Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

Вид материала

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Патофизиологические особенности эстрогеновых, прогестероновых, андрогенных рецепторов

Описанные ниже особенности рецепторов имеют колоссальное значение для формирования механизмов менструального цикла, оплодотворения, беременности, лактации , а также для канцерогенеза. Стероидные гормоны оказывают влияние на экспрессию ряда специфических генов в том числе и проонкогенов ( р53,с-мув). Эстрогены также влияют на ген, кодирующий их собственный рецептор , способствуя экспрессии его м-РНК . Рецепторы стероидов, включая эстрогенные , гетерогенны и представлены рядом изоформ, состав которых может значительно варьировать , особенно в тканях опухолей . На примере рассмотрения действия прогестероновых и эстрогеновых рецепторов рассматривается возможность их взаимодействия друг с другом – то как синергистов, то как антогонистов. Специфичность действия прогестерона на матку проявляется в его антиэстрогенном эффекте, который осуществляется двумя механизмами- 1) ингибирование синтеза рецепторов эстрадиола и таким образом уменьшением их количества; 2) прогестерон индуцирует фермент (17-гидроксистероид-дегидрогеназа), который превращает эстрадиол в менее активный эстроген-эстрон. Таким образом, прогестерон предотвращает эстрогениндуцированное клеточное деление ( этот эффект использован в противоопухолевой терапии рака тела матки ) .

Уровень прогестиновых рецепторов у женщин в клетке тесно связан с фазами менструального цикла : от 6000 мест связывания на клетку в начале менструального цикла - до 12000 мест в предовуляторный период.

Интересно отметить, что пролиферативная активность эндометрия высока наиболее в фолликулярную фазу цикла, а пролиферативная активность эпителия молочных желез наиболее высока в лютеиновую фазу цикла.

Прогестероновый рецептор состоит из 2-х отдельных, но связанных друг с другом блоков - А и В, которые неодинаково связывают прогестерон и неодинаково работают в составе Гор-Рец комплекса: так субъединица В комплекса Гор-Рец связывается с негистоновыми белками хроматина, что приводит к частичной дестабилизации двойной спирали ДНК, затем комплекс диссоциирует и субъединица А непосредственно связывается с ДНК.

Особенности для рецепторов андрогенов: Андрогеновые рецепторы являются типичными представителями семейства рецепторов стероидных горомонов , мишенью ихдействия являются гены , у которых они высоко специфично регулируют транскрибирующую активность. Второй элемент действия андрогенов - посттранскрипционное увеличение стабильности м-РНК продуктов . С андрогеновыми рецепторами связываются тестостерон и 5-- дигидротестостерон- это физиологические лиганды. Существенно меньшая возможность связывания с андрогеновыми рецепторами имеется у прогестерона, минералокортикоидов и глюкокортикоидов в силу их малой специфичности , но все-таки некой общности строения. Эта возможность связывания , которая может увеличиваться при росте концентрации гормона , дает лигандное связывание рецептора андрогена с различными последствиями – иногда эффект гормона андрогена отменяется или уменьшается , а иногда усиливается. В таких органах как предстательная железа , кожа лица эффект андрогенов обеспечивается 5-- дигидротестостероном , который образуется из тестостерона при участии 5-- редуктазы . В отличии от комплекс тестостерон- андрогеновый рецептор , комплекс 5-альфа – дигидротестостерон – андрогеновый рецептор значительно медленнее диссоциирует и таким образом пролонгируется андрогенный эффект. Особенности нормальной и нарушенной активности этого фермента описаны на стр.14.

Общее для стероидов : 1)повышение концентрации гормона в клетке идет вместе с ростом к нему рецепторов в ядре и параллельно со снижением количества рецепторов в цитозоле;

