Учебное пособие по клинической фармакологии рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 Педиатрия

Вид материала

Учебное пособие

Содержание Лекарственные средства, применяемые при синдроме бронхиальной обструкции Фармакологические эффекты Нежелательные эффекты Показания к применению Форма выпуска и дозировка Эфедрин Фармакодинамика Фармакологические эффекты Нежелательные эффекты Показания к применению Форма выпуска и дозировка Фармакологические эффекты Взаимодействие и нежелательные эффекты Лекарственные формы и способ введения некоторых стимуляторов Показания к применению Форма выпуска и дозировка Фармакологические эффекты Показания к применению Нежелательные эффекты Фармакодинамика и фармакологические эффекты Нежелательные эффекты ... Полное содержание

Подобный материал:

• С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
• Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
• Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
• Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
• Практикум по патологической физиологии (для студентов лечебного, педиатрического, 1873.79kb.
• Отечественная история, 1627.22kb.
• Николай Петрович Карханин Аськова Л. Н., Братийчук А. Н., Волов Н. В., Петров, 1440.46kb.
• Министерство здравоохранения, 1224.21kb.
• Методическое пособие Ставрополь 2010 г. Государственное образовательное учреждение, 109.45kb.
• Учебное пособие Допущено Учебно-методическим объединением вузов Российской Федерации, 1671.62kb.

МинистЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

кАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ


В.П. Булатов, Т.П. Макарова, И.Н. Черезова


КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ


кАЗАНЬ - 2004


МинистЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

кАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ


В.П. Булатов, Т.П. Макарова, И.Н. Черезова


УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ

ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 - Педиатрия.


(Издание второе, дополненное и переработанное)


Казань - 2004


УДК

615.2:.3:616-053.2


В переиздании учебного пособия по клинической фармакологии принимали участие сотрудники кафедры детских болезней № 2 с курсом неонатологии педиатрического факультета КГМУ: д.м.н., профессор Булатов В.П., д.м.н., доцент Макарова Т.П., к.м.н. Черезова И.Н., к.м.н., доцент Мамлеев Р.Н., к.м.н. Т.Б. Мороз, к.м.н. Рылова Н.В., к.м.н. Камалова А.А., Даминова С.И., Вахитова Л.Ф., Мингазетдинов А.В. - М., КГМУ, 2004.


Во втором переработанном издании учебного пособия по клинической фармакологии под редакцией проф. Булатова В.П. и соавт. представлены расширенные сведения о фармакокинетике и фармакодинамических эффектах основных групп лекарственных препаратов, применяемых в педиатрии, с учетом достижений современной медицинской науки. Акцентировано внимание на нежелательных эффектах и взаимодействии лекарственных препаратов в организме ребенка, даны рекомендации по оптимальным методам их применения в клинической практике. Приведены современные классификации основных групп лекарственных препаратов по механизму действия и точке приложения. Представлены показания к назначению препаратов, их дозирования в детской практике, сформулированы критерии оценки эффективности и безопасности применения лекарственных средств. Отражены алгоритмы неотложной терапии при ургентных состояниях у детей: пароксизмальная тахикардия, бронхообструктивный синдром, почечная недостаточность и др.

Книга освещает основные практические вопросы фармакотерапии и предназначена для студентов медицинских ВУЗов.

Таблиц - 21, рисунков - 3.


Рецензенты: Зав. кафедрой педиатрии с детскими инфекциями факультета усовершенствования врачей РГМУ, профессор Запруднов Анатолий Михайлович. Директор Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии, профессор Нижегородской медицинской академии Волков Анатолий Иванович


 Казанский государственный медицинский университет, 2004.


^ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СИНДРОМЕ БРОНХИАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ

Бронхообструктивный синдром (БОС) - состояние, характеризующееся приступами экспираторной одышки вследствие отека слизистой бронхов, бронхоспазма и гиперсекреции бронхиальных желез. БОС может быть раз­ного происхождения: аллергического, инфекционного, гемодинамического и т.д. В этой главе речь пойдет только о первых двух вариантах. Следует отметить, что при аллергическом (атопическом) БОС преобладают бронхоспазм и отек; при инфекционном - отек и гиперкриния.

