Geum.ru

Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

Вид материалаРеферат
Глава 1. Причины и механизмы нарушения гормонального гомеостаза
Нарушение регуляции синтеза гормонов
Значение адренергических и холинергических нейронов в гипоталамической регуляции синтеза гормонов
Нарушения синтеза гормонов вследствие повреждения гормонпродуцирующих клеток
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9

Задачей настоящего пособия являлось комплексное и этапное рассмотрение причин и механизмов ,формирующих нарушение эндокринных функций и работу эндокринного гомеостата с указанием достижений последних лет , и не включало в себя изучение патогенеза конкретных эндокринных нарушений и их проявлений, что подробно рассматривается в курсе клинической эндокринологии.




Глава 1. Причины и механизмы нарушения гормонального гомеостаза


Механизмы , приводящие к нарушению гормонального гомеостаза могут быть связаны с повреждениями :

- в сложной системе регуляции продукции гормонов
  • синтеза ,секреции и запасания гормонов
  • изменениями специфического взаимодействии гормона с рецепторами тканей
  • метаболизма гормона на периферии и экскреции



    1. Нарушение регуляции синтеза гормонов




Содержание гормонов в крови у здорового человека колеблется в результате изменения скорости их продукции, а последняя прямо или косвенно регулируется уровнем самого гормона. Такая регуляция (по отклонению) осуществляется за счет наличия петель обратной связи. (сх.1). В некоторых случаях постоянство уровня гормона в крови поддерживается через сенсорные системы , реагирующие на изменение регулируемых данным гормоном параметров ( осмоляльность плазмы, содержание натрия , калия и кальция , глюкозы в плазме). Так ,например, увеличение концентрации глюкозы в плазме повышает выделение инсулина и снижает выделение не только глюкогона (регулятора эугликемии) , но и выделение СТГ.


Характерная особенность систем обратной связи -быстрота формирования реакции. Действительно, в ответ на меняющиеся метаболические потребности система включается за несколько минут ( глюкоза , кальций), либо- большинство связей - за несколько часов; за исключением регуляции гаметогенеза в яичниках и семенниках, когда требуется несколько суток.

Сх.1 Механизмы прямой и обратной связи

На сх. показана значимость прямых положительных нисходящих влияний и роль восходящей отрицательной обратной связи, значение “ короткой петли”( гормон-железа )

1.1.1. Регуляции синтеза гормонов с участием нейромедиаторов и нейропептидов и ее нарушения

Свыше 30 нейромедиаторов и нейропептидов регулируют секрецию либеринов, статинов, а также тропных гормонов гипофиза и гипоталамуса .

Значение адренергических и холинергических нейронов в гипоталамической регуляции синтеза гормонов

Клеточные тела адренергических нейронов сосредоточены, главным образом, в продолговатом мозге. Несмотря на то, что высокая концентрация адреналина обнаружена в дорсомедиальных, паравентрикулярных, перивентрикулярных , аркуатных, супраоптических ядрах гипоталамуса, пути достижения гипоталамуса аксонами адренергических нейронов окончательно неясны.

1.1.Характер влияния медиаторов вегетативой нервной системы на синтез гормонов складывается зависит главным образом от того через какие типы рецепторов они осуществляют регуляцию.Так катехоламины, действуя через  2-адренорецепторы, уменьшают секрецию инсулина ;  -адреностимуляторы уменьшают синтез вазопрессина, окситоцин усиливает активность центральных  2 адренорецепторов; через  - и  -адренорецепторы усиливается синтез АКТГ. -адреностимуляторы усиливают синтез вазопрессина. Через  -адренергические и  -адреноблокирующие влияния усиливается синтез гормона роста. , а при стимуляции  -адренорецепторов- усиливается секреция глюкогона. Блокада  -адренорецепторов не оказывает никакого влияния на выделение ЛГ ( основную роль играет, все-таки, норадреналин (НА) в регуляции выбросов ЛГ), Блокада  1- адренергических рецепторов вызывает угнетение “пульсирующего” выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и , следовательно, прерывает овуляцию.

Кроме того , НА определяет уровень бодрствования организма и играет основную роль в формировании когнитивных адаптационных реакций, что отражает его интегративную роль в нейроэндокринной системе.

