Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

Вид материала

3.Нарушения синтеза посредников действия гормона
4.Нарушение транспорта гормонов
Переносчик, % связывания
Кортизолсвязывающий глобулин (80% гормона), альбумин 10-13
Сексгормонсвязывающий глобулин

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7 8 9

3.Нарушения синтеза посредников действия гормона

Некоторые гормоны свое действие на клетки-мишени осуществляют с участием посредников – в том числе таких веществ как соматомедины или инсулиноподобные факторы роста (ИФР). Выделяют несколько видов соматомединов - соматомедин С (ИФР-1- образуется во многих клетках и , особенно, в печени под влиянием СТГ и поступает в плазму) , а также соматомедин А (ИФР-2). Соматомедин С и соматомедин А на 70% гомологичны друг другу и на 50% инсулину. ИФР-1 и ИФР-2 опосредуют стимулирующий эффект гормона роста на орнитиндекарбоксилазу различных тканей , вырабатывающие непосредственно митогенные агенты - полиамины. ИФР-1 активен после первого года жизни и максимумом в период пубертатного ростового скачка с некоторым снижением после 40-50 лет. Интересно отметить, что уровень ИФР-1 четко связан с секрецией СТГ- при акромегалии он высок и снижен при нанизме и гипопитуитаризме; обратная регуляция соматомедином уровня СТГ осуществляется по механизмам обратной связи. ИФР-2 действует только внутриутробно и на первом году жизни, принимая участие в формировании зачатков зубов. Уровень ИФР-2 низок при гипопитуитаризме и не возрастает (!) при акромегалии (т.е. патологический рост в плазме СТГ не приводит к дальнейшему увеличению продукции ИФР-2). У больных с карликовостью Ларона I-ого типа ( представители популяций евреев Израиля, популяции Эквадора ,областей Индии) синтезируются аномальные в генетическом отношении формы СТГ , которые не индуцируют продукцию посредников действия СТГ- ИФР-1. При карликовости Ларона II -ого типа в плазме обнаруживается нормальные или повышенные концентрации СТГ , но имеется дефицит его рецепторов, вследствие чего нарушена чувствительность к СТГ и резко снижено количество ИФР-1 ( у африканских пигмеев выявили снижение в плазме ИФР-1). ИФР-1 снижен в плазме при голодании и при гипотиреозе. Близкое структурное сходство инсулина с факторами роста , а также способность инсулина взаимодействовать с рецепторами ИФР/ CM объясняет высокий рост младенцев, родившихся от матерей с СД. В последние годы стали полагать, что тестостерон в клетках некоторых тканей (хондроцит, фибробласты ) стимулирует продукцию ИФР-1. С другой стороны предполагают , что ИФР-1 в яичниках и коре надпочечников усиливает синтез андрогенов. Рецепторы к ИФР-1 в аномально высоком количестве представлены в клетках злокачественных опухолей ( предстательной железы, средостения и др.), некоторые предлагают определение их в клетках считаь частью программы поиска опухолевых маркеров.

Посредниками действия партгормона являются ИЛ-6, ФНО,-интерферон, которые вырабатываются в остеобластах при воздействии на них гормона и стимулируют активность остеокластов, выступая в качестве остеокластактивирующих факторов.

Возможно повреждение генов, кодирующих синтез транспортеров глюкозы- GLUT 2, которые контролируют поступление глюкозы в - клетки поджелудочной железы. В г руппу вторичных посредников также входит фермент глюкокиназа, так как с ее участием осуществляется транспорт глюкозы в клетку под влиянием инсулина . Мутация, гена глюкокиназы , наследуется аутосомно-доминантным путем и приводит к нарушению утилизации глюкозы клетками, при этом развивается гипергликемия (MODY-Maturity Onset Diabetes of Youth- диабет юных, вариант 2). Второй вариант генетического повреждения глюкокиназы связан с ростом ее активности (“ активирующая мутация”) и развитием гипогликемий. Интересно отметить , что цитокин α-ФНО существенно усиливает синтез GLUT 1 (внутриклеточный транспортер глюкозы ) ,при этом достаточно часто развивается гипогликемия ( например, при эндотоксиновом шоке )