2)различные домены рецепора выполняют различные фунции. Возможны два механизма действия стероидных гормонов на экспрессию генов- 1- непосредственное взаимодействие стероидрецепторного комплекса с ДНК в регуляторных участках генов, вызывающих активацию транскрипции; 2- прямое влияние на активность РНК-полимеразы. 3) Действие собственных доминантных отрицательных ингибиторов:Этот механизм связан с тем, что включение гормоном активности рецептора предусматривает фактически параллельное включение его инактивации.Это позволяет самому рецептору осуществлять ауторегуляцию. На примере глюкокортикоидного рецептора рассмотрим особенности работы ингибитора его рецептора. В последнее время установлено, что ген глюкокортикоидного рецептора транскрибируется в 2 альтернативных сплайсинг-продукта : классический глюкокортикоидный рецептор( ГР) и лиганднесвязывающий (ГР- не может связываться с гормоном). В присутствии глюкокортикоида ГР  объединяясь с ГР, транслоцируется в ядро , чтобы действовать как доминантный отрицательный ингибитор классического ГР, и следовательно уменьшать эффект действия глюкокортикоида в ядре. Таким образом, сам рецептор через наличие своего собственного“ограничителя “ способен регулировать степень своей активации гормоном. Чрезмерная экспрессия ГР вносит основной вклад в формирование глюкокортикоидной резистентности .

4) Режим регулирования работы рецептора другими стероидамии их активными метаболитами – например, метаболиты эстрогенов -катехолэстрогены: 2-гидроксиэстрогены усиливают, а 4-гидроксиэстрогены ослабляют диссоциацию эстрадиола с его рецепторами, что регулирует длительность эстрогенного эффекта в тканях

2) Десинтезация рецепторов и механизмы других количественнных изменений рецепторов к гормону

Целый ряд гормонов обладает возможностью регулировать количество рецепторов на клетках- мишенях , так увеличение ( снижение ) количества рецепторов на клетке под влиянием увеличения (снижения) концентрации гормона носит название “up regulation” или позитивная регуляция , и обратно- снижение концентрации гормона сопровождается ростом количества рецепторов гормона “down regulation” (негативная) . Позитивная регуляция характерна для рецепторов ПРЛ в молочных железах, для рецепторов СТГ в печени, рецепторов ФСГ в яичниках; усиление секреции эстрадиола приводит к росту числа эстрадиоловых рецепторов в матке . Негативная регуляция характерна для инсулина, тиролиберина, ЛГ, СТГ, катехоламинов. И тот и другой вид регуляции имеют большой биологический смысл: защита от избыточного влияния гормонального сигнала ( при ИНСД- снижение количества рецепторов к инсулину при гиперинсулинемии, рецепторов к СТГ при росте его концентрации в плазме- акромегалия, терапия СТГ при дефиците роста) .

Важную роль для регуляции эффекта гормона на периферии играет тип ткани , так как в разных тканях и в органах содержится различное количество рецепторов для одного и того же гормона и, следовательно, этим может определяться эффект действия и чувствительность тканей к данному гормону. Например, для тиреоидных гормонов много рецепторов в печени, гипофизе, а мало в семенниках , селезенке. Рецепторов к инсулину в адипоцитах на клетку -50 000, гепатоцитах- 250 000, а в эндотелии аорты, моноцитах их меньше, по сравнению с упомянутыми клетками, в 10-20 раз. Интересно отметить, что, как правило, для оптимальной работы клетки с данным пептидным гормоном нужно задействовать 5-10% числа имеющихся рецепторов -это связано со существованием запасных, недействующих -”феномен резервных рецепторов”. В норме рецепторы постоянно синтезируются и разрушаются .

гетерологичная регуляция рецепторов к гормону

Другие гормоны, которые специфически не связываются с рецептором данного гормона, также способны оказывать влияние на количество рецепторов к гормону. Давно известно о росте _1-и ₂– адренорецепторов в миокарде под влиянием высоких концентраций Т₄. Инсулин способен изменить(!) количество рецепторов к СТГ, тиреоидные гормоны способны увеличить количество рецепторов к ПРЛ в гепатоцитах печени, а также к глюкогону в адипоцитах. Эстрогены способствуют уменьшению числа рецепторов к ангиотензину II . Эстрадиол способствует синтезу прогестиновых рецепторов в клетках- мишенях, способствуя увеличению их увеличению в 2-15 раз, что способствует формированию правильных механизмов овуляции, имплантации плодного яйца и беременности. Глюкокортикоиды более , чем в 2 раза повышают количество вновь образованных адренергических РЕЦ в клетках гладких мышц. Гетерологичная регуляция частично объясняет синергизм и антогонизм действия гормонов. При гипотиреозе снижается реактивность к катехоламинам ( меньшее накопление ц-АМФ), в ответ на стандартную стимуляцию без изменения количества РЕЦ.