Что касается парасимпатической нервной системы , то известно что при воздействии ее медиатора ацетилхолина – усиливается синтез вазопрессина, АКТГ, инсулина, паратгормона .

1.1.2. Роль дофаминергических системы в регуляции синтезом гормонов

Клеточные тела дофаминергические нейронов гипоталамуса располагаются в 3-х в областях мозга: 1-ая группа- тубероинфундибулярные нейроны- 5% нейронов аркуатной области,функционирующие как нейросекреторные нейроны, выделяя большое количество дофамина (ДА) в канальцевую систему , и, играя ведущую роль в регуляции секреции пролактина (ПРЛ) и ЛГ-РГ; 2-ая и 3-ая группы нейронов расположены в заднем гипоталамусе, преоптической области и принимают меньшее значение в регуляции выброса ЛГ-РГ.

Увеличивают синтез ДА ангиотензин II, холецистокинин, окситоцин. Нарушения в обмене ДА отмечаются при алкогольной абстиненции (выраженный рост содержания его в ЦНС), а также при приеме лекарственных препаратов ( дофаминергических и других),при гиперпролактинемии и др. состояниях. Дофамин отрицательно влияет на синтез ПРЛ, альдостерона,ТТГ,тоническую секрецию гонадотропинов , формирование либидо у женщин, а положительно влияет на синтез гормона роста ,формирование чувства сытости и либидо у мужщин.

1.1 3. Роль серотонинергической системы ЦНС в регуляции синтеза гормонов

Серотонин (СЕР) продуцируется в ЦНС , главным образом, в популяции нейронов ствола мозга, клеточные тела которых берут начало в ядрах шва среднего мозга. Их аксоны коллатерализуются в область переднего мозга и гипоталамуса. Серотонинергические нейроны обнаружены также в гипоталамусе. Особенно плотную серотонинергическую информацию получают аркуатные ядра. СЕР обнаружен также в промежуточной и задней долях гипофиза.СЕР, как медиатор ЦНС , участвует в контроле за импульсивными влечениями (прием алкоголя и т.д),сном, половым поведением ; его высвобождение способствует снижению аппетита, чувствительности к боли и , видимо, снижению агрессивности; он усиливает синтез ПРЛ, гормона роста , АКТГ, альдостерона.

Значение серотонина в регуляции гонадотропинов гипофиза неодназначна-он может играть как стимулирующую , так и ингибирующую роль в зависимости от гормонального фона.СЕР стимулируют циклическую, но не тоническую секрецию гонадотропинов. Секреция СЕР активируется опиоидными пептидами и , возможно, что многие эффекты СЕР связаны именно с их стимулирующим действием. Выраженное влияние на обмен СЕР может оказывать никотин, под влиянием которого наблюдается высвобождение СЕР в полосатом теле.

Одназначных данных о ингибировании Сер продукции гормонов нет, указывают на возможность угнетения им продукции пролактина и высвобождения инсулина , глюкагона, соматостатина, панкреатического полипептида.

1.1.4 Роль опиатной системы в гипоталамо-гипофизарной регуляции синтеза гормонов

Опиоидные пептиды способны повышать выделение ПРЛ и гормона роста . а также блокировать секрецию ЛГ, ФСГ, и ТТГ.

Опиоидные пептиды синтезируются из 3х основных предшественников проэнкефалина А, продинорфина и проопимеланокортина. Все 3 пептида кодируются разными генами и экспрессируются в различных нейрональных системах -продинорфин синтезируется главным образом в нейронах паравентрикулярных ядер и гипофизе, он обнаружен также в гиппокампе и ядрах солитарного тракта. Синтез проэнкефалин А осуществляется во многих структурах мозга, а проопиомеланокортин синтезируется ,главным образом , в клетках аденогипофиза, нейронах аркуатных ядер и служит предшественником ряда гормонов- -эндорфина, АКТГ, -липотропина, -меланостимулирующего гормона.

Степень участия опиоидных пептидов в механизме гипоталамического контроля секреции ЛГ зависит от уровня половых гормонов в крови . Эстрогены осуществляют прямое влияние на нейроны, продуцирующие опиаты (-эндорфины), а также изменяют число рецепторных мест к ним, что отмечается в фазы менструального цикла под влияниям разных количеств эстрогенов и гестагенов.