Лекарственные средства, применяемые при БОC, делят на три группы:

I. Бронходилататоры:

- адреналин;

- эфедрин;

- _1,2 - адреномиметики: изопротеренол (изадрин) и ₂ -адреномиметики: орципреналин (алупент, астмопент), сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербугалин (бриканил), тулобутерол, кленбутерол (контраспазмин), сальметерол (серевент), формотерол;

- -адреноблокаторы: празозин (адверзутен), доксазазин (кардура);

- м-холинолитики: атропин, ипратропия бромид (атровент), тровентол, репратропия бромид, совентол;

- ксантины (теофиллин, аминофиллин - эуфиллин, дипрофиллин);

- зафирлукаст (аколат).

II. Препараты, устраняющие отек слизистой оболочки бронхов:

- стабилизаторы мембран тучных клеток для кальция: кромогликат натрия (интал, ломудал), недокромил натрия (тайлед), кетотифен (задитен, кетастма);

- триамцинолон (азмакорт), будесонид, флютиказон (фликсотид);

- ингаляционные препараты глюкокортикоидов: беклометазон (бекотид), флунисолид (ингакорт), конкурентные антагонисты гистамина.

III. Отхаркивающие лекарственные средства:

- средства, способствующие отделению жидкой мокроты: препараты лекарственных растений (рвотный корень, ко­рень алтея, корень солодки, трава термопсиса), терпингидрат, йодиды калия и натрия, натрия гидрокарбонат;

- препараты, способствующие разжижению мокроты (муколитики): ацетилцистеин (мукомист, флуимуцин, ацетеин), ферментные препараты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза), бромгексин (бисольвон), амброксол (лазолван).

В данной главе средства этиотропной терапии (противоинфекционные, гипосенсибилизирующие и др.) рассмотрены не будут.

БРОНХОДИЛАТАТОРЫ

1. Адреналин

Фармакодинамика. Возбуждает все виды адренорецепторов, однако чувствительность -адренорецепторов к нему выше, чем -адренорецепторов. Поэтому существует возможность подобрать такие дозы ад­реналина, которые не влияют на -адренорецепторы и, следовательно, не вызывают сужение сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов (повышения артериального давления, нарушения кровоснабжения тканей и органов) и предальвеолярных жомов (усугубление бронхиальной обструк­ции). Возбуждая ₂-адренорецепторы мышечных клеток брон­хиальной мускулатуры и соединительно-тканных мастоцитов (тучных клеток), адреналин активирует аденилатциклазу и тем самым способствует образованию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который увеличивает связывание свободного кальция. За счет этого адреналин препятствует сокращению мышечных клеток и выходу из мастоцитов гистамина и серотонина, вызывающих сокращение бронхиальной мускулатуры.

^ Фармакологические эффекты:

- дилатация гладкой мускулатуры дистального отдела бронхов;

- усиление мукоцилиарного клиренса;

- повышение артериального давления;

- увеличение силы и частоты сердечных сокращений.

Фармакокинетика. Препарат вводят только парентерально, так как при приеме внутрь происходит его инактивация в стенке желудка и кишечника. Причем, оптимальным парентеральным способом введения адреналина следует считать внутримышечный, так как в сосу­дах скелетных мышц преобладают -адренорецепторы, сти­муляция которых приводит к расширению сосудов и улучше­нию его всасывания. При подкожной инъекции всасывание адреналина замедле­но из-за возбуждения -адренорецепторов, приводящего к сильному местному сосудосуживающему действию. Внутриартериально и внутривенно препарат не вводят из-за опасности развития гангрены и аритмий. Бронхорасширяющий эффект при внутримышечном введении возникает через 3-7 мин и длится до 30-45 мин (иногда до 2 ч). Метаболиты обладают -адренолитической активностью, что отчасти объясняет быстрое развитие привыкания (тахифилаксии) к адреналину. Экскреция осуществляется почками.