В качестве посредников действия гормона выступают протеины-представители семейства белков- факторов роста –ингибин и активин, а также фоллистатин .Ингибин , активин и фоллистатин продуцируются , главным образом текальными клетками яичника и клетками Сертоли яичка. ФСГ стимулирует выработку ингибина и активина , которые по механизму отрицательной обратной связи, ингибируют секрецию ФСГ ( и ,видимо, ЛГ ) в гипофизе. Активин –активирует продукцию ФСГ в гипофизе и , возможно, влияет на морфогенез зубов. Фоллистатин специфический связывающий ингибитор для активина , при этом взаимодействие активина с рецептором нарушается . Эти регуляторы действуют подобно цитокинам не только в репродуктивных органах , но и в печени , почках, плаценте , тканях плода.

В качестве посредников действия гормона могут выступать также простагландины - РgЕ₂ ( паратгормон).

Нарушения

превращения и синтеза гормонов вне железы

Н

арушение превращения прогормона в гормон иногода возможны в железе и вне железы, это играет особо важную роль в судьбе стероидных гормонов - щитовидной железы и гонад , а также надпочечников. В этих случаях изменяется и эффект гормона в чувствительных к нему клетках и отмечаются последующими нарушениями в механизмах обратной связи .

Единственным источником эндогенного Т₄ является щитовидная железа . Клетки органов и тканей, в основном, используют Т₃ , период полураспада которого составляет 24 часа. Т₃ только на .20% образуется в щитовидной железе, а остальные 80%- во внетиреоидных тканях путем отщепления дейодиназами йода от наружного кольца молекулы Т₄ (5-монодейодирование) - Т₃неогенез. Превращение Т₄в Т₃ происходит, главным образом, в печени и почках, а также в гипофизе. Физиологические ситуации, уменьшающие конверсию Т₄ в Т₃-это эмбриональный и ранний неонатальный период, увеличение выделения соматостатина, а также старость. Уменьшение Т₃неогенез отмечается при голодании , при травмах, введении больших доз йода, в послеоперационном периоде, а также при приеме таких фармакологических средств как пропилтиоурацил, дексаметазон и кортикостероиды, пропранолол; последний часто применялся у больных с гипертиреозом при терапии гипертезии и нарушений ритма. При применении амиодарона (широко используемый антиаритмический препарат III-его класса ,37% которого составляет йод) повышается уровень Т₃, что может привести к формированию амиодаронового тиреотоксикоза , с другой стороны может отмечаться снижение уровня Т₄ и развитие гипотироидизма. Существенно может увеличиться продукция Т₃ в щитовидной железе при снижении содержания в ней йода, автономной гиперфункции железы либо активной стимуляции ее ТТГ- трийодтирониновый токсикоз ( 5% случаев диффузного нетоксического зоба). У проживающих на территориях Чернобыльского ”хвоста”с поглощенной дозой щитовидной железой 5 Г отмечается рост фракции Т₃, что возможно связано с усилением конверсии на периферии Т₄ в Т₃. Важно отметить, что Т₄ на 40% подвергается монодейодированию дейодиназами III типа в положении 5 ^, наружного кольца с образованием так называемого реверсивного Т₃, фактически не обладающего метаболической активностью. Факторы, нарушающие Т₃ неогенез, как правило , всегда увеличивают содержания реверсивного Т₃ в плазме ( особенно пропранолол). Очень активно III тип дейодиназ синтезируется в плаценте человека , эмбриональной печени, гепатокарциноме, при этом усилено образование реверсивного Т3. Ускорение и увеличение образования реверсивного Т₃ занимает видное место в механизмах развития ожирения , у лиц с застойной сердечной недостаточностью высоким фактором риска смерти .

Интересные изменения отмечены при нарушении превращения половых гормонов в ту форму , которая оказывает определяющий эффект в тканях. Нарушение эффекта тестостерона в наружных половых органах ( дегидротестостеронзависимые ткани) отмечается при недостаточности 5-α-редуктазы в тканях , при этом нарушается преобразование тестостерона в дегидротестостерон и формируется двуполый тип гениталий.

