Geum.ru

Под общей редакцией проф. Малого В. П., проф. Кратенко И. С. Харьков 2008

Вид материалаДиплом

Содержание


Патогенетическая терапия лекарственных поражений печени у больных туберкулезом органов дыхания
Подобный материал:
1   ...   152   153   154   155   156   157   158   159   ...   188

Патогенетическая терапия лекарственных поражений печени у больных туберкулезом органов дыхания

Суханов Д.С., Лазаренко Л.Л., Романцов М.Г., Иванов А.К., Александрова Л.Н., Коваленко А.Л.

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова, Пушкинский противотуберкулезный диспансер, Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург


Лекарственные поражения печени (при специфической терапии туберкулеза органов дыхания) обусловлены высокой гепатотоксичностью химиопрепаратов. Проведена оценка эффективности сукцинатсодержащих препаратов (реамберин, цитофлавин и ремаксол), как средств патогенетической терапии туберкулеза у 60 человек с впервые выявленным заболеванием. Изучая гепатопротективные и антиоксидантные свойства препаратов янтарной кислоты, проводилась оценка их влияния на клиническую картину поражения печени, учитывались проявления цитолитического синдрома (активность АлАТ и АсАТ), активность СОД и каталазы крови, показатели тиол дисульфидной АОС, а также их влияние на уровень содержания цитокинов периферической крови. До начала терапии сукцинатсодержащими препаратами клинические проявления лекарственного поражения печени наблюдались у 7 (35%) больных, получавших реамберин, у 5 (25%) больных, получавших цитофлавин, у 6 (30%) больных, получавших ремаксол и у 4 (26,7%) больных, которым проводилась терапия раствором глюкозы 5% (группа сравнения - ГС). Сукцинатсодержащие препараты эффективно «снимают» проявления ЛПП - диспептического, астеновегетативного синдромов и гепатомегалии. У больных их нормализация наблюдалась на 3-8 сутки: (диспептического на 3-4-е сутки; астеновегетативного – на 5-7 сутки; гепатомегалии – 7-8 сутки). По сравнению с больными группы сравнения, получавшими раствор 5% глюкозы, купирование клинических проявлений наступало раньше (-2-3 дня).

Анализируя влияние сукцинатсодержащих препаратов, на проявления цитолитического синдрома показано: что у больных, получавших реамберин снижение (в 3.1 раза) активности АлАТ наблюдалось в 100% случаев, с 158,9±23,2 до 51,4±11,2 МЕ/л, на 60,2% от исходной величины, у 11 (55,0%) больных показатель нормализовался.

Активность АсАТ исходно повышенная (в 4,1 раза) у 18 (90%) человек, составив 141,4±21,1 МЕ/л. После проведения комплексной терапии больных с повышенным уровнем АсАТ (n=18) отмечено снижение показателя на 53,3%, ее активность нормализовалась у 38,9% больных. У больных, получавших раствор цитофлавина, активность АлАт снизилась у 18 (90,0%) больных на 63,5% от исходной величины. Средние величины показателя до и после лечения, соответственно составили 166,8±26,8 и 74,6±14,9 МЕ/л. Нормализация показателя отмечена у 10 (50,0%) больных. Активность АсАТ, изначально повышенная (в 2,8 раза) у 18 (90,0%) больных, снизилась у 88,8% на 36,0%, достигнув 45,7±6,5 МЕ/л. В 44,4% случаев произошла нормализация показателя. У больных при использовании ремаксола снижение активности АлАт наблюдалось в 100,0% случаев. Средние значения исходно и по окончании терапии составили 155,9±22,2 и 43,6±9,7 МЕ/л соответственно. Активность фермента по окончании терапии снизилась на 67,9% от исходного уровня. Нормализация АлАт отмечена у 14 (70,0%) больных. Активность АсАТ исходно повышенная у 85,0% пациентов в 2,4 раза, по сравнению с верхней границей нормы. В 76,5% отмечено снижение активности фермента на 44,4% от исходной величины, а нормализация показателя наблюдалась у 9 (59,9%) больных. У больных группы сравнения снижение на 54,9% от исходного уровня активности АлАТ достигнуто у 10 (66,6%), составив 123,9±26,4 и 80,5±15,9 МЕ/л, соответственно. Нормализация уровня фермента отмечена у 6 (40,0%) больных. Активность АсАТ исходно повышенная (в 3,2 раза) у 13 (86,6%) больных составила 101,7±28,1 МЕ/л. Ее снижение на 36,0% произошло у 11человек (73,3%), составив, после курса терапии, 64,4±12,5 МЕ/л. Нормализация активности АсАТ наблюдалась у 33,3% больных.