Взаимодействие. Синергоидной является комбинация адрена­лина с эуфиллином, эфедрином и глюкокортикоидами, но одно­временно происходит не просто суммация, а даже потенциро­вание их нежелательных эффектов. Нельзя (!) сочетать адреналин с сердечными гликозидами (повышается опасность интоксикации), средствами для нарко­за (возникновение аритмий), гипогликемизирующими средст­вами (действие последних ослабевает).

^ Нежелательные эффекты:

- тахикардия, нарушение кровоснабжения миокарда, сердеч­ная недостаточность;

- подъем давления в малом и большом кругах кровообращения;

- нарушение микроциркуляции в тканях и органах; гипергликемия (адреналин через стимуляцию ₂-адренорецепторов ингибирует высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы);

- тремор;

- задержка мочи (за счет стимуляции -адренорецепторов и повышения тонуса сфинктера мочевого пузыря);

- “парадоксальный” эффект или синдром “ рикошета” - нарастание бронхиальной обструкции вплоть до астматического статуса (возникает как следствие образова­ния метаболитов, обладающих -адренолитической активностью, и за счет спазма предальвеолярных жо­мов);

- синдром “замыкания легких” - результат расширения брон­хиальных сосудов, особенно малого калибра, и увеличение отека слизистой оболочки бронхов (у больного появляется тяжелая одышка);

- синдром “немого легкого” - заполнение мелких бронхов вязким секретом (транссудатом из плазмы крови);

^ Показания к применению. Адреналин главным образом назначают при анафилактичес­ком шоке. Препарат вводят при бронхоспазме, не купирующемся други­ми -стимуляторами или эфедрином.

^ Форма выпуска и дозировка: 0,1% и 0,18% раствор адреналина в ампулах по 1 мл, детям в зависимости от возраста вводят из расчета 0,05 мл на год жизни в/м (не более 0,5).

2. ^ Эфедрин

Фармакодинамика. Препарат является непрямым стимулято­ром - и -адренорецепторов. Он способствует освобождению норадреналина из пресинаптических окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон, тормозит его обратный захват и повышает чувствительность всех видов адренорецепторов к норадреналину и адреналину. При частом повторном введении эфедрин приводит к раз­витию феномена тахифилаксии за счет истощения запасов норадреналина в пресинаптических окончаниях.

^ Фармакологические эффекты: см. адреналин. Сравнительно с адреналином эфедрин оказывает менее резкое, но значитель­но более продолжительное действие. Кроме того, у эфедрина есть специфическое стимулирующее влияние на ЦНС.

Фармакокинетика. Препарат назначают в виде инъекций, ингаляционно и внутрь после еды. Эффект наступает через 40-60 мин (при внутримышечном введении - до 4 ч). Препарат хорошо проникает в разные ткани и органы, в том числе и в мозг.

Взаимодействие. При одновременном введении эфедрина с адреналином увеличиваются длительность бронхолитического действия. При совместном назначении ингибиторами моноаминоксидаз ( ниаламидом и др.) возможно резкое увеличение артериального давления; -адреноблокаторами - уменьше­ние бронхолитического действия;  - адреноблокаторами - уменьшение прессорного эффекта. Эфедрин проявляет антагонизм к наркотическим, анальгезирующим и другим средствам, угнетающим центральную нерв­ную систему.

^ Нежелательные эффекты: см. адреналин. Эфедрин, обладая значительным влиянием на ЦНС, вызывает возбуждение, бес­покойство, бессонницу, тошноту, рвоту, тревогу, страх, напря­женность, усиление выраженности симптомов психических забо­леваний; у детей до 5 лет - парадоксальную сонливость. К препарату может развиться психическая и физическая зависи­мость.

^ Показания к применению: купирование и/или профилактика нетяжелых случаев бронхоспазма, сочетающихся преимущест­венно с симптомами набухания слизистой оболочки бронхов. При бронхиальной астме применяют эфедрин в сочетании с теофиллином, кальция глюконатом, димедролом, фенобарбита­лом, экстрактом красавки и другими средствами. Он является составной частью ряда готовых комбинированных лекарствен­ных препаратов: теофедрина, эфатина, солутана, бронхолитина и др.