Нарушение секреции энкефалина и повышение чувствительности к энкефалину приводит к нарушению высвобождения инсулина  -клетками и способствует развитию СД. Опиаты играют определенную роль в снижении секреции гонадотропинов при остром и хронического стрессе, выполняя стресс -лимитирующую роль. При стрессе опиатергическое ингибирование импульсного выделения гонадотропин-рилизинг-гормона приводит к снижению выработки тестостерона у мужщин, что имеет клиническое значение. Кроме того , опиаты тормозят обмен ДА в тубероинфундибулярной области, что способствует синтезу ПРЛ. Они также блокируют выделение ТРГ из синаптических окончаний конкурируя с ТРГ за места связывания . Морфин и  - эндорфин способствуют секреции ПРЛ, действуя через - рецепторы нейронов.

1.1.6 Другие регуляторные нейропептиды ЦНС

Многообразные нейропептиды сгруппированы по месту их синтеза с уче-том общности биохимических и функциональных свойств.Ниже дается краткая характеристика возможного механизма действия в ЦНС.

Около 90% их клеточных тел гипоталамических нейронов, продуцирующие пептиды, локализовано в паравентрикулярных и аркуатных ядрах . Незначительные количество обнаружены в преоптической области и супрахиазматических ядрах.

1) Нейроны , локализованные главным образом в преоптической области-продуцируют соматостатин, ЛГ-РГ, тахикинины и нейротензин, натрийуретический фактор Б.
  • соматостатин- в ЦНС обнаружен диффузно, основная функция -угнетения продукции гормона роста, выделение ЛГ-РГ ,у женщин с поликистозом яичников , а также у кормящих лактирующих жещин блокирует секрецию ПРЛ. Под его действием отмечается снижение секреции ТТГ и уменьшение превращения Т4 в Т3 .

-тахикинины, объединяющие субстанцию Р и нейрокинины А и Б (субстанция К). Пока известно лишь, что субстанция Р стимулирует выделение ПРЛ и тормозит выделение гормона роста у крыс и приматов.

- нейротензин-широко распространен в ЦНС , в частности, гипоталамусе, его синтез в ЦНС может быть стимулирован этанолом .Он увеличивает секрецию инсулина , ингибирует секрецию глюкагона , влияние его на синтез ЛГ и ПРЛ неодназначно, считают , что нейротензин играет определенную роль в формировании «приливов» у женщин в климактерическом периоде.

-Натрийуретический фактор Б -основная функция в ЦНС-угнетение высвобождения вазопрессина, особенно после дегидратации.Выделение этого фактора усилено под влиянием ГКС и андрогенов , особенно у мужщин пожилого возраста и после простатэктомии. В больших количествах способен стимулировать выделение ЛГ и пролонгировать действие ЛГ-РГ.

2) В паравентрикулярных и супрахиазматических ядрах гипоталамуса образуются нейропетиды , которые являются наиболее активными в плане их специфического влияния на эндокринную систему . Супрахиазматические ядра гипоталамуса - главный часовой механизм , регулирующий ритм работы эндокринной системы

- Тиролиберин (ТРГ) синтезирующийся в паравенрикулярных ядрах, диффузно распространен в ЦНС (выделяется в гипоталамусе и аденогипофизе) ,стимулирует синтез и секрецию ТТГ, ПРЛ и гормона роста.

Кортикотропин-рилизинг-фактор(КРФ)- оказывает стимулирующее действие на синтез всех гормонов, производных от промиелокортина -АКТГ и др. Его секреция в нейронах может стимулироваться ИЛ-1. Вызванная стрессом гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы проявляется в повышении выработки КРФ, который , в свою очередь, увеличивает активность опиатной и серотонинергической систем (“стресс-лимитирующие системы” ), а их повышенная активность тормозит нормальную пульс-секрецию ГРГ, что вызывает гипоталамическую аменорею у женщин в состояниях физического стресса (гимнастки, бегуньи, пловчихи, танцовщицы) и психического стресса. КРФ стимулирует выделение окситоцина. оказывает тормозное действие на выделение ЛГ-РГ, видимо снижает продукцию ПРЛ.

