Симпозиума: "Онкогены: 20 лет спустя". Во введении к обзору лекций, представленных там, говорится: Почти 20 лет прошло с тех пор, как было получено доказательство того, что нормальные клетки несут раковые гены. В течении почти двух столетий исследователди искали причину рака во внешних неблагоприятн
Вид материала | Документы |
СодержаниеТрансформация опухолевая: многостадийность: введение |
- Контрольная работа по праву социального обеспечения юридический факультет, 383.08kb.
- Общий план или заговор. Формула обвинения 8 > 2 Военные преступления. Формула обвинения, 230.21kb.
- -, 1985.31kb.
- Брахитерапия, 18.32kb.
- Много лет прошло с тех пор, как закончилась война. Другое время, другие ценности, идеалы., 36.77kb.
- Барака Хусейна Обамы. Напротив, решение, 75.12kb.
- Человек мыслящий. 90 лет Андрею Сахарову, 50.61kb.
- Московский ордена дружбы народов государственный лингвистический университет, 4306.66kb.
- По ветрености молодых лет, 267kb.
- Контрольная работа по дисциплине «Иностранный язык», 212.68kb.
Трансформация опухолевая: многостадийность: введениеОсознание многостадийной природы опухолевого превращения клетки пришло сравнительно недавно [ссылка скрыта ] , и только примерно в последнюю декаду стало возможным понять молекулярную природу происходящих при этом событий. Вот как выглядят доводы в пользу многостадийности превращений, приводящих в конце концов к опухолевой трансформации клеток. Простые теоретические рассуждения приводят к мысли о многостадийном характере опухолеобразования. Действительно, примерно 1 из 109 нуклеотидов мутирует при каждом клеточном делении. Существует около 100 ссылка скрыта . Длина кодирующей части одного гена в среднем примерно равна 3000 нуклеотидов. Длина кодирующих частей всех ста онкогенов - 300 000. Это означает, что хотя бы один онкоген в 3000 клетках с высокой вероятностью получит мутацию в кодирующей области за одно деление этих клеток. Человек содержит примерно 1013 - 1014 клеток. Следовательно, в процессе развития организма должны возникать миллиарды клеток, несущих мутантные онкогены. Если бы одной мутации было достаточно для развития рака, то еще до рождения наш организм состоял бы из одних опухолей. Вероятность возникновения рака ссылка скрыта. Наиболее вероятным объяснением этой закономерности является то, что наступление рака - многостадийный последовательный процесс. Если такой ступенчатый процесс имеет место, то понятно, почему рак это болезнь в основном пожилых людей - они успевают накопить необходимое количество мутаций. Другие эпидемиологические и клинические наблюдения также указывают на многоступенчатую природу рака. Например, больные, подвергшиеся радиации, часто развивают рак, но он не образуется немедленно. Обычно задержка между облученим и возникновением злокачественной опухоли очень длительна. Приходим к гипотезе, что облучение вызывает первую мутацию, но должны накопиться дополнительные повреждения генома клетки. Исключения из этой ссылка скрыта дают важные уроки (это как раз тот редкий случай, когда исключение действительно подтверждает правило). Они связаны с наследственными предрасположенностями к заболеванию, о которых мы будем говорить отдельно. Для полного превращения нормальной клетки в опухолевую в ней должно накопиться 5-10 мутаций. На каждом этапе скорость пролиферации мутантной клетки несколько возрастает, что приводит к увеличению числа ее потомков по сравнению с потомством соседних клеток. ссылка скрыта иллюстрирует ссылка скрыта , согласно которой одна клетка дает начало клону опухолевых клеток в результате серии последовательных повреждений генов-супрессоров опухолевого роста и протоонкогенов. Многоступенчатый характер развития раковых заболеваний в последние годы становится центральной догмой в исследовании биологии рака [ссылка скрыта ]. Нормальной клетке необходимо выполнить целый ряд условий для того, как чтобы начать формировать выявляемую клинически опухоль. Некоторые из этих условий требуют изменений в биохимических процессах на клеточном уровне, другие же требуют вмешательства в процессы гомеостаза [ссылка скрыта ]. Понятно, что должен существовать предпочтительный порядок приобретения этих функций, иными словами иммортализация предположительно предшествует ангиогенезу или способности к инвазии. Многоступенчатая ссылка скрыта объясняет, почему большинство типов опухолей имеет моноклональное происхождение. Только индивидуальная клетка, способная приобретать все эти необходимые функции при известных обстоятельствах может сформировать центр злокачественного роста. Неспособные к этому клетки либо погибнут, либо будут поглощены пролиферацией злокачественного клона. Клеточные изменения включают, среди прочего, ссылка скрыта , потерю ссылка скрыта , ссылка скрыта и способность к ссылка скрыта . Другим важным аспектом концепции последовательной эволюции в направлении конечных стадий злокачественности является то, что необходимые изменения происходят стохастически. Клетка, которая случайно становится ведущей в эволюции опухоли, способна поддерживать себя и формировать новый фокус роста внутри развивающейся опухоли, перерастая и последовательно вытесняя другие клетки [ссылка скрыта ]. Это объясняет ссылка скрыта , динамические черты опухолевой эволюции. На тканевом уровне растущие опухолевые клетки должны обходить ссылка скрыта хозяина, ссылка скрыта сигналы и сдерживание роста со стороны нормальных окружающих клеток, а также, обеспечивать поддержку питательными веществами при установлении de novo ссылка скрыта . Все это очень сложные процессы, требующие кооперативного взаимодействия продуктов многих генов. На молекулярном уровне наиболее полно изучен ссылка скрыта . Показано, что разные стадии опухолевой трансформации (нормальный эпителий, затем аденома, затем рак) сопровождаются определенными генетическими нарушениями. Однако последовательность мутаций может быть разной, и схему на ссылка скрыта следует рассматривать как обобщение, а не как строгое правило. Молекулярно-генетические исследования ссылка скрыта обеспечили дополнительное подтверждение теории последовательной аккумуляции [ссылка скрыта ]. Выделяют целый ряд ссылка скрыта на основе их размера и степени дисплазии. Это небольшие аденомы с несколькими признаками дисплазии (тип 1), большие аденомы с многими признаками дисплазии (тип 3) и средняя группа (тип 2). Поскольку эти отклонения связаны с очень высоким риском возникновения карциномы прямой кишки, их считают предшественниками карциномы. Действительно, иногда фокус роста карциномы наблюдается в некоторых из наиболее крупных аденом. Это предположение известно, как ссылка скрыта "аденома -> карцинома". Анализируя ряд опухолей каждой из этих гистологических групп [ссылка скрыта ] сделал наблюдение, что некоторые генетические изменения предпочтительно имеют место на конкретных стадиях, хотя целый ряд исключений из этого правила предполагает, что весь набор генетических изменений является более важным, чем порядок в котором они осуществляются. Генетические отклонения включают как активирующие, так и инактивирующие механизмы, похоже затрагивающие два класса генов. Предполагается, ссылка скрыта (напримерссылка скрыта ) должны быть изменены, либо активированы мутацией, в то время, как ссылка скрыта опухоли (например, ссылка скрыта , ссылка скрыта ) должны быть инактивированы (см. ссылка скрыта). Считается, что координированное участие двух классов генов является неоходимой предпосылкой для развития опухоли [ссылка скрыта ]. |