^ Форма выпуска и дозировка: Эфедрин выпускается в виде хлористоводородной соли в порошке, таблетках по 0,002; 0,003; 0,01 и 0,025 г, в ампулах по 1 мл 5% раствора. Внутрь назначают в суточной дозе: до 1 года - 0,006-0,009 г; в 2-5 лет - 0,01-0,03 г; в 6-12 - 0,03-0,06 г; после 12 лет - 0,06-0,08 г. Суточную дозу дают в 3 приема. Для ингаляций используют 0,5-1% водный раствор эфедрина; продолжительность ингаляции - 5 минут, делают не более 4 ингаляций в сутки. Внутримышечно препарат вводят из расчета 0,1 мл 5% раствора на 1 год жизни ребенка (но не более 1 мл).

_1,2-адреномиметики: изадрин (изопротеренол), из-за способности стимулировать _1,2 - адренорецепроры препарат может часто приводить к кардиостимуляции в такой же степени, как и к желаемой бронходилатации.

₂-адреномиметики: орципреналин, сальбутамол, фенотерол, тербуталин, кленбутерол, сальметерол, формотерол.

Фармакодинамика. Препараты возбуждают ₂-адренорецепторы бронхиальной мускулатуры и тучных клеток (см. ад­реналин). Необходимо подчеркнуть, что селективные ₂-адреномиметики в высоких концентрациях тоже возбуждают ₁-адренорецепторы.

^ Фармакологические эффекты:

- дилатация гладкой мускулатуры дистального отдела брон­хов;

- усиление мукоцилиарного клиренса.

Фармакокинетика. Препараты вводят парентерально (под­кожно, внутримышечно, внутривенно), ингаляционно и назнача­ют внутрь. Они хорошо (70-80%) всасываются из желудочно-кишечного тракта, однако их биоусвоение из-за значительной пресистемной элиминации колеблется от 40% до 50%. При ингаляционном введении ₂-адреностимуляторы биотрансформируются также как при оральном приеме, так как сущест­венный процент (более 60%) “ингалированной” дозы проглатыва­ется. Биоусвоение препаратов со слизистой оболочки бронхов около 10%. Ингалированный ₂-адреномиметик у больного с бронхоспазмом при первом вдохе достигает лишь проксимальных отделов трахеобронхиального дерева и всасывается в кровоток яремной вены, далее поступает в правый желудочек сердца с последующей рециркуляцией в легкие (где он и биотрансформируется). При втором вдохе бронхоспазм менее выражен, поэтому препарат достигает дистальных отделов бронхов. При парентеральном введении препарат способен достигать всех уровней дыхательных путей и оказывать бронхолитический эффект. Этот фактор приобретает большую значимость при тяжелой степени бронхиальной обструкции, особенно со­провождающейся затруднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных путей и набуханием слизистой оболочки бронхов. Эффект возникает через 3-5 мин при ингаляционном, через 20-30 мин при парентеральном способе их введения и через 1 ч (иногда 3 ч) при приеме внутрь. Эффект длится до 6-8 ч (у тулобутерола, кленбутерола, салъметерола и формотерола - до 12 ч, что дает возможность предупреждать утренние приступы бронхи­альной астмы. Экскреция их происходит в основ­ном с мочой в неизмененном и измененном виде. При ингляционном способе введения - важный путь выведения с помо­щью легких во время дыхания. Некоторые метаболиты препаратов данной группы обладают фармакологической активностью:  - стимулирующей или -блокирующей, последняя отчасти объясняет возникновение тахифилаксии и синдрома “рикошета” (резкого усугубления бронхоспазма). Период полуэлиминации препаратов значительно различа­ется: например, для изопротеренола он составляет 2 мин; тулобутерола - 3 ч; тербуталина - 3-4 ч; сальбутамола - 5 ч; орципреналина - 6 ч; для фенотерола - 7 ч.