Кроме того, синтез гормонов может дополнен другими « нежелезистыми « тканями за счет превращения циркулирующих стероидных гомонов в другие стероидные гормоны при наличии и активности соответствующих внутриклеточных ферментов. Например, отмечают возможность превращения адрогенов в эстрогены в жировой ткани , поврежденной печени ( гепатома и др. ), опухолях трофобласта, а также прогестерона в дезоксикортикостерон в почках ( карцинома почки).

4.Нарушение транспорта гормонов

Основные пути доставки - плазма крови, ликвор, неосновные- лимфа и внеклеточная жидкость. Пептиды и катехоламины гидрофильны ( плазма для них пассивный растворитель, но в плазме пептиды легко могут связаться с антителами и их транспорт , а в дальнейшем и действие на периферии, существенно изменится. Для стероидных гормонов (они гидрофобны) необходимы белки -переносчики или белки - транспортеры . Как правило, для одного гормона имеется несколько белков транспортеров, отличающихся по структуре - тироксин , например, может транспортироваться как преальбумином так и тироксинсвязывающим глобулином ;обычно связь с альбуминами менее прочная . Для правильной оценки эндокринной гомеостаза достаточно важно изучение соотношений между свободным и связанным с переносчиком гормоном. Существуют общие особенности взаимодействия гормонов и их транспортеров:

- * распределение гормонов между плазмой и тканью зависит от соотношения тканевых и плазматических белков- транспортеров

*

свободной фракции гормона in vivo обычно больше, так как часть гормона , связанная с такими транспортерами как альбумин , быстро отсоединяется от него по мере того как свободная фракция диффундирует из капилляров в ткань, поэтому связанная с альбуминами фракция рассматривается как свободная.
.

* - наблюдается

замедление скорости деградации гормонов в комплексе с белком.

Транспорт тиреоидных гормонов и его нарушения В крови почти весь Т₃ и Т₄полностью связаны с белками плазмы. Тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) наиболее интенсивно связывается вследствие высокого сродства - с ним связано 80% Т₄и 90% Т₃, далее следует тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА)-с которым связано15% Т₄ и примерно 5% Т₃, а также альбумин- он связывает 5% Т3. В норме примерно только 0,03% общего содержания Т₄является свободной фракцией.

Т₃связан с ТСГ значительно слабее, следствием этого является количество свободного Т₃ в плазме , которое выше количества Т₄ в 8-10 раз . Рассмотрим состояния, при которых существенно меняется количество транспортеров в плазме. Уменьшение концентрации ТСГ в плазме могут быть связаны с торможением синтеза ТСГ при увеличении поступления в плазму андрогенов и анаболических стероидов, больших доз глюкокортикоидов , гипофункции яичников ; снижение ТСГ также отмечается при активной акромегалии , хронических заболеваниях печени и при увеличении в плазме фермента аспарагиназы ( лечение острого лимфобластного лейкоза). Уменьшение концентрации ТСПА отмечается при голодании и при тяжелых заболеваниях , связанных с резкими потерями альбуминов. У проживающих в зоне Чернобыльского” хвоста” отмечается резкое уменьшение уровня свободной фракции Т₄. При этом снижается компенсаторная роль ТСГ, направленная на нормализацию уровня свободных

фракций тирогормонов( высокий риск гипотироза) и резкое уменьшение уровня свободной фракции Т₄. Некоторые лекарственные вещества , примененные в высоких дозах ( салицилаты, диклофенак, фуросемид), способны вытеснять Т₃ и Т₄ из комплекса с белком , так как они связываются с ним как с белком-переносчиком ,но при этом функции железы существенно не изменяется. Свободные жирные кислоты и фактор некроза опухолей (ФНО) выступают в качестве ингибиторов, связывающих ТСГи способствующих росту свободной фракции Т3.

