Симпозиума: "Онкогены: 20 лет спустя". Во введении к обзору лекций, представленных там, говорится: Почти 20 лет прошло с тех пор, как было получено доказательство того, что нормальные клетки несут раковые гены. В течении почти двух столетий исследователди искали причину рака во внешних неблагоприятн
| Вид материала | Документы |
СодержаниеТрансформация опухолевая: морфологические наблюдения Трансформация: многостадийность и эволюция клеток опухоли Трансформация: многостадийность и кооперация работы генов |
- Контрольная работа по праву социального обеспечения юридический факультет, 383.08kb.
- Общий план или заговор. Формула обвинения 8 > 2 Военные преступления. Формула обвинения, 230.21kb.
- -, 1985.31kb.
- Брахитерапия, 18.32kb.
- Много лет прошло с тех пор, как закончилась война. Другое время, другие ценности, идеалы., 36.77kb.
- Барака Хусейна Обамы. Напротив, решение, 75.12kb.
- Человек мыслящий. 90 лет Андрею Сахарову, 50.61kb.
- Московский ордена дружбы народов государственный лингвистический университет, 4306.66kb.
- По ветрености молодых лет, 267kb.
- Контрольная работа по дисциплине «Иностранный язык», 212.68kb.
Трансформация опухолевая: морфологические наблюденияДанные морфологических наблюдений за развитием опухоли согласутся с гипотезой о многоступенчатом процессе возникновения раковой клетки. Например, маленькие доброкачественные опухоли тостой кишки - аденомы являются первыми проявлениями неоплазии в эпителии. Со временем они увеличиваются, и их клетки становятся более дезорганизованными. В конце концов появляется рак - карцинома. Видимо, одна из клеток аденомы накапливает достаточное количество мутаций, чтобы дать начало метастазирующему клону. Были идентифицированы мутации, происходящие на разных стадиях этого пути. Оказалось, что злокачественная клетка имеет еще хотя бы одну дополнительную мутацию плюс к тем мутациям, которые есть в клетках доброкачественной части опухоли. ссылка скрыта Трансформация: многостадийность и эволюция клеток опухолиМногостадийная природа рака была предположена до того, как были картированы и клонированы гены, последовательные повреждения которых приводит к злокачественной опухоли. Число необходимых ударов различно для различных типов клеток. Число ударов может быть различным и для различных видов. Например, клетки грызунов трансформируются легче, чем клетки человека. Почему нужна многостадийность с точки зрения особенностей раковой клетки? Давая общее преставление о том, что такое раковая клетка, я уже говорил, что чтобы быть злокачественной, клетка должна удовлетворять нескольким требованиям, таким как: Игнорирование программы жизнедеятельности данного типа клеток; Исключение требования ссылка скрыта от других клеток; Игнорирование сигналов, ограничивающих рост при контактах с соседними клетками (ссылка скрыта); Обеспечение собственной системой кровеснабжения; Способность достигать и внедряться в отдаленные места в организме (метастазировать). Понятно, что чрезвычайно трудно достичь всех этих свойств в результате одного-единственного изменения генома. В то же время ступенчатое, шаг за шагом изменение генома клетки, и отбор мутаций по их способности приближать ее к требуемому фенотипу, дает реальную возможность превращения. Происходит эволюция потомства клетки. Каждая новая мутация испытывается на способность увеличивать приспособленность клетки-потомка к самостоятельному существованию и размножению. Из каждой популяции потомков отбираются наиболее приспособленные. Этот принцип действует в эволюции вообще. Раковая клетка эволюционирует в своей экологической нише - организме и отбирается по принципу максимальной от него независимости. В конце концов она убьет организм. Но она об этом не думает. Трансформация: многостадийность и кооперация работы геновПочему нужна многостадийность с точи зрения генов? Процесс взаимодействия клетки и угрожающих ей агентов, будь то вирус или мутантный "раковый" ген напоминает взаимоотношения полицейских и воров. Клетка, получив угрожающий сигнал, строит защитную реакцию. Неудивительно. Клетки за время эволюции должны были выработать защиту , чтобы выживать. Но, встретив защитный механизм, агрессор находит путь преодолеть его. Так происходит с мутантным протоонкогеном. Если протонкоген получает мутацию, превращающую его в ссылка скрыта , то клетка реагирует на это приостановой клеточного цикла и пытается эту мутацию исправить. Но тогда появляется вторая мутация, которая подавляет способность клетки останавливать свое деление [ссылка скрыта ]. Хороший пример дает изучение ras онкогена. Этот онкоген был открыт в 1970-х благодаря тому, что введение его в клетки незамедлительно приводило к их превращени в опухолевые. Противоречие многоступенатому характеру рака? В 1983 году было показано - нет противоречия. Просто те клетки, которые тогда использовали (это были хорошо известные клеточным биологам ссылка скрыта ), уже имели предрасположенность к опухолевой трансформации. А вот если использовать нормальные клетки, скажем так, дикого типа, то ras онкоген неспособен их трансформировать. Клетка сопротивляется. Введение онкогена приводит к раннему синдрому ссылка скрыта . Senescence в переводе означает старость. Я бы лучше использовал термин анабиоз. Клетки не умирают, а замирают. Явление senescense известно давно, и я о нем уже упоминал выше. После многочисленных делений клетки в культуре перестают делиться, хотя на протяжении длительного времени после этого они остаются живыми. Какой-то механизм "cчитает" число клеточных делений и прекращает их после определенного количества. Об ссылка скрыта , как средстве избегать опухолевую трансформацию, мы говорили в предыдущих очерках. В случае апоптоза клетка предпочитает умереть, но не стать раковой. При senescence же она как бы впадает в анабиоз, сохраняя жизнеспособность Говоря более точно, возможно, клетка не полностью останавливает свой цикл, а очень сильно его замедляет. С молекулярной точки зрения процесс впадения в состояние senescense выглядит так. Клетка в ответ на экспрессию онкогена начинает накапливать большие количества двух ссылка скрыта и ссылка скрыта . На ссылка скрыта . р16 представляет собой известный инибитор ссылка скрыта , действующих на стадии G1 клеточного цикла. Эти киназы фосфорилируют ряд белков и, в частности, уже упомянутый ссылка скрыта . р53 включает синтез другого инибитора циклинзависимых киназ, ссылка скрыта . P16 и р21 включают процессы, приводящие клетку в состояние senescence. Чтобы превозмочь эту защиту, этот блок, нужна мутация либо в р53 либо в р16. Инактивация р53 или р16 дает клетке возможность не впадать в анабиоз после определенного числа клеточных циклов. Клетки становятся бессмертными, ссылка скрыта . Инактивация именно этих генов очень часто наблюдается при различных спонтанных опухолях. Итак, первая мутация, активирующая ras, заставляет клетку защищаться, вторая преодолевает блок. Здесь следует отметить, что клетки, NIH3T3, которые использовали в первых опытах по трансформации ras онкогеном, к счастью для исследователей уже были иммортализованными. Они не давали клетке построить защиту после введения онкогена. Для исследователей это была удача. Она позволила обнаружить трансформацию. Расказанное выше дает пример, как и почему необходима ссылка скрыта при опухолевом перерождении. Примеры кооперации активации ras и инактивации р53 мы увидим позже, когда будем говорить о ссылка скрыта , как примере многоступенчатости возникновения опухоли. |