Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

Вид материала

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7 8 9

ЭКТОПИЧЕСКАЯ ПРОДУКЦИЯ ГОРМОНОВ

Ранее считалось, что любой гормон отличается строгой специфичностью места синтеза, однако было установлено, что ТРГ и АКТГ могут продуцироваться как в гипоталамусе так и щитовидной железой, а соматостатин – в гипоталамусе , почках, С-клетками щитовидной железы, а также АПУД-системой (особенно при апудомах). Необходимо отметить следующие характерные особенности эктопической продукции гормонов: 1) почти все опухоли способны к эктопической продукции гормонов; 2) определенная опухоль продуцирует определенный набор (или один) гормонов; 3) автономность регуляции продукции гормона

Чаще всего эктопическую секрецию гормонов выявляют при развитии мелко-клеточных карцином легкого, островковых опухолях поджелудочной железы. Эктопически продуцируются , главным образом ,пептидные гормоны. ( Табл.1).

Онкоген, содержащий индуктор генной транскрипции, может обусловливать экспрессию гена, кодирующего пептидный гормон. Синтез же стероидов, тиреоидных гормонов, аминов происходит при участии многих ферментов и требует специального сигнала к транслокации молекул- предшественников ферментов в разнообразных клеточных образованиях, т,е. участия многих генов.

Эктопически продуцируемые гормоны , как правило, идентичны с нативными гормонами, но но в тоже время выявлен ряд аномальных форм, которые образуются при неполном расщеплении гормона-предшественника ферментом или вследствие нерегулируемого внутриклеточного синтеза, а также гликозилирования, либо неполного расщепления в процессе пострибосомального синтеза ( гликозилированный АКТГ) либо нарушения процесса гликозилирования ( гликозилированная -субъединица , общая для гонадотропинов и ТТГ).

Интересно отметить, что процесс образования гранул опухолевыми клетками и депонирования в них гормона не соответствует нормальным законам гормональной секреции , поэтому продукция в них гормона , как правило, значительно ниже , чем в железе. Опухолевая клетка может продуцировать гормоны на основе общего предшественника (на основе проопиомеланокортина- АКТГ; липотропин, МСГ), иногда опухолевая клетка продуцирует несколько гормонов. Чаще всего отмечается эктопическая продукция таких гормонов, как АКТГ, инсулиноподобного фактора роста, подобного паратгормону пептида, АДГ (табл.1).

Для эктопических гормонов характерно нарушения обратной связи с формированием клинической картины определенного эндокринного синдрома (пример, гипертензия и гипернатриемический отечный синдром вследствие эктопической продукции АКТГ при аденокарциноме легкого, гипогликемии при эктопической продукции инсулина)

табл.1

Спектр ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ ГОРМОНОВ ( по T.B. Fitzpatric et al.,1987)

Группа гормонов	Тип опухоли Основной редко встречающийся
1. Нейрооэндокринные и желудочно-кишечные АКТГ,- липотропин, эндорфины, меланоцитстимулирующие, энкефалины Вазопрессин, окситоцин, нейрофизин, кортикотропин -рилизинг фактор, СТГ-рилизинг-гормон Соматостатин Кальцитонин Гастрин Вазоактивные пептиды кишечника Инсулин Глюкагон Бомбезин	Мелкоклеточная карцинома легких, тимома, островковые опухоли поджелудочной железы, карциноид, медуллярная карцинома щитовидной железы, феохромоцитома, опухоль околоушной железы, карцинома предстательной железы, карцинома почек Карцинома легких, карциноид Карциноид, островковая аденома поджелудочной железы, мелкоклеточная карцинома легких Мелкоклеточная карцинома легких, карциноид, феохромоцитома Мелкоклеточная карцинома легких, карциноид, Мелкоклеточная карцинома легких, Мелкоклеточная карцинома легких, островковые опухоли поджелудочной железы, Карцинома легких, карциноид	Плоскоклеточная опухоль , аденокарцинома и крупноклеточная карцинома легких, карцинома молочной железы и толстой кишки, опухоли желчного пузыря, карцинома яичка, матки и гортани, плазмоцитома Карцинома поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки Ганглиоцитома гипофиза Аденома коры надпочечников, нейрофиброма, карцинома эндометрия, феохромоцитома, ганглиоцитома гипофиза Карцинома молочной железы Карцинома яичников Карцинома желудка, легких, карциноид Карцинома легких, карциноид
2. Фетоплацентарные и/ или передней доли гипофиза Хорионический гонадотропин ( и его субъединицы) Плацентарный лактоген СТГ Пролактин	Карцинома легких, желудка, яичников , аденокарцинома и островково-клеточная карцинома поджелудочной железы, гепатома Мелкоклеточная карцинома легких	Карцинома яичка, яичников, кры надпочечников, молочной железы, желчного пузыря, меланома, карциноид Лимфома , феохромоцитома, гепатома Мелкоклеточная карцинома легких, карциноид, островковая опухоль поджелудочной железы, Карцинома легких и почек