Повышение уровня в плазме ТСГ наблюдается в ситуациях, когда увеличивается белково-синтетическая функция печени- беременность, неонатальный период, увеличение количества эстрогенов ( продукция их плацентой, прием пероральных контрацептивов, тамоксифена). Также отмечается рост уровня в плазме ТСГ при инфекционном гепатите( остром и хроническом), билиарном циррозе печени , острой интермиттирующей порфирии.

Определенную роль в увеличении связывания Т4 может играть появление других патологических связывающих белков. К таким состояниям можно отнести семейную дисальбуминемическую гипертироксинемию, наследуемую аутосомно- доминантным путем, при этом отмечается увеличение концентрации в плазме альбумина, обладающего очень высоким сродством именно к Т₄,( а Т₃ фактически не изменен). Общий уровень Т4 в плазме резко увеличивается , но свободный Т₄ остается нормальным в соответствии с законом отрицательной обратной связи, направленным на поддержание эутиреоидного статуса. Связывание Т4 альбумином увеличено у тех больных, где гистидин в молекуле альбумина в положении 218 замещен на аргинин.

Аналогичные изменения отмечаются при увеличении связывания Т₄преальбумином , а также при появлении в плазме больных антител ( АТ) к Т₄. Важно отметить, что при наличии АТ в плазме к Т₃ либо к Т₄ истинная концентрация гормона в плазме оказывается повышенной из-за появления дополнительных участков связывания для гормона, которые дают АТ, но количество свободной фракции гормона уменьшено, и ,следовательно, снижен метаболический эффект. У некоторых больных аутоантитела к тиреоидным гормонам выполняли функцию транспортного белка.

Транспорт стероидных гормонов коры надпочечников и гонад

и его нарушения

Стероидные гормоны обладают неодинаковой способностью связываться с белками-транспортерами: тестостерон в плазме содержится , в основном ,в связанном виде, а кортизол присутствует в 3-х видах-свободный, связанный с белками и в виде метаболитов (Табл.2). В плазме есть два кортизолсвязывающих белка- 1) обладающий высоким сродством к кортизолу и прогестерону - транскортин или кортизолсвязывающий глобулин (КСГ) и 2) альбумин. ( табл.2) Как правило, транскортин связывается только с кортизолом ( из-за высокого к нему сродства), но к концу беременности примерно 25% связанного транскортином стероида-это прогестерон. Уровень КСГ увеличивается под действием эстрогенов (при беременности , приеме гормональных контрацептивов), увеличении концентрации тиреоидных гормонов, а также при сахарном диабете. Уменьшение содержания транскортина в плазме отмечается при нефрозах, печеночных заболеваниях, тормозиться синтез транскортина может и глюкокортикоидами.

Транспортер половых гормонов ( тестостерона, дегидротестостерона, эстрадиола) называется секс-гормонсвязывающий глобулин (СГСТ) , или стероидсвязывающий глобулин. В последние годы появились сообщения о том, что мутантные формы СГСГ отмечаются у больных раком средостения. Очень высокая степень связывания СГСГ с тестостероном, меньше с эстрадиолом , а степень связывания с активными метаболитами эстрогенов - катехолэстрогенами значительно ниже, что позволяет им свободнее поступать в ткани -мишени эстрогенов

Концентрация СГСГ увеличивается под влиянием эстрогена и тиреоидных гормонов, связующая способность его растет при возрастном снижении у стареющих мужщин инсулиноподобного фактора роста (ИФР-I). Введение синтетических гормональных препаратов( оральные контрацептивы, содержащие эстрогены ) приводит к увеличению синтеза стероидсвязывающего глобулина , и , следовательно,снижению уровня свободного тестостерона и уменьшению гипертрихоза, что используется в клинике.

Количество СГСГ снижается под влиянием тестостерона и гормона роста, а также у женщин при повышении массо-ростового индекса (ожирении) . При ожирении ( при ИНСД) определенную роль в снижение СГСГ вносит механизм развития гиперандрогенемиии при гиперинсулинемии . Дефицит образования эстрогенов у женщин приводят к снижению выработки СГСГ и , следовательно , к росту в плазме свободного тестостерона, что способствует вирилизации .

