Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

Вид материала

Реферат

Содержание Кратко укажем Опорные точки синтеза петидных гормонов

Подобный материал:

• Я. П. Сольский эндокринная гинекология, 7019.38kb.
• Физиология желез внутренней секреции, 15.13kb.
• Патогенетические механизмы развития микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических, 264.59kb.
• Семинарского занятия по теме «Физиология эндокринной системы», 22.12kb.
• Практическая работа «Механизмы макроэволюции», 93.04kb.
• Семинарского занятия по теме По теме: «Физиология эндокринной системы», 22.75kb.
• Патофизиология эндокринной системы, 226.95kb.
• Эндокринопатии как результат нарушений механизмов образования, транспорта и усвоения, 194.89kb.
• Неравенство в системе современного образования: основания и механизмы воспроизводства, 686.11kb.
• Механизмы нарушений развития высших психических функций и речи у детей и возможности, 443.82kb.

Кратко укажем Опорные точки синтеза петидных гормонов:

- Пептидные гормоны синтезируются рибосомами в форме биологически неактивных препрогормонов, а затем

N-терминали препрогормонов ( сигнальных пептидов)-), расщепляются в системе комплекса Гольджи. Оставшиеся после расщепления прогормоны содержат аминокислотные последовательности, не обладающие биологической активностью. Далее энзимы, такие как эндопептидазы,экзопептидазы (карбоксипептидазы и аминопептидазы) отщепляют аминокислотные остатки , способствуя образованию прогормона. Прогормон может обладать некоторой биологической активностью, отличимой от гормона (инсулин и проинсулин и др. ).

• Другие превращения прогормона в аппарате Гольджи (гликозилирование аспарагиновых связей ,формирование дисульфидных связей, также как и ацетилирование и амидирование.), необходимы для образования собственно гормона.
  

Рассмотрение

наследственных нарушений синтеза пептидных гормонов удобнее начать с инсулина. Нормальный синтез инсулина кодируется геном, находящимся в коротком плече 11- хромосомы: сначала синтезируется препроинсулин, затем с участием микросомных протеаз от молекулы препроинсулина отщепляется пептид и он превращается в проинсулин, который транспортируется к комплексу Гольджи , где происходит упаковка проинсулина с участием ионов Zn ²⁺ в секреторные гранулы.

Конверсия проинсулина в инсулин протекает при участии двух специфических пептидаз- трипсиноподобного фермента и карбоксипептидазы В, которая необходима для отщепления С- терминального фрагмента и образования таким образом промежуточной формы проинсулина - интермедиата-1. Образование интермедиата-1 происходит при отщеплении аргинина и лизина от А- цепи , а образование интермедиата -2 - при отщеплении этих аминокислот от В-цепи. У человека образование инсулина из проинсулина идет в основном через образование интермедиата-1. Таким образом , в секреторных гранулах содержится проинсулин, интермедиатные формы 1 и 2, инсулин, С- пептид, ионы Zn. Если принять биологическую активность инсулина за 100%, то проинсулин обладает 10% , а интермедиат –1примерно 25% активности инсулина. Описаны больные с СД , у которых в плазме в основном циркулировал интермедиат -1,т.к. его биологическая активность составляет примерно 25-50% биологической активности инсулина, то долго поддерживалась нормальная толерантность к углеводам . Недавно описаны генетические мутации карбоксипептидаз, сопровождающиеся выраженной гиперпроинсулинемией и гипогликемией ( около 2 ммоль/л).


В норме в плазме присутствуют проинсулин , интермедиаты инсулина, С-пептида и , естественно, инсулин . У больных с инсуломой значительно увеличена концентрация проинсулина ( более 20% от общего инсулина).


В настоящее время накоплено много сведений о так называемых мутантных формах инсулина, первое сообщение о них было сделано в 1979 H.Tager. Образование аномального инсулина являлся следствием трансверсии нуклеотидов, кодирующих синтез инсулина- замена фенилаланина в позиции 25 на лейцин.Такой мутантный гормон был назван- инсулин В25 (фен-лей) , или чикагским инсулином . Замене фенилаланина в положении 24 В-цепи на серин приводит к обрзованию аномального инсулина, названного лос- анджелесским , его биологическая активность составляет 16% от активности нормального инсулина. Еще один из примеров мутантного синтеза инсулина связан с заменой валина в положении А-цепи на лейцин-“инсулин А3(вал-лей)” или инсулином Вакаяма, активность его составляет 9% активности инсулина .

По мере созревания гранул в β-клетках уменьшается количество проинсулина и увеличивается количество инсулина, который взаимодействуя с ионами Zn²⁺ , образует кристаллы. Секреция инсулина происходит следующим образом - гранула транспортируется к плазматической мембране с помощью микротубулярной системы, микроканальцы перемещают содержимое микротрубочек к плазматической мембране, где микроворсинки обвалакивают гранулу и подводят ее к мембране, способствуя прорыву содержимого гранулы в интерстициальную жидкость межклеточного пространства, при этом происходит отщепление Zn²⁺ и инсулин становится растворимым. Дефицит ионов Zn, может приводить к нарушению формирования “депо” инсулина и развитию Zn-зависимого диабета ( подробнее –дефицит Zn).


