансферрин осуществляет транспорт не только молекул Fe , но и обладает высоким сродством к радиоактивным изотопам йода и плутония и обеспечивает их транспорт и непосредственное накопление в клетках Сертоли, что способствует их последующему повреждению . У женщин –ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС повышена интенсивность гиперпластических процессов репродуктивных органов на фоне относительной гиперэстрогенемии- группа риска онкозаболеваний половой сферы и молочных желез.
  

Космические полеты и нарушение продукции гормонов При длительных космических полетах уменьшается продукция ТТГ и , согласно нисходящей положительной связи , тироидных гормонов –развивается легкий гипотироидизм. Также нарушается ритмы выброса ЛГ у женщин и мужщин, а также развивается быстрая диминерализация костной ткани, видимо из-за активного вовлечения ГКС в резорбцию костной ткани.

7)

Врожденная атрофия или гипоплазия железы - при синдроме Шерашевского-Тернера вследствие отсутствия второй Х-хромосомы развивается ускоренная деге-нерация ооцитов,

в результате чего формируются фиброзные тяжи на месте яични-ков и последующая их гипоплазия. Также наблюдаются врожденная гипоплазия надпочечников, щитовидной и паращитовидных желез и др.


1.4.