3) Специфичность и аффинность рецепторов и ее нарушения

Известно, что гормоны в разных тканях могут взаимодействовать не только с различным количеством рецепторов, но и с различными их типами к данному гормону, вследствие чего включаются отличные специфические механизмы внутриклеточных посредников и эффекты от действия гормона различны. Последовательность и очередность связи может зависеть от разных факторов - типа ткани, количества гормона и других. Более того, некоторые рецепторы обладают нестрогой специфичностью, связывая близкие по структуре гормоны- рецепторы типа V ₂ и окситоциновые рецепторы могут связывать вазопрессин и окситоцин, однако у рецепторов типа V₂ снижено родство к окситоцину, а у окситоциновых снижено сродство к вазопрессину.

Аргинин-вазопрессин , связываясь со своими V ₂ рецепторами в дистальных отделах почечных канальцев , вызывает увеличение проницаемости мембраны эпителия дистальных канальцев для воды и ,следовательно, количество вторичной мочи уменьшается. В высоких концентрациях вазопрессин действует через V₁ рецепторы , как вазоконстриктор, что имеет место при колапсе и шоке, а также при инфузии вазопрессина в лечебных целях- при кровотечениях. В ЦНС вазопрессин принимает участие в механизмах регулирующих АКТГ и механизмах памяти. Классическими уже являются примеры с - и -адренорецепторами и их различными семействами.

СТГ в высоких концентрациях может связываться c рецепторами к ПРЛ в молочных железах , вызывая соответствующий действию ПРЛ эффект- галакторею. ЛГ и хорионический гонадотропин могут взаимодействовать с одними и теми же рецепторами в гонадах . Прогестерон ( cтероид), концентрации которого в плазме возрастают в предменструальный период у женщин, начинает активно связываться с рецепторами к альдостерону ( стероид), вызывая дополнительную задержку жидкости в организме и даже отеки. Концентрация гормона имеет важное значение в очередности связывания того или иного вида рецепторов к данному гормону.

Кортикостероиды , пролактин, прогестерон уменьшают связывание рецепторов инсулина , а эстрогены увеличивают связывание инсулина рецепторами, что влияет на рост периферической инсулинорезистентности у женщин при беременности. Очень важный момент, обеспечивающий нарушения взаимодействия Гор-Рец , это снижение афинности рецепторов ( при ожирении). Окситоцин способен усилить связывание катехоламинов с центральными α ₂ – адренорецепторами, что играет определнную роль в механизмах развития родового акта.

3)Типичные механизмы формирования нарушения взамодействия рецептора и гормона

А ) Мутации частей рецептора

К настоящему моменту описаны разнообразные мутации в генах рецепторов для инсулина, СТГ и некоторых других гормонов. Ряд мутаций приводит к заменам аминокислот в структуре рецептора , что нарушает механизмы связывания с гормоном- в отдельных случаях эффект гормона может отсутствовать или быть ослабленнным , а в других - быть пролонгированным и усиленным .Взаимодействие гормона и рецептора может быть нарушенным по причине отсутствия либо дефицита рецепторов, которые ,как правило, связаны с мутациями генов . Встречаются мутации генов- рецепторов фактически всех гормонов (дефицит рецепторов к инсулину, АКТГ, ГКС, эстрогенам и т.д). Описано около 30 видов различных мутаций гена рецептора гормона роста , в отдельных случаях только 3 % гормона может полноценно связаться с рецептором ( так ,чтобы произошла интернализация рецептора и сигнал отправлен в ядро клетки ), ясно что эффект гормона сведен к минимальному, что проявляется в нанизме. У лиц с семейной карликовостью , проживающих в регионе Пакистана, Бомбея, отмечается повреждение внеклеточной части домена рецептора гормона роста ( Е 72 Х или Е 50Х). Также в последние годы в северо-восточной Бразилии описана карликовость вследствие генной мутации рецептора гормона роста, которая вызвана трансмиссией гена, локализуещегося в коротком плече 7 хромосомы. Рост этих больных примерно составляет 114 см у женщин и 130 см у мужщин.