^ Взаимодействие и нежелательные эффекты - см. адреналин

Показания к применению. При умеренно выраженном бронхоспазме, а также для усиления эффекта эуфиллина, кромогликата натрия или глюкокортикоидов препараты назначают внутрь или чаще ингаля­ционно. Препараты пролонгированного действия (например, сальметерол, формотерол) применяют для предупреждения ноч­ных, приступов удушья и астмы физического напряжения.

При ингаляционном пути введения очень важна техника ингалирования, иначе практически весь препарат оседает в ротовой полости и попадает в желудок. Мундштук ингалятора должен находиться на расстоянии 2-4 см от широко открыто­го рта больного; нажатие на клапан производится синхронно с глубоким вдохом, после ингаляции выдох осуществляется через 10-20 с. Однако при этом существует опасность попадания препарата в глаза и на кожу лица, поэтому лучше дышать через спейсер (специальная емкость, находящаяся между инга­лятором и ротовой полостью). Максимальное количество доз (“толчков”) за один прием должно быть не более двух с интервалом 5 мин, иначе резко увеличивается опасность неже­лательных реакций со стороны сердца. У детей до 5 лет пре­параты можно вводить только путем принудительной ингаляции через маску с помощью электрических аэрозольных ингалято­ров, так как они не умеют “правильно” дышать. Длительность такой ингаляции - 5 мин, минимальный интервал между ингаляциями - 4 ч. В современном ингаляционном лечении пациентов с БОС прочно заняла место небулайзерная терапия.


Таблица 1

^ Лекарственные формы и способ введения некоторых стимуляторов

-адренорецепторов

Название	Патентованные названия	Форма выпуска и рекомендуемые дозы
Сальбутамол	Вентолин	Дозированный ингалятор (0,01 мг/вдох) - 1 или 2 раза, повторять при необходимости через 4 ч.
Адреналин (эпинефрин)	Аднефрин	Дозированный ингалятор (обычно 0,2-0,3 мг/вдох) - по 1-2 вдоха, не более 6 раз в сутки.
Фенотерол	Беротек	Дозированный ингалятор (0,2 мг/вдох) - по 1 вдоху 3 раза в сутки. Таблетки (по 2,5 мг).
Изопретеренол	Алудрин	Дозированный ингалятор (обычно 0,08-0,4 мг/вдох) — по 1-2 вдоха, не более 6 раз в сутки.
	Изупрел Изопреналин	Раствор для ингаляций (5 мг/мл) - 0,25 мл в 2,5 мл сте­рильной воды или физиологического раствора.
Орципреналин	Алупент Ипрадол	Дозированный ингалятор (0,75 мг/вдох) - по 1-2 вдоха, не более 6 раз в сутки. Таблетки (по 20 мг).
Тербуталин	Бриканил	Дозированный ингалятор (0,25 мг/вдох) - по 1-2 вдоха не более 6 раз в сутки. Таблетки (по 2,5 и 5 мг). Сироп (0,3 мг/мл).

Слово “небулайзер” произошло от латинского “nebula” - туман. Существуют компрессорные и ультразвуковые небулайзеры, они продуцируют полидисперсный аэрозоль, в котором лекарство содержится в виде частиц диаметром 1-5 мкм. Преимуществами ингаляций через небулайзер является отсутствие необходимости координации вдоха с ингаляцией, простота выполнения для детей раннего возраста.

4. ₁-адреноблокаторы. К этой группе препаратов относят празозин, доксазозин. Препараты блокируют ₁-адренорецепторы предальвеолярных жомов, что способствует улучшению бронхиальной проходимости.

^ Показания к применению. Эти препараты менее эффектив­ны как бронхоспазмолитики, чем, например, адреномиметики. Однако ₁-адреноблокаторы могут быть применены в слу­чае возникновения тахифилаксии к адреномиметикам или у больных с сопутствующей артериальной гипертензией или хро­нической сердечной недостаточностью.

^ Форма выпуска и дозировка: Празозин – таблетки по 1 и 0,5 мг в упаковке по 50 и 100 штук. Не рекомедуется назначать детям до 12 лет. Больным с поражением почек препапрат назначают в уменьшенных дозировках.