Анализ влияния сукцинатсодержащих препаратов на показатели АОС (активность СОД и каталазы крови, показатели тиол дисульфидной АОС) проведен на примере использования цитофлавина, поскольку проведенные экспериментальные исследования (совместно с Александровой Л.Н., Коваленко А.Л.) показали, препараты (цитофлавин, ремаксол), обладают антигипоксантным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим действием с однонаправленным эффектом. На фоне терапии цитофлавином у больных отмечена тенденция к росту SH-групп на 0,06 мМ/л, при этом у больных, получавших 5% раствор глюкозы, показатель снижался на - 0,61 мМ/л. Рост SH-групп у больных 2ПГ связан с увеличением на 0,20 мМ/л белковой части тиол-дисульфидной АОС (показатель пероксидации белков). Общий уровень дисульфидных групп увеличился у больных в обеих группах, однако его увеличение у пациентов, получавших цитофлавин, в 2 раза менее выражено (составив + 0,03 и + 0,06мМ/л, соответственно). Уровень белковых SS-групп снижался (в среднем на 0,5) у больных ГС2, а у больных 2ПГ наметилась лишь тенденция к его незначительному увеличению на +0,01мМ/л. Общий ТДК снижался у больных обеих групп, но его снижение у пациентов в группе сравнения в 5 раз интенсивнее (составив - 0,02 и -0,1 соответственно), указывая на стабилизацию показателя. В то же время отмечалась тенденция роста (на+0,04) белкового ТДК у пациентов, получавших цитофлавин и его снижение ( на -0,08) у пациентов группы сравнения, что связано с ростом уровня SH-групп (восстанавливающих антиоксидантный резерв клеток) на фоне терапии цитофлавином. Активность СОД увеличивалась у больных обеих групп, в среднем на 1/4 от исходной величины, а активность каталазы повышалась ( в 1,2 раза) только у больных, получавших цитофлавин.

Таким образом, на фоне терапии цитофлавином отмечалось одновременное повышение активности СОД и каталазы, обеспечивающих последовательные этапы единого процесса обезвреживания первичных кислородных метаболитов, образующихся при состояниях, сопровождающихся активацией свободнорадикального окисления, в частности при лекарственных поражениях печени. В результате терапии цитофлавином в цитокиновом спектре больных туберкулезом наблюдались положительные сдвиги, соотносящиеся с клиническими проявлениями. Снижение симптомов интоксикации происходило на 16,4 дня раньше, чем у больных группы сравнения. У больных, получавших цитофлавин, уровень провоспалительного цитокина (ИЛ-8) снизился в 4.8 раза, а концентрация ИФН-гамма в 1.4 раза. ФНО-альфа, имевший изначально низкие значения, повысился в 4.2 раза, что является прогностически благоприятным признаком, так как он играет одну из главных ролей в протективном иммунном ответе в ответ на микобактерию туберкулеза. Об уменьшении интенсивности воспаления свидетельствует падение в 1.4 раза продукции ИЛ -4 и повышение в 1.4 раза рецепторного антагониста провоспалительного ИЛ-1 (РА ИЛ-1) (p<0,01).

Таким образом, изменения в цитокиновом статусе определяют тяжесть интоксикационного синдрома при туберкулезе легких, а применение цитофлавина снижая продолжительность интоксикационного синдрома, нормализует цитокиновый статус больных туберкулезом легких (снижение уровня провоспалительных ИЛ-8 и ИФН-гамма, повышение РА ИЛ-1).Прослеживается выраженное (по сравнению с пациентами группы сравнения) повышение уровня ФНО альфа, под действием цитофлавина, обеспечивая полноценный клеточный иммунный ответ организма на МБТ и стабилизацию уровня ИФН-альфа, снижающего аутоиммунный компонент воспаления.

Таким образом, печень вовлечена во многие патологические процессы, ее повреждения, (реализующиеся через химические и иммунные механизмы) вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации. Универсализм патогенеза хронических поражений печени (нарушение внутрипеченочной гемодинамики, гипоксия приводят к развитию функциональных и морфологических расстройств гепатоцитов, увеличению процессов перекисного окисления липидов, нарушению синтеза и метаболизма липидов) позволяет при его полиэтиологичности, использовать близкую патогенетическую терапию, основу которой составляют лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки.

Помня о том, что при заболеваниях печени повреждаются мембранные структуры, обоснованным является применение средств, восстанавливающих структуру и функции клеточных мембран и тормозящих деструкцию клеток (антиоксиданты).