Описаны мутации генов ( - и - )рецептора тироидного гормона - Т₃-( уже более 3-х), чаще они затрагивают ß-ген ( локализован в 3 хромосоме), что позже проявляется в нарушении структуры домена связывания рецептора с гормоном , а способность рецептора димеризоваться и связываться с ДНК сохранена . Поэтому мутированный рецептор в ядре оккупирует зону связывания ДНК как неактивный комплекс, который не может быть активирован гормоном. Вследствие этого мутированные рецепторы выполняют негативную роль блокирования доступа нормальных ядерных рецепторов к тироидным гормонам. Это приводит к формированию резистентности к действию тироидного гормона ( один из вариантов гипотиреоза- Refetoff- syndrome).В настоящий момент в литературе описаны около тысячи семей с этим дефектом , наследуемым аутосомно-доминантным путем. Очень редко возникает мутация ß-гена , при которых отмечается экспрессия связывания с Т₃ , что выражается в тиреотоксикозе.

Интересен пример нарушения рецептора инсулина. Синтез рецепторов к инсулину контролирует ген, локализованный в коротком плече 19 хромосомы, мутации которого приводят к рецепторному дефициту , развитию резистентности к инсулину- сахарному диабету. В инсулиновом рецепторе  -субъединица ответственна за связь с инсулином, а  -субъединица обладает тирозинкиназной активностью в клетке. Выявлено генетическое снижение активности тирозинкиназы у больных ИНСД и нарушение действия инсулина при его достаточном количестве. Описаны также мутации гена инсулинового рецептора ( тип А инсулинорезистентности, синдром Rabson- Mendenhall), мутация произошла в 3^,сплайсинг акцепторной зоне интрона 21( АГ-АА) , в итоге – повреждение структуры инсулинового рецептора , инсулинорезистентность и к нарушению транспорта глюкозы в клетку. Сушествуют мутации в гене инсулинового рецептора, которые проявляются в замедленной диссоциации гормонрецепторного комплекса на инсулин и рецептор в цитоплазме клетки и, следовательно, в нарушениии осуществления внутриклеточного эффекта инсулина.

Выявлены и описаны мутации гена рецептора гонадотропин-рилизинг гормона, что приводит к нарушению продукции гонадотропинов, в частности ЛГ .Это нарушение имеется примерно у 5-10% пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом , так как нарушается рост тестикул из-за дефицита активности гонадотропных гормонов ; у этих же больных выявлены мутации гена рецептора лептина .

В группах лиц с наследуемым ожирением ( главным образом, за счет жира в брюшной полости ) в последние годы часто описывают мутацию в гене  ₃ - адренорецептора ( Trp64Arg) . В норме за счет активации этих рецепторов осуществляется катехоламин-индуцированный липолиз_.Такая мутация отмечается у больных с ожирением во Франции, у больных с ожирением и ИНСД с быстропрогрессирующей ретинопатией (Япония) , индейцев пима , а у китайских женщин эта мутация с ожирением не ассоцирована.

Андрогенные рецепторы , закодированные в X- хромосоме, связывают тестостерон и , более активно, дигидротестостерон. С нарушением рецепторов к андрогенам связаны синдромы полной и неполной тестикулярной феминизации. У больных с полной тестикулярной феминизацией почти совершенно отсутствует высокоаффинное связывание дигидротестостерона и , следовательно, формируется полная резистентность к андрогенам- у фенотипически нормальных женщин отсутствуют менструации. Патология рецепторов к андрогенам имеется у 20% больных с идиопатической азооспермией. Полная нечувствительность к андрогенам , вследствии дефицита или повреждения рецепторов отмечается 1/2000-1/64 000 мальчиков. Мутации рецепторов андрогенов описана при раке простаты , раке грудной клетки, изолированная мутация наблюдается в стероидсвязывающем домене ( рак простаты). Примерно в 25% случаев терапия больных с раком предстательной железы оказывалась неэффективной , так как в опухолевых клетках мутация привела к активной экспрессии генов андрогенного рецептора, и поэтому даже при низкой концентрации андрогенов у больного опухолевые клетки все равно имели возможность использовать их в качестве факторов, усиливающих их рост. Чаще всего в андрогенном рецепторе отмечаются мутации в лигандсвязывающем домене, относительно часто у больных с раком предстательной железы описывают мутацию Thr 868 Ala. Есть данные о том, что некоторые редко встречающиеся мутации андрогенного рецептора приводят к снижению специфичности связывания и эти рецепторы весьма активно связывается в 1-ую очередь с прогестероном, эстрогенами и другими антиандрогенами. Это объясняет тот парадоксальный факт, что у пациентов, получающих антиандрогенную терапию и у кастрированных больных андрогенные рецепторы продолжают активироваться антиандрогенами! При синдроме Кеннеди (прогрессирующая дегенерация мотонейронов, сцепленная с Х - хромосомой) главные повреждения андрогенного рецептора отмечаются в экзоне А – там отмечается повторение тринуклеотидов , которое дает возможность рецептору длительно связывать лиганд ( например, гормон) и активировать транскрипцию. Это приводит к усиленному включению глутамина в белковую часть андрогенного рецептора.

