Симпозиума: "Онкогены: 20 лет спустя". Во введении к обзору лекций, представленных там, говорится: Почти 20 лет прошло с тех пор, как было получено доказательство того, что нормальные клетки несут раковые гены. В течении почти двух столетий исследователди искали причину рака во внешних неблагоприятн
| Вид материала | Документы |
- Контрольная работа по праву социального обеспечения юридический факультет, 383.08kb.
- Общий план или заговор. Формула обвинения 8 > 2 Военные преступления. Формула обвинения, 230.21kb.
- ссылка скрыта, 1985.31kb.
- Брахитерапия, 18.32kb.
- Много лет прошло с тех пор, как закончилась война. Другое время, другие ценности, идеалы., 36.77kb.
- Барака Хусейна Обамы. Напротив, решение, 75.12kb.
- Человек мыслящий. 90 лет Андрею Сахарову, 50.61kb.
- Московский ордена дружбы народов государственный лингвистический университет, 4306.66kb.
- По ветрености молодых лет, 267kb.
- Контрольная работа по дисциплине «Иностранный язык», 212.68kb.
/humbio/default.htm
Канцерогенез и современная молекулярная генетика
Я очень рекомендую для предварительного ознакомления с проблемой рака посмотреть замечательную книгу "Молекулярная биология гена". Там вы найдете очень простое и систематическое изложение проблемы генетики и генов рака, как она выглядела к моменту выхода этой книги в свет - к 1987 году. С тех пор прошло 10 лет - эпоха с точки зрения темпов развития молекулярной генетики вообще, и молекулярной генетики рака в особенности. Но основные концепции, которые являются движущей силой развития исследований в этой области, были заложены уже тогда. После прочтения раздела книги о генетических основах рака то, что я попытаюсь вам здесь рассказать будет восприниматься легче.
В январе 1995 г, в Колорадо состоялся Кейстоунский симпозиум [ссылка скрыта , ссылка скрыта ], посвященный памяти Нобелевского лауреата Говарда Темина, одного из главных открывателей обратной транскрипции. Тема симпозиума: "Онкогены: 20 лет спустя". Во введении к обзору лекций, представленных там, говорится: Почти 20 лет прошло с тех пор, как было получено доказательство того, что нормальные клетки несут раковые гены. В течении почти двух столетий исследователди искали причину рака во внешних неблагоприятных воздействиях. То обстоятельство, что нормальные клетки несут в себе потенциал для того, чтобы стать раковыми, привело к концепции протоонкогена, "внутреннего врага". Защита против раковых клеток требует понимания функционирования нормальных клеток.
В последнюю декаду имел место взрыв информации о механизмах, с помощью которых клетки получают сигналы, и о системах, с помощью которых информация переносится в ядро, чтобы активировать гены, вовлеченные в клеточный рост, дифференцировку и развитие. Сейчас совершенно не удивительно и нормально, когда такие разные области науки, как генетика дрожжей, дрозофилы, эмбриогенетика животных, а также клеточная эволюция в процессе развития нематоды объединяются в исследовании механизмов канцерогенеза. Эта интеграция разных областей знания в исследовании процессов, важных для жизнедеятельности, характерно для современной генетики. Исследования рака превратились в генетическую науку.