Вазопрессин(АДГ) и окситоцин-действуют соответственно через 3 подкласса вазопрессиновых и 1 подкласс окситоциновых рецепторов. Основная гормональная функция вазопрессина на уровне аденогипофиза - стимуляция выделения АКТГ за счет усиления действия КРФ, а также секреция ПРЛ (у крыс); окситоцин приводит к подобному эффекту. Действие вазопрессина и окситоцина на выделение ПРЛ усилено при стрессе за счет дополнительного выделения АКТГ. Кроме того вазопрессин и окситоцин выступают в качестве пептидов, регулирующих половое поведение у млекопитающих ( высвобождение его в амигдальных ядрах способствует усилению полового возбуждения) , в т.ч. и у человека.

-Пептиды паравентрикулярных ядер ,рецепторы к ним расположены диффузно в ЦНС.

-холецистокинин стимулирует центр насыщения, участвуя в формировании чувства сытости; модулирует половое поведение.Он способствует выделению ПРЛи СТГ при прямом влиянии на гипофиз. Число рецепторных мест к холецистокинину определяется уровнем половых гормонов- так оварэктомия вызывает их увеличение в нейронах .

-ангиотензин II-широко распростанен в ЦНС, много к нему рецепторов и в аденогипофизе. Более того , в последние годы указывают на существование яичниковой ренин-ангиотензиновой ситемы .Ангиотензин II снижает и/или преостановливает предовуляторное выделение ЛГ, способствует усилению стероидогенеза в яичниках , считают , что его активное образование может развитию синдрома гиперстимулированных яичников у женщин. Ангиотензин II усиливает выделение ПРЛ, хотя этот эффект АТ II.

зависит от эстрогенов, возрастание которых уменьшает число рецепторов к АТ II.

-Нейропептиды аркуатной области - главным образом это представители семейства панкреатических пептидов- нейропептид У и нейропептид УУ. В ЦНС они распределены диффузно , к ним имеются соответствующие подтипы рецепторов. Продукцию нейропептида У стимулируют низкие концентрации глюкозы и инсулина в крови, голодные сокращения желудка-таким образом нейропетид У является мощным регулятором центра голода, кроме того он оказывает тормозный эффект на половое поведение, а в различных зонах синтеза ЛГ- и ЛГ-РГ он может стимулировать и ингибировать их синтез;

-гастроинтестинальные пептиды( ВИП,СИГи др.)

-ВИП широко распространен в структурах мозга-основное действие стимуляция высвобождения ПРЛ,ТТГ,СТГ, у млекопитающих и птиц этот эффект осуществляется через пути действия Сер,опиоидов и их рецепторы.

Определяющее влияние на синтез нейропептидов в ЦНС, оказывают сдвиги в продукции гормонов периферическими эндокринными железами, а также поступление гормонов извне (чаще всего гормонотерапия глюкокортикостероидами, половыми гормонами) и стрессорные воздействия , приводящие к разнообразным нарушениям в принципах регуляции в эндокринной и нервной системе. Согласно принципу обратной связи в гипоталамо-гипофизарной зоне изменяется продукция соответствующих либерин-рилизинг-гормонов, что приводит к уменьшению или увеличению продукции гормона собственно железой (надпочечники, гонады и др.)

.Более того, периферические гормоны оказывают влияние и на функционирование структур мозга , программируя их дальнейшую работу. Так установлено, что воздействие андрогенов и их предшественников в периоды онтогенеза ( терапия невынашивания беременности) на нейроны областей мозга, контролирующих половое поведение (особенно гипоталамическую) , экспрессирует половой диморфизм. Неадекватная терапия стероидными гормонами, стрессовые воздействия на организм беременной женщины нарушают соотношение стероидов и пептидов в мозге плода, что может привести к формированию нарушенного сексуального поведения у потомства. Хорошим примером ответа гипоталамо-гипофизарных зон на повреждение периферической железистой ткани является рост в плазме ( иногда в десятки раз!) гонадотропинов- (ЛГ и ФСГ) у больных с синдромом Клайнфельтера (47, ХХУ) при низкой продукции тестостерона. Стрессорные ситуации , вызывая сложные разнонаправленные изменения в стресс-реагирующих и стресс-лимитирующих системах, приводят к нарушению продукции нейропетидов гипоталамусом , вследствие чего нарушается продукция гонадотропин -РГ и гипофизом, и , следовательно, функции яичников , что приводит к расстройствам процессов овуляции и развития беременности. У детей, подвергающихся избиению и прочему насилию (стрессорная активация) уменьшается продукция СТГ, что отрицательно влияет на процессы роста. Рассматривая гипоталамо-гипофизарную зону как “главную центральную эндокринную железу” , уместно отметить, что все ниже сказанное, относящееся к нарушению продукции гормонов периферическими железами применимо и к повреждению этой зоны ( типовые патологические процессы, дефицит субстрата и др.).