Некоторые лекарственные препараты, например нестероидные противовоспалительные средства, снижают сродство половых гормонов к альбумину ( за счет вытеснения?), что приводит к повышению свободных стероидов в крови. Все стероидсвязывающие глобулины взаимодействуют преимущественно с эндогенными гормонами и почти не связываются с их синтетическими аналогами, что обеспечивает их высокую свободную фракцию в крови и быструю реализацию их эффекта ( глюкоккортикоиды при гипотензиях). Экзогеннопоступающие синтетические глюкокортикоиды связаны с транскортином знчительно слабее ( примерно на 70% возможного связывания). Это частично может обяснить то, что даже в низких дозах они вызывают кушингоидные эффекты.

Табл.1 Транспорт стероидных гормонов в плазме

ГОРМОН	Cвободная фракция, %	ПЕРЕНОСЧИК, % СВЯЗЫВАНИЯ
ТЕСТОСТЕРОН, ДЕГИДРОТЕСТОСТЕРОН	2%	СЕКСГОРМОНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ГЛОБУЛИН ( 60%), АЛЬБУМИН (38 %)
КОРТИЗОЛ	5-7%	КОРТИЗОЛСВЯЗЫВАЮЩИЙ ГЛОБУЛИН (80% ГОРМОНА), АЛЬБУМИН 10-13%
АЛЬДОСТЕРОН	30%	СЕКСГОРМОНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ГЛОБУЛИН (50%), АЛЬБУМИН, ЭРИТРОЦИТЫ
ЭСТРАДИОЛ		СЕКСГОРМОНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ГЛОБУЛИН
ПРОГЕСТЕРОН		КОРТИЗОЛСВЯЗЫВАЮЩИЙ ГЛОБУЛИН

Связывание с транспортными белками также увеличивает время жизни и активности пептидных гормонов или их посредников- так несвязанный СТГ имеет период полужизни в плазме примерно 40-60 мин , а в связи с белком продолжительность полужизни комплекса составляет 3-18 часов. К удлинению периода полувыведения приводит изменение степени гликозилирования гормона- хорионический гонадотропин при беременности.

5. Нарушения взаимодействия гормонов и рецепторов

-5.1. Рецепторы гидрофильных гормонов и рецепторы липофильных (стероидных) гормонов и особенности взаимодействия их с гормонами.

-5.2. Десинтезация рецепторов и механизмы других количественнных изменений рецепторов к гормон, специфичность и аффинность рецепторов и ее нарушения

- 5.3 Типичные механизмы качественных нарушений взаимодействия рецептора и гормона

Связывание рецептора - первый этап взаимодействия гормона с клеткой-мишенью. Для адекватного взаимодействия гормона и рецептора рецептор должен обладать следующими свойствами: а) четкой структурной специфичностью б) насыщаемостью (т.е. число связующих сайтов должно быть конечно) в) тканевой специфичностью, совпадающей с реактивностью клеток-мишеней г) сродством к гормону , т.е.возможностью связывания и действия физиологических ( низких ) концентраций гормона д) обратимостью действия,т.е. возможностью блокады связывания.

Нарушения этих свойств могут вызвать нарушение чувствительности к гормону на периферии.

С позиций молекулярной эндокринологии достаточно важным представляется то, что рецепторы могут существовать в различных формах- так в последние годы выяснено, что органы , клетки которых которые активно эспрессируют - ген гормона и ген его рецептора, способны секретировать гормон, а клеки - мишени действия гормона - где только один ген. ( ген рецептора).

Рецепторы гидрофильных гормонов и рецепторы липофильных (стероидных) гормонов и особенности взаимодействия их с гормонами

Рецепторы пептидных гомонов имеют олигомерную структуру, они гетерогенны , конформационно подвижны, обладают способностью к кластеризации, интернализации, рециклированию и свойством “ down and up regulation ”( регуляция « вниз» - уменьшение и «вверх» (увеличение) числа рецепторов количеством гормона). Количество их может изменяться в соответствии с процессами роста ,половой дифференцировки, при беременности , старении и некоторых других условиях.