Другие группы гормонов

Тканевые факторы роста (соматомедины)

Эритропоэтин

паратиреоидный гормон, остеокластактивирующий фактор, фактор неопластической гиперкальциемии

Мезенхимальные опухоли, гепатома, карцинома коры надпочечника, поджелудочной железы, желчных протоков

Гемангиобластома мозжечка, карцинома почек, фиброма матки

Карцинома почек, легких ( плоскооклеточная ), гепатома

Карцинома легких, яичников, нейробластома

карцинома коры надпочечника, гепатома, феохромоцитома,

Опухоли желудочно-кишечног о тракта, околоушной железы, мочеполовых путей, меланома, лимфома

2.НАРУШЕНИЕ ДЕПОНИРОВАНИЯ ГОРМОНОВ и ритма секреци

Большинство желез, синтезирующих гормоны не обладает способностью запасать их в достаточном количестве , поэтому для поддержания необходимой концентрации гормона в крови необходима постоянная секреция и обновление его циркулирующего пула. Так, например, в яичках взрослого человека содержится лишь примерно 16 % распадающегося в сутки гормона тестостерона .

Иногда клетки имеют специальные приспособления для хранения или запасания гормона - инсулиновые гранулы в -клетках поджелудочной железы, гранулы с норадреналином в нейроцитах и др.

С нарушением депонирования инсулина может быть связано развитие инсулиннезависимого диабета (ИНСД) или СД II-ого типа. Вместе с инсулином в секреторных гранулах -клеток в норме локализуется и высвобождается амилин . Кроме того амилин обнаруживается в области лизосом и липофусциновых тел -клеток как у здоровых так и у больных ИНСД. Как известно амилоподобный пептид составляет такое вещество как амилоид. Видимо, амилин образуется в процессе внутриклеточной деградации секреторных гранул, которая наблюдается и в норме и является следствием неиспользования секреторных запасов инсулина. Этот процесс называется кринофагией , некоторые считают,что в процессе кринофагии, которая идет в лизосомах, происходит преципитация протеазрезистентных агрегатов амилина. Для ИНСД характерно отложение амилоида в виде нерастворимых нитией. Амилин, или амилоидный полипептид островков поджелудочной железы , обнаруживают в островках у 90% больных ИНСД. Некоторые считают, что нарушение чувствительности к глюкозе при ИНСД приводит к увеличению количества секреторных гранул. При отсутствии нормального экзоцитоза гранулы подвергаются кринофагии с образованием амилиновых волокон, которые в дальнейшем приводят к дисфункции -клеток. При ИЗСД в плазме на фоне сниженного уровня инсулина увеличивается количество проинсулина-это указывает на то, что при ИЗСД инсулин секретируется из менее зрелых гранул, которые содержат в основном пронсулин и интермедиаты инсулина.
Запасание катехоламинов и их высвобождение .В нейроцитах и мозговом веществе надпочечников катехоламины запасаются в хромафинных гранулах , в формировании внутригранулярного пула хранения участвуют мембраны гранул, АТФ, Са ²⁺, а также специфический белок гранул- хромогранин А. Секреция катехоламинов облегчается после попадания внутри гранулы Са 2+, стимулирующего активность фосфолипаз и растворение мембраны хромафинной гранулы и мембраны клетки, затем идет вытеснение всего содержимого гранулы во внеклеточное пространство и наступает облитерация клеточной мембраны в месте ее растворения. Резерпин препятствует накоплению НА в гранулах, но фактически не влияет на его обратный захват. Ежесуточно высвобождается 2- 10 % общего запаса катехоламинов мозгового вещества надпочечников, 85% катехоламинов надпочечника приходится на адреналин. Основной источник НА крови – терминали симпатических нервов, а не надпочечники. Колоссальны возможности быстрого нарастания катехоламинов в плазме при стрессе ( инфаркт миокарда и др. ) - так количес-тво адреналина в плазме может увеличиваться в 20-25 раз, а концен

трациии НА увеличиваются в 16-20 раз.