Этапы понимания молекулярных механизмов канцерогенеза (Табл 1 cs)
| СОБЫТИЕ | ГОД |
| Открытие вируса саркомы Рауса (RSV) | 1911 |
| RSV содержит трансформирующий ген, src | 1970 |
| Гомолог src содержится в геноме клетки | 1976 |
| src кодирует протеинкиназу | 1978 |
| Химически трансформированные клетки содержат активированный онкоген ras | 1979 |
| RAS белок связывает гуаниновые нуклеотиды | 1979 |
| src -киназа фосфорилирует тирозин | 1980 |
| Внедрение вируса активирует myc онкоген | 1981 |
| Точечная мутация активирует ras в человеческих опухолях мочевого пузыря | 1982 |
| Хромосомная транслокация активирует myc | 1982 |
| sis Онкоген кодирует фактор роста | 1983 |
| Онкогены коопереруют при опухолевой трансформации клеток | 1983 |
| Онкоген erbB кодирует укороченный рецептор фактора роста | 1984 |
| Клонирование RB, первого супрессора опухолей | 1986 |
| Онкогены связаны с контролем развития | 1987 |
| ДНК опухолеродные вирусы функционируют, действуя на RB белок | 1988 |
| Онкоген bcl-2 кодирует ингибир апоптоза | 1988 |
| р53 является супрессором опухолей | 1989 |
| RB является участником контроля клеточного цикла | 1991 |
| Наследственный рак толстой кишки вызывается мутацией в гене репарации ДНК | 1993 |
| Клонирован ген предрасположенности к раку молочной железы | 1994 |
| Клонирование множества других "раковых" генов продолжается | |
| По [ссылка скрыта] | |
Когда мы говорим рак, то имеем ввиду более чем 100 различных разновидностей этой болезни. Она поражает почти все ткани организма, но при этом у всех видов рака есть общие черты. Наиболее частыми формами злокачественных опухолей были рак легкого (1,3 млн.), желудка (1,0 млн.), верхнего пищеварительного тракта (0,9 млн., в основном за счет рака пищевода), рак печени (0,7 млн.).
Основными причинами возникновения рака легкого, полости рта, гортани и в отдельных случаях пищевода и желудка является курение, в то время как гепатит B является основной причиной рака печени. Методы ранней диагностики и лечения этих заболеваний крайне неудовлетворительны. Поэтому необходимо сосредоточить усилия на их профилактике.
Отказ от курения и вакцинация от гепатита В способны значительно снизить заболеваемость и, следовательно, смертность рака легкого, верхних дыхательных путей и печени. Еще 4 млн. смертей обусловлены раком кишечника (0,6 млн.), молочной железы (0,4 млн.), простаты (0,3 млн.), шейки матки (0,3 млн.), поджелудочной железы (0,2 млн.) и мочевого пузыря (0,2 млн.). Основными причинами этих заболевания являются гормональные нарушения (рак молочной железы и простаты), вирусы папилломы (рак шейки матки), курение (рак поджелудочной железы и мочевого пузыря). Таким образом курение ответственно за 20% всех смертей от злокачественных опухолей. Другими причинами являются вирусная инфекция (ссылка скрыта, ссылка скрыта, ссылка скрыта и т.д.), диетические факторы, загрязнение окружающей среды, пребывание на солнце.
Главный фактор риска злокачественных новообразований - возраст; две трети больных старше 65 лет. Вероятность онкологических заболеваний резко увеличивается с возрастом: до достижения 39 лет заболевает 1 из 58 мужчин и 1 из 52 женщин; в возрасте 40-59 лет - 1 из 13 мужчин и 1 из 11 женщин, в возрасте 60-79 лет - 1 из 3 мужчин и 1 из 4 женщин.
Среди причин смерти злокачественные новообразования занимают второе место после ссылка скрыта . Однако в США с 1950 г. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 45% и продолжает снижаться, в то время как смертность от онкологических заболеваний растет (ссылка скрыта ). Уже в начале XXI века злокачественные новообразования должны занять первое место в этом списке.
ПРИРОДА РАКА.
Когда мы говорим рак, то имеем ввиду более чем 100 различных разновидностей этой болезни. Она поражает почти все ткани организма, но при этом у всех видов рака есть общие черты. Сейчас мы постараемся представить себе именно эти общие черты.
Во- первых отметим два принципиальных различия между раком и другими генетическими болезнями:
Рак вызывается по большей части ссылка скрыта . Каждый индивидуальный случай рака происходит в результате накопления нескольких мутаций. ссылка скрыта распределены по категориям, типам, которые определенно отличаются друг от друга. Таких категорий около 200. Это ссылка скрыта .
Рак представляет собой болезнь делящихся клеток. Считается, что большинство видов рака происходит из ссылка скрыта стволовых недодифференцированных клеток, обладающих способностью к пролиферации.