Связывание пептидных гормонов с рецепторами зависит от целого ряда факторов среди которых важное место занимают рН , температура, ионные концентрации ( в частности , Са ²⁺,Мg ²⁺, Mn ²⁺, Na ⁺), а также присутствие гуаниновых нуклеотидов, уровень дифференцировки клеток.

Рецепторы непрерывно обновляются: вновь синтезированные белки встраиваются в мембрану, а функционально “отработанные” деградируют. Пептидные гормоны, а также амины гидрофильны и , следовательно самостоятельно миновать клеточную стенку не могут, они взаимодействуют с рецепторами, которые находятся на поверхности клеточной стенки , после чего включается ряд систем передатчиков сигнала-системы вторичных посредников. Мембранные домены рецептора связывают гормон, цитоплазматические домены проявляют ферментативную активность после связывания мембранного домена с рецептором. Гидрофильные гормоны начинают действовать быстрее и имеют менее продолжительный период действия по сравнению с гидрофобными гормонами- их эффекты длятся от секунд до часов.

Кроме того , пептидные гормоны могут после взаимодействия с мембранным рецетором интернализоваться и в специальной везикуле транспортироваться в цитоплазму , где в ситеме комплекса Гольджи гормон будет освобожден от связи с рецептором ( инсулин) . Далее рецептор опять будет отправлен н а поверхность клетки, а гормон вместе с цитоплазматическим белком переносчиком отправиться в ядро.

Рецепторы липофильных (стероидных) гормонов и особенности взаимодействия их с гормоном

В последнее время было показано, что с мембранными рецепторами клеток могут взаимодействовать и липофильные гормоны- тирогормоны и стероидные, запуская с мембранных рецепторов системы внутриклеточного сигнала. Большая часть ГОР-РЕЦ комплексов в ядре диссоциирует и инактивируется. В цитоплазму возвращается свободный стероид и инактивированный рецептор. Как правило , в ядре гормон не подвергается каким-либо изменениям. Длительность эффекта липофильных гормонов колеблется от часов до нескольких суток.

Но у стероидов существуют свои рецепторы и особенности их взаимодействия удобно начать с рассмотрения рецепторов глюкокортикоидов. Существуют специфические цитоплазменные глюкокортикоидные рецепторы, их синтез программируется геном 5 -ой хромосомы. В отсутствии глюкокортикоидов рецепторы локализованы преимущественно в цитоплазме , где они связаны с белками теплового шока ( шаперонины ) . В одной клетке содержится от 5000 до 100 000 специфических рецепторов ; некоторые клетки не содержат этих рецепторов : промежуточная доля гипофиза , купферовские и эндотелиальные клетки печени, эпителий почечных клубочков и проксимальных канальцев. Механизм действия глюкокортикоидов на индукцию экспрессии гена во многом схож с механизмами действия стероидных гормонов вообще и тесно связан со структурой рецептора. В молекуле глюкокортикоидного рецептора обнаружено 3 функциональных домена -1) домен трансактивации; 2) домен, связывающий ДНК;3) домен, связывающий лиганд ( например, гормон) ( дать рисунок ). При рассмотрении задач доменов понятнее начать объяснение с конца- с задачи домена 3 - домена , связывающего лиганд. Эта часть молекулы рецептора играет важную роль в связывании глюкокортикостероидов ( ГКС ); вставки или точечные мутации этого участка нарушают связывание стероида. Далее 2) ,-домен, связывающего ДНК-он ответственен за специфические ДНК-связывающие активности рецептора. В отсутствие глюкокортикоидов этот домен (участок рецептора) замаскирован белками шаперонинами, что блокирует взаимодействие рецептора и генома. Вернемся к домену 1) - домен трансактивации- прямо с ДНК не взаимодействует, он дополнительный вспомогательный фактор транскрипции. Таким образом, рецепторы липофильных гормонов состоят из различных доменов- один отвечает за связывание с гормоном, а другой отвечает за связывание со специфическим участком ДНК -” отвечающий” элемент ДНК. В отсутствии гормона рецептор не может связаться со специфическим ДНК -участком, связываясь с ним только в присутствии Гор-Рец комплекса

Blog

Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

3.Нарушения синтеза посредников действия гормона