Видимо большой биологический смысл заключен в том, что большинство гормонов может запасаться в виде предшественников - щитовидная железа содержит в клетках белок тиреоглобулин , в количествах достаточных для 2-х недельной секреции; уменьшение запасания и секреции тироглобулина отмечалось у глубоко- и недоношенных новорожденных, что приводило у них к нарушению термогенеза.Нарушение запасания тироглобулина отмечалось в некоторых семьях с врожденным гипотиреозом.В отдельных случаях это было связано с нарушением работы комплекса Гольджи тироцитов, при этом тироциты больных демонстрировали высокое содержание шаперонинов 70 и 90 .Отмечались также повреждения тироглобулина, связанные с нарушением пептидных включений . Предшественники витамина Д способны кумулироваться в печени, а также существуют пептидные предшественники - прогормоны и препрогормоны ( инсулина в поджелу-дочной железе, паратормона – в паращитовидных железах).

2.

Нарушения ритма секреции гормонов

Секреция гормонов происходит путем простой диффузии в плазму ( стероидные гормоны) , экзоцитоза гранул, содержащих гормон ( инсулин, глюкагон, СТГ). Н

арушения ритма секреции инсулина, СТГ, АКТГ отмечаются достаточно часто. Изменения ритма секреции отмечаются при ИНСД. В норме внутривенное введение глюкозы вызывает резкое увеличение секреции инсулина в плазме крови (первая фаза), за которой следует более медленная и длительная реакция высвобождения инсулина (вторая фаза). У больных ИНСД отсутствует или снижена первая фаза секреции инсулина и отмечается непостоянная степень снижения секреции во второй фазе. В тоже время в плазме больных с аутоиммунными заболеваниями существуют также Ат, которые вызывают активное высвобождение инсулина из  -клеток и гиперинсулинемическую гипогликемию.

Основное количество СТГ синтезируется во время сна, особенно в 3 и 4 его стадиях, а также после кратковременной физической работы (бег) ; во время сна также повышается секреция ПРЛ ( через 2-3 часа после засыпания) и имеет циркадный ( суточный ритм) ритм.

Секреция АКТГ – происходит с четким циркадным ритмом - максимум секреции-около 4 часов утра, минимум -поздно вечером . Нарушен ритм секреции ТРГ у больных с синдромом Шихана , при этом отмечаются нарушения циркадного ритма и высокий базальный ритм ТРГ по сравнению с нормой. Это приводит к нарушению ритма высвобождения Т4. Несомненно интересен вопрос амплитуды выброса и частоты секреции , т.к. это может определить эффект действия гормона ( пример- ЛГ). Для осуществления овуляции количество ЛГ поступать должно импульсно , а постоянное введение ЛГ или соответствующего рилизинг- гормона приводит к противоположному состоянию в плане выработки самого ЛГ. У человека и у приматов , рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (РГЛГ или люлиберин), и выделяется в определенном пульсирующем ритме, с частотой раз в час- этот ритм получил название цирхорального (часового). Пульсирующая секреция ЛГ уменьшается во время сна из-за , видимо усиления опиатергической , а не серотонинергической или ДОФа- активности.- взаимосвязь эндокринной системы и цикличной активности мозга. Биохимический базис пульсирующей секреции изучен недостаточно. Резкие выбросы ЛГ и тестостерона во сне свидетельствуют о начале полового созревания у мальчиков. Интересно отметить импульсные высвобождения гонадотропин-релизин гормона и ИФР-1, вазопрессина , окситоцина которые могут отмечаться во время коитуса и играть определенную роль в механизмах овуляции.

Blog

Основные механизмы нарушений в эндокринной системе

ЭКТОПИЧЕСКАЯ ПРОДУКЦИЯ ГОРМОНОВ