Сочетаннная патология рецепторов До сих пор мало понятной остается природа так называемого "гиперинсулинемического гиперандрогенизма" ( гиперандрогенемия и гиперинсулинизм в сочетаниии с инсулинорезистентностью).Эти нарушения отмечают по меньшей мере у 50% женщин со склерокистозом яичников и нарушениями овуляции. Предполагают , что имеется повреждение инсулинового рецептора , которое связано с очень активным сериновым фосфорилированием рецепторного белка . Сериновое фосфорилирование модулирует ( усиливает) активность ключевых ферментов биосинтеза андрогенов ( Р 450) в яичниках и надпочечниках- усиливается 17,20-лиазная активность. Поэтому предполагают , что один и тот же генетический дефект вызывает и инсулиновую резистентность и гиперандрогенемию. Определеную роль в этих механизмах играют рецепторы к ИФР-1 и сам ИФР-1 , с которыми может взаимодействовать инсулин.Интересно отметить , что инсулин в этих случаях может усилить высвобождение ЛГ в гипофизе.

Один из механизмов резистентности клеток к гормонам может быть связан с конкурентным связыванием рецептора

1)

связывание рецептора с веществами, которые обладают большим сродством к рецепторам, чем собственный гормон

Препараты спиронолактона и циметидина блокируют связывание андрогенов с их цитозольными рецепторными белками, и их антиандрогенный эффект используется в терапевтических целях. У женщин, страдающих гипертрихозом, применяют широкоизвестный препарат ципротерон-ацетат, который блокирует образование 5-альфа- дигидротестостерона из тестостерона, связывая цитозольные рецепторы тестостерона, при этом действие андрогена ингибируется и рост волос в зависимых от него зонах ( например, кожа лица и др. ) тормозится .

Кломифен цитрат ( препарат, применяемый в отдельных случаях для стимуляции овуляции ), являясь антагонистом эстрогенов, конкурирует с ними за рецепторы в участках гипоталамуса и , по механизму обратной связи , стимулируется высвобождение ГРГ, который активирует продукции ЛГ и ФСГ, что необходимо для овуляции.

Часто опухоли ( рабдомиосаркома и гепатобластома ) продуцируют ИФР-2, который связываясь с рецепторами инсулина в печени тормозит продукцию глюкозы печенью и способствуют развитию гипогликемии.

Свободные жирные кислоты ,высвобождающиеся в больших количествах при лизисе жира брюшной полости, могут индуцировать нечуствительность рецепторов к инсулину. Жирные кислоты и аминокислоты при взаимодействии с инсулиновым рецептором очень активно способствуют тирозиновому фосфорилированию субстратного белка инсулинового рецептора и активации фосфатидилинозитидного цикла .Таким образом жирные кислоты ингибируют ранние пострецепторные шаги в действии инсулина- формируется инсулинорезистентность. Полиненасыщенные жирные кислоты ингибируют фермент , который превращает тестостерон в дигидротестостерон, ингибируя таким образом эффект дигидротестостерона на периферии.

Поэтому при связывании рецепторов с другими лигандами ( помимо гормона) может наблюдаться как усиление так и ослабление эффектов , характерных для данного гормона , а также коррекция механизмов обратной связи

г)

Причиной нарушения связывания гормона с рецепторами могут быть антитела

Антитела (Ат) к рецепторам гормонов известны еще с 50-х годов . В настоящее время обнаружены Ат против -адренорецепторов, рецепторов ДА, ТТГ, СТГ и многих других рецепторов гормонов. Антирецепторные антитела могут выступать в качестве агонистов или антагонистов действия гормона .