Ряд гормонов, например, соматостатин, СТГ образуются из отличающихся прогормонов , которые кодируются разными генами. Наряду с соматостатином , молекула которого состоит из 14 аминокислотных остатков ( С-14), был выделен соматостатин, молекула которого состоит из 28 аминокислотных остатков (С-28) . С-14 обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса и коры головного мозга, а также выраженнее тормозит секрецию глюкогона. С-28 обладает большим периодом полужизни , а также оказывает большее ингибирующее влияние на секрецию гормона роста и инсулина.

Соматотропный гормон тоже существует в двух полипептидных формах- “22 К” и “20 К” . Второй вариант молекулы СТГ кодируется тем же геном , что и первый (“22К”), но сегмент экспрессируемой части гена СТГ не транскрибируется , что при водит к синтезу более «короткого» гормона роста.

Синтез гетерогенных форм с разными биологическими и иммунологическими харак-теристиками свойственен и для гонадотропных гормонов , например, для ЛГ и ФСГ. У девочек изоформы ФСГ имеют более "основной" заряд по сравнению с мальчиками. В процессе полового созревания и наступления овуляций содержание биологически активного ЛГ увеличивается значительнее по сравнению с иммунологически активным ЛГ. ТТГ- секретирующие аденомы гипофиза выделяют в плазму гормон, состоящий в основном из альфа- субъединицы ТТГ.


При синтезе стероидных гормонов основное количество предшественников обра-зуется из холестерина (холестирола) ; на путях превращения холестерина в эстрадиол участвует 6 ферментных комплексов. Последовательное подключение ферментов и их “работу” с субстратами представлена на схеме 2. Ниже рассмотрены наиболее часто встречающиеся формы дефицита ферментов, приводящие к нарушению синтеза или отсутствию продукции связанного с ферментом гормона, а также к продукции и накоплению других гормонов, которые могут синтезироваться из предшествующих субстратных форм в тех “шунтах”, где не отмечается ферментного дефицита.

Схема 2. Пути биосинтеза стероидов в надпочечниках: основные пути образования минералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов ( по H.Williams,1987)

- Дефицит С-21- гидроксилазы, составляет примерно 95% описанных ферментных наследственных нарушений биосинтеза стероидов ( частота 1:12 000 новорож-денных) . Мутантный ген локализуется в длинном плече 6-ой хромосомы ( и сопряжен с экспрессией определенных генов на лейкоцитах HLA-B- гистосовместимость). При этом нарушается синтез кортизола , надо отметить, что пример-но у 50% носителей мутантного гена отмечается частичный дефицит фермента и кортизол плазмы может быть в норме ( компенсированная форма). Дефицит кортизола по механизму отрицательной обратной связи стимулирует усиление выработки АКТГ , что приводит к гиперплазии коры надпочечников . Под влиянием АКТГ в плазме повышается концентрация гормонов - предшественников, образующихся до стадии, катализируемой С-21- гидроксилазой ( сх.2) - прогестерона , 17- гидроксипрогестерона, которые отправляются в «работающие» пути ( андрогенный ) , вызывая гормональные изменения уже у плода. Особенно рано вирилизация выявляется у новорожденных девочек. Интересно отметить, что у девочек вирилизация может проявиться только в отрочестве, юношестве - это связано , видимо с аллельной вариацией мутантных генов . У мальчиков могут отмечаться два варианта нарушений -1-ый связан с тем , что избыточная продукция андрогенов надпочечниками (по механизму отрицательной обратной связи) приводит к снижению синтеза гонадотропинов , что проявляется недоразвитем тестикул, проксимальной гипоплазии полового члена, несмотря на выраженную, зависящую от андрогенов , маскулинизацию. 2-ой вариант нарушений связан с ранней активацией гипоталамо-гипофизарного связей за счет его стимуляции андрогенами надпочечников, что приводит к преждевременному половому созреванию и включению сперматогенеза.


Примерно в 30% случаев при дефиците С-21 -гидроксилазы отмечается снижение секреции альдостерона,что приводит к развитию так называемых сольтеряющих синдромов и гипотензии ; более того прогестерон, 17 -гидроксипрогестерон действуют как слабые антагонисты альдостерона на рецепторном уровне, что требует большей продукции альдостерона для нормализации натриевого баланса.

• Дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы- второй по частоте встречаемости дефицит фермента, приводящий к гиперплазии надпочечников. При этом нарушается превращение прегненолона в прогестерон, что приводит к блоку биосинтеза альдостерона и кортизола (сх.2), следовательно, образованный 17- альфа- гидроксипрегненолон в увеличеннах количествах поступает в адрогенный путь, что приводит к выраженному увеличению продукции в надпочечниках дегидроэпианандростерона, являющегося слабым андрогеном. Дальнейший синтез андрогенов опять блокируется дефицитом этого фермента. В итоге, у женщин возможна незначительная вирилизация , а у мужщин - выраженная недостаточная вирилизация, а кроме того характерна выраженная потеря натрия из-за дефицита альдостерона.
  

*Дефицит С-11- гидроксилазы,

С-17-альфа- гидроксилазы


, 18-гидроксистероид-дегидрогеназы,

20,22-десмолазы( липоидная гиперплазия напочечников) отмечается суммарно примерно в 4% нарушения синтеза стероидов и в данном пособие специльно не рассматривается.