Все наши 1013 - 1014 клеток находятся под строгим контролем и зависят друг от друга. Это хорошо организованное сообщество, где каждая клетка знает, что ей позволено, а что - нет. Каждый вид клеток образует популяцию, состоящую из вполне определенного количества клеток. Клетки обмениваются информацией, регулируя скорость деления соседних клеток.
Раковая клетка выходит из под этого контроля (ссылка скрыта ) и начинает жить по своей собственной программе, безудержно размножаясь и игнорируя сигналы из окружения. Она образует множество себе подобных клеток, которые приобретают способность отрываться от своего первоначального места, мигрировать в другие части тела и размножаться там, образуя ссылка скрыта . Чем дальше, тем агрессивнее становятся эти клетки, и в конце концов, когда они поражают жизненно важные системы организма, организм погибает.
Канцерогенез - ссылка скрыта накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к ссылка скрыта , ссылка скрыта , ссылка скрыта ,ссылка скрыта , ссылка скрыта .
Ключевую роль в возникновении указанных свойств неопластической клетки играют нарушения функции ссылка скрыта и ссылка скрыта . Исследования последних лет позволили идентифицировать сигнальные пути, контролируемые большинством этих генов. Выяснилось, что многие из них регулируют активность одних и тех же путей на разных этажах передачи сигналов. Оказалось, что некоторые из таких сигнальных путей одновременно вовлечены в регуляцию нескольких важнейших физиологических процессов. Продукты некоторых из опухолевых супрессоров и протоонкогенов являются местами пересечения различных сигнальных путей. Отсюда становится понятной частая встречаемость изменений генов ссылка скрыта и ссылка скрыта в самых разных новообразованиях - их мутации позволяют за один шаг преодолеть несколько важных этапов опухолевой прогрессии и придать неопластической клетке сразу несколько необходимых свойств.
В то же время для ряда новообразований, и в первую очередь для лейкозов, характерны генетические изменения, встречающиеся только при данном заболевании. К ним относятся прежде всего хромосомные транслокации, перемещающие протоонкогены и/или опухолевые супрессоры в другое место генома. Специфичность таких изменений объясняется, по-видимому, тремя основными причинами.
Во-первых, в определенных типах клеток может быть значительно повышена вероятность некоторых генетических перестроек. Так, в ходе дифференцировки В-лимфоцитов происходит запрограммированная перестройка генов иммуноглобулинов. Закономерной ошибкой таких перестроек являются хромосомные транслокации, соединяющие гены иммуноглобулинов с протоонкогеном MYC, содержащим в своем составе специфические сигнальные последовательности, которые распознаются рекомбиназами, осуществляющими перестройку генов иммуноглобулинов. Естественно предположить, что в предшественниках В-лимфоцитов такие транслокации, нарушающие нормальную регуляцию белка Myc, происходят чаще, чем другие мутации, приводящие к сходным биологическим последствиям.
Во-вторых, тканеспецифичными могут быть экспрессия или действие определенных онкогенов/опухолевых супрессоров.
В-третьих, для приобретения злокачественного фенотипа разные типы клеток могут нуждаться в неодинаковых наборах биологических свойств. Так, для гемопоэтических клеток по сравнению с клетками других тканей менее существенным представляется приобретение таких признаков, как потеря контактного торможения размножения и локомоторный фенотип. Определяющими для их злокачественной трансформации являются, по- видимому, стимуляция пролиферации, подавление апоптоза и блокирование специфической дифференцировки. Поэтому при развитии гемобластозов особой селективной ценностью обладают, очевидно, перестройки типа PML/RARa, способные сразу придавать клеткам некоторых типов эти три важнейших свойства. Несмотря на достигнутый в последние годы значительный прогресс в понимании базовых механизмов канцерогенеза, много вопросов остаются неясными. Среди них важное место занимают механизмы тканеспецифического действия онкогенов и опухолевых супрессоров. Можно думать, что исследование этой проблемы станет в ближайшее время одной из наиболее бурно развивающихся областей онкологии.