К той части гормона, которая связывается с рецептором, образуются антитела с участками, которые являются по сути , зеркальным отражением его антигенной детерминанты -идиотип. Но конфигурация идиотипа чужеродна для иммунной системы организма и В-лимфоциты начинают вырабатывать антитела, которые называются антиидиотипические антитела. Антиидиотипические антитела связываются с участками рецепторов и с идиотипическими антителами. У здровых дюдей в норме существует иммунологическая толерантность к собственным гормонам и рецепторам. Установлена определенная связь между образованием антирецепторных антител и гаплотипами комплекса гистосовместимости. Есть мнение, что запускать эту реакцию могут вирусы Коксаки, паротита, гепатита.

Против инсулиновых рецепторов образуются антитела (чаще аутоантитела) , которые уменьшают связывание инсулина на 70-95%. Это лежит в основе синдрома инсулинорезистентности типа В , которая приводит к развитию ИНСД. При акантозе у женщин отмечается нарушения инсулиновых рецепторов. При первом типе акантоза, связанном с дефицитом рецепторов к инсулину, как правило, еще отмечается гиперандрогения. При акантозе второго типа, отмечаемом у пожилых женщин, выявлены Ат, блокирующие не инсулин, а его рецепторы, в плазме отмечается гипергликемия. Интересно отметить, что имеются антирецепторные Ат, способные вызвать гипогликемию. Инсуломиметические Ат к рецепторам инсулина связывают его рецепторы и имитируют действие инсулина путем утилизации глюкозы в тканях. Концентрация инсулина в плазме повышена в обоих случаях.

В качестве антирецепторных АТ выступают Ig G, присутствие их в плазме определяется только у 50% больных болезнью Грейвса ( базедова болезнь) , а при наличии проявлений экзофтальма и претибиальной микседемы - в 89% случаях базедовой болезни . Выявлены два вида антирецепторных Ат: стимулирующие и блокирующие к рецепторам ТТГ. Стимулирующие Ат обладают следующими свойствами - ингибируют связывание рецепторов с ТТГ в тиреоидной ткани ( TB II)-антирецепторные антитела, занимая место ТТГ на рецепторах фолликулярных клеток эпителия щитовидной железы ,оказывает значительно дольшее действие, чем ТТГ, они получили название LATS ( long acting thyroid stimulator)- длительно действующего тироидного стимулятора, а также стимулируют образование ц -АМФ ( ТСИ-тироидстимулирующие иммуноглобулины) и коллоидных капель в тироцитах. У больных развивается картина гипертиреоза и , по механизму обратной связи , снижается количество вырабатываемого ТТГ, что впоследствии приводит к гипотиреозу ,так как железа не стимулируется естественным гормоном . Кроме того, ТСИ могут ускорить рост опухолевых клеток, способствуя развитию дифференциированной карциномы щитовидной железы. У курящих больных с тиреотоксикозом и офтальмопатией уровень стимулирующих Ат к рецептору ТТГ в крови достоверно выше, чем у некурящих. В отличии от стимулирующих Ат, блокирующие Ат ( ТСИИ)- тиреоид-связывающие ингибирующие иммуноглобулины после связывания с рецептором к ТТГ не стимулируют тироциты, а блокируют их реакцию на ТТГ, вызывая гипотиреоз без зоба.

Поэтому Ат , в зависимости от своих свойств, при связи с рецептором могут мимикрировать гормоноподобный эффект, или ингибировать действие гормона, т .к. фактически занимают его положение на рецепторе.

3) нарушение в механизмах вторичных посредников действия гормона( рассмотрены ниже)

6. Механизмы дейчтвия вторичных посредников, осуществляющих эффект гормонального сигнала, и их нарушения

Одна из cистем вторичных посредников известна еще с 60-х годов и наиболее изучена- механизм действия гормонов с участием систем аденилатциклазы -ц АМФ ( открыт Сазерлендом). Комплекс гормон-рецептор активирует связанную с мембраной аденилатциклазу, аденилатциклаза превращает АТФ в циклическую АМФ и пирофосфат.

*Роль G-белка в механизмах гормонрецепторного взаимодействия. История изучения G-белков началась в 70-х годах, когда Rodbell et al.показали, что ГТФ увеличивает активацию аденилатциклазы мембран гепатоцитов глюкогоном. С тех пор уже выявлено свыше десятка различных , сопряженных с рецепторами ГТФ-связующих белков, выявлено, что есть G-белки, ингибирующие аденилатциклазу, G-белки, регулирующие фосфоли-пазу С, фосфолипазу А2, ионные каналы. На цитоплазматической поверхности также присутствуют два класса гуаниннуклеотидсвязывающих регулирующих белков. По действию выделяют G s- белки -стимуляторы и G i - белки- ингибиторы , причем для того, чтобы стимулировать или ингибировать G -белок должен быть связан с ГТФ, но те и другие ингибированы , если G -белок связан с ГДФ.