Критическим моментом , изменяющим регуляцию в системе эндокринных связей, является старение, в наступлении и формировании которого эндокринная система сама принимает определяющее значение. Старение , видимо, следует рассматривать как нарушение равновесия в тех системах, которые участвуют в программах развития организма. Эти изменения связаны, главным образом, не с количеством периферического гормона, а являются результатом снижения чувствительности ( повышения порога) центрального регуляторного гипоталамо-гипофизарного звена гомеостатической системы к действию соответствующего ингибиторного сигнала по механизму отрицательной обратной связи (“центральный тип гомеостатической недостаточности”- В.М.Дильман). По мере старения повышается порог чувствительности гипоталамических центров к тормозящему влиянию эстрогенов и следствием этого является повышение гонадотропинов в плазме. Повышение порога чувствительности к действию периферических половых гормонов отмечается и в период полового созревания и в период старения- т.е при “включении “ и “выключении” репродуктивного гомеостата. У лиц с преждевременным половым созреванием применяют агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ) ; в гипофизе связываясь с рецепторами ГРГ , они блокируют нормальные периодические выбросы ГРГ и , следовательно, секрецию половых стероидов, выключая процесс полового созревания. В последние годы получены данные, указывающие на снижение чуствительности рецепторов центра насыщения гипоталамуса к лептину (гормон-пептид, продуцирующийся адипоцитами и стимулирующий центр насыщения ), и , как следствие, достаточно частое развитие ожирения после 40 лет. Новым подходом последних лет можно считать включение в стресс-реагирующую систему пролактина . Развитие типичной гиперпролактинемии при стрессе может выступать в качестве фактора, ингибирующего овуляцию у женщин.

Интоксикации- в том числе алкогольная,опиатная приводят , в первую очередь, к регуляторным нарушениям- ритма выработки гонадотропных гормонов у мужщин и у женщин, что приводит к нарушениям менструального цикла, сперматогенеза.

Постоянное проживание на территориях с радиоактивным загрязнением (Сs-137 с концентрацией в организме более 500 Бк/кг- районы республики Беларусь) приводит к нарушению взаимодействия центральных и периферических механизмов регуляции тироидного статуса. Это выражается в уменьшении разницы между возрастной динамикой ТТГ и в снижении реакции выброса ТТГ на йодную недостаточность.

Влияние лекарственных препаратов на механизмы центральной регуляции велико и их рассмотрение выходит за рамки данного пособия.

1.2 .


Нарушения синтеза гормонов вследствие повреждения гормонпродуцирующих клеток

Помимо отмеченных механизмов нарушения синтеза гормона вследствие повреждения центральной регуляции синтезом гормонов, важнейшими и распространенными являются повреждения , связанные с тканями и клетками железы. Некоторые из них связаны с

- генетическими причинами, приводящими к нарушению синтеза гормона
  • с дефицитом или избытком субстрата ( в т.ч. микроэлементов)
  • с повреждением функции гормонпродуцирующих клеток при развитии типичных патологические процессов



1.2.1 Генетические причины , приводящие к нарушению синтеза гормонов:

Дефект гена, может привести

к выпадению синтеза отдельных гормонов или промежуточных гормонов, образованию аномальных гормонов-мутантов, а также нарушению превращения прогормона в гормон, нарушению синтеза и метаболизма посредников действия гормона . Эти изменения влекут за собой разнообразные последствия, связанным с дефицитом одних или избытком других гормонов , или к синтезу предшественников гормона, обладающих активностью, не сопоставимой с активностью гормона .