Главную роль в функционировании G-белков играет -субъединица, которая связывает и гидролизует ГТФ. Она обратимо взаимодействует с двумя другими субъединицами меньшего размера- и , Альфа ( ) субъединица присоединяется к ним , когда в центре гуаниловых нуклеотидов находится ГДФ и диссоциирует после замещения ГДФ на ГТФ.При связывании ГТФ идет активация -субъединицы и она приобретает способность регулировать эффекторные системы.Реакцию замещания ГДФ и ГТФ в G-белках могут видимо катализировать рецепторы (?) . Затем -субъединица реассоциирует с  и - субъединицами G-белка, посред-ством чего он становится неактивным до той поры, пока его снова не реактивирует гормон-рецепторный комплекс. Сложным путем изменяют активность -субъединицы G-белков токсины микроорганизмов-в результате чего коклюшный токсин ингибирует, а холерный стимулирует аденилатциклазу. - субъединицы G-белков- представители семейства высокоафинных ГТФ-аз .

Таким образом, активность, например, аденилатциклазы может регулироваться комплексом гуаниннуклеотид-ГДФ-ГТФ. Этот комплекс пространственно, видимо ,отделен от прямого взаимодействия гормон-рецепторного комплекса , но использование энергии, заключенной в связи гуанин-ГТФ, усиливает связь гормон-рецептор, да и сам комплекс гормон-рецептор может усиливать превращение ГДФ в ГТФ. С дефектом в системе G -белка связана резистентность к паратгормону (псевдогипопаратиреоз), глюкогону , АДГ. В настоящеее время сообщают о том, что мутации Gs обнаружены в 30-40% случаев опухолей гипофизарных соматотрофов и в 10% тиродных опухолей и редком синдроме Мс Cune -Albricht (синдроме эндокринной неоплазии, гд гиперпигментированные кожные повреждения и фиброзную дисплазию). Кроме того, недавно получены новые данные о возможных мутациях в гене, кодируюшем -субъединицу G- протеина ( GNAS 1), при этом активность аденилатциклазного комплекса становится перманентноусиленной, подобной действию холерного токсина. Мутация трансформирует ген Gs в онкоген gsp , при этом возможен бесконтрольный синтез гормона роста ( некоторые больные с акромегалией). Этанол, видимо, оказывает стимулирующее действие на Gs -протеин, что обеспечиват влияние этанола на активацию аденилатциклазы. Достаточно важен и механизм ингибирующего действия, который осуществляется с участием G- ингибирующего протеина ( включение его отмечается при стимуляции дофамином D2 субтипа рецепторов гипофиза , что имеет терапевтическое значение). В общих чертах G- протеину можно приписать функцию регулятора степени сродства рецептора и лиганда( например, гормона).

Аденилатциклаза (АЦ) это фермент, состоящий из белков 5 классов, кото-рые встроены в фосфолипидный слой мембраны, полипептидная цепь имеет 12 гидрофобных доменов.Некоторые ученые указывают на то, что аденилатциклаза по своей структуре удивительно напоминает ионные каналы (П.В.Авдонин и соавт., 1994), В свободном виде активность АЦ чрезвычайно низка. Некоторые клетки имеют больше рецепторов , ответственных за включение стимуляции АЦ другие больше рецепторов, ингибирующих АЦ.

Следует отметить, что ₁ и -₂ , ₃ адренорецепторы стимулируют аденилатциклазу, а альфа ₂-адренорецепторы ингибируют аденилатциклазную систему.ДОБАВИТЬ В3 и альфа-1 адрено рц

АЦ превращает АТФ в циклический АМФ-цАМФ- является вторичным мессенд-жером для гормонов.Ц-АМФ связывается с зависимым от ц-АМФ протеинкина-зой, с ее регулирующей субъединицей , в ходе этого высвобождается каталитичес-кая субъединица протеинкиназы, которая с помощью АТФ стимулирует

Blog

Основные механизмы нарушений в эндокринной системе