5. М-холинолитики. Данная группа включает атропин, ипратропия бромид, тровентол, окситропия бромид, репратропия бромид, совентол. Препараты блокирует М-холинорецепторы на гладкомышечных и секреторных клетках бронхов, а также на тучных клетках.

^ Фармакологические эффекты:

- бронходилатация (следует отметить, что в отличие от ₂-адреномиметиков:

а) происходит расслабление в ос­новном гладкой мускулатуры проксимального отдела брон­хов;

б) начало эффекта даже при ингаляционном введе­нии отсрочено, проявляется лишь через 20-40 мин и продолжается 8 ч;

- угнетение секреции бронхиальными железами, двигательной активности ресничек мерцательного эпителия бронхов и снижение мукоцилиарного транспорта;

- уменьшение освобождения биологически активных ве­ществ из тучных клеток.

^ Показания к применению. Эффективны при БОС, возникшем на фоне хронического бронхита. Назначают больным:

- при наличии у них стойких признаков ваготонии (гиперкриния, брадикардия, влажные ладони рук, стойкий крас­ный дермографизм и т.п.);

- при астме физического напряжения, в генезе которой парасимпатикотония играет существенную роль; при бронхоспазме, возникающем от вдыхания холодного воздуха или пылевых частиц, так как холинорецепторы в бронхах тесно связаны с холодовыми и ирритантными рецепторами в них.

М-холинолитики рекомендуют назначать на ночь в дополне­ние к другим препаратам (например, ₂-адреномиметикам), так как активность парасимпатической нервной системы под­вержена суточным изменениям. Она максимально повышена ночью и утром (с 22 до 11 ч). Также изменяется и бронхиаль­ная проходимость. Необходимо подчеркнуть, что к М-холинолитикам, в отли­чие от адреномиметиков, привыкание развивается медленно.

Ипратропия бромид, тровентол, окситропия бромид, репра­тропия бромид, совентол. Особенностями в действии этих препаратов по сравне­нию с атропином является более сильное и продолжительное их влияние на М-холинореактивные системы бронхиальной мускулатуры, в то же время они в меньшей степени тормозят секрецию слюнных желез; не оказывают влияния на двига­тельную активность мерцательного эпителия трахеи. Препара­ты обладают слабым и, по-видимому, неспецифическим антигистаминным и антисеротониновым свойством.

Фармакокинетика. В химической структуре препаратов име­ется четвертичный азот, поэтому они плохо растворяются в липидах и практически не проникают через гистогематические барьеры. При ингаляциях они почти не всасываются с поверхности слизистой оболочки бронхов. Бронхорасширяющий эффект возникает через 20-40 мин и продолжается до 8 ч. При ингаля­ции часть препаратов заглатывается и попадает в желудочно-кишечный тракт, биоусвоение из которого составляет около 6%. Биотрансформация их происходит в печени, метаболиты и неизмененные препараты экскретируются с мочой и частично выводятся с калом. Период полуэлиминации 3-4 ч.

Взаимодействие. Наблюдается синергизм при совместном использовании с -адреномиметиками и антигистаминными препаратами.

^ Нежелательные эффекты. Умеренная сухость во рту.

Форма выпуска и дозировка: Ипратропия бромид выпускается в виде патентованного аэрозольного ингалятора: в 1 дозе - 20 мкг препарата, детям до 7 лет назначают 1 ингаляции 3-4 раза в сутки; после 7 лет - 2 дозы с той же частотой; а также выпускается раствор для ингаляций 0,025% по 1 мл, который назначается через небулайзер по 0,5-1 мл препарата.

6. Ксантины. Данная группа препаратов представлена теофиллином, аминофиллином (эуфиллином), дипрофиллином. Аминофиллин состоит на 80% из теофиллина и на 20% из этилендиамина, который увеличивает растворимость теофил­лина в воде и обладает спазмолитическими свойствами.

^ Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Ксантины являются аденозинолитиками. Они блокируют аденозиновые рецепторы на гладкомышечных клетках бронхов (вызывая их расслабление) и на симпатических пресинаптических окончаниях (тормозя выделение норадреналина). Кроме того, эти препараты снижают активность фосфодиэстеразы - фермента, разрушающего циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). В результате накопления цАМФ уменьшается концентрация свободного кальция в миоцитах бронхов (происходит расслаб­ление бронхиальной мускулатуры) и в тучных клетках (поэто­му уменьшается освобождение из них гистамина, серотонина и др., приводящих к спазму бронхов и отеку их слизистой оболочки). Кроме бронхоспазмолитического и противовоспалительного эффектов, ксантины в терапевтических концентрациях в крови (10-20 мгк/мл) вызывают усиление мукоцилиарного клиренса, слабый мочегонный эффект (за счет увеличения просвета со­судов почек), снижают давление в системе легочной артерии. Стимулируют сокращение диафрагмы и межреберных мышц, улучшая вентиляционную функцию легких. Эти эффекты ксантинов при бронхообструктивном синдроме следует считать по­лезными. При повышении их уровня в крови выше 20 мкг/мл появляется кардиостимулирующее действие: увеличивается си­ла и частота сердечных сокращений, уменьшается коронарный кровоток, возникает тахиаритмия. При концентрации более 40 мкг/мл происходит: увеличение проницаемости сосудистой стенки, понижение агрегации тромбоцитов, у больного может появиться кровавая рвота и понос; повышение возбуждения центральной нервной системы, которое сопровождается нарушением сна, тошнотой, рво­той, мышечным тремором, бредом, галлюцинациями и судорогами; развитие сердечной недостаточности с отеком легких и застоем в большом круге кровообращения. Следует подчеркнуть, что названные ксантины имеют крайне малую широту терапевтического действия. Именно в связи с этим так важен индивидуальный подбор их доз.

Фармакокинетика. Препараты вводят внутривенно капельно, внутримышечно, назначают внутрь до еды и через прямую кишку. Для уменьшения раздражающего действия ксантинов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта лучше использовать их раствор, а не порошки, таблетки или свечи. Назначение препаратов через прямую кишку даже в виде растворов рекомендуется только при невозможности приема через рот (например, при рвоте). При внутримышечной инъек­ции развивается болезненность в месте введения. Максимальная концентрация в крови возни­кает через 60-90 мин. Длительность со­хранения терапевтической концентрации в крови колеблется от 4 до 5 ч. Кратность их назначения 4-6 раз в день. Следует отметить, что биотрансформация ксантинов подвержена существенной вариабельности у разных людей. Она замедляется:

- при некоторых заболеваниях (цирроз печени, выражен­ная сердечная и/или почечная недостаточность, хрони­ческая гипоксия и др.);

- при одновременном приеме ксантинов с другими пре­паратами (макролидами I поколения, некоторыми фторхинолонами (пефлоксацином, спарфлоксацином), циметидином, аллопуринолом, тиабендазолом, анаприлином, блокаторами кальциевых каналов, ораль­ными контрацептивами);

- при обилии углеводов в пище и гипертермии.

У новорожденных, недоношенных новорожденных, а также у людей пожилого возраста биотрансформации подвергается все­го лишь около 10-20% данных препаратов. И, наоборот, биотрансформация ксантинов ускоряется в воз­расте от 1 года до 10 лет, а также под влиянием некоторых лекарственных средств (глюкокортикоидов, барбитуратов, рифампицина), при курении и при обилии белков в пище.

Выводятся ксантины главным образом печенью с желчью (90%) в неактивной форме. Почками экскрецируется около 10% препаратов в неизмененном виде. Необходимо подчерк­нуть, что в возрасте до 1 мес 90% препаратов выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс ксантинов выше у мальчиков, чем у девочек, поэтому у последних вероятность развития интоксикации выше. Период полуэлиминации ксантинов в связи с вышеназван­ными особенностями их элиминации из организма имеет су­щественные различия. Так, у взрослых он составляет 9 ч; у людей, страдающих заболеваниями печени, почек, сердца - более 24 ч; у курильщиков - около 5 ч; у детей от 1 года до 10 лет - 4 ч; а у новорожденных - более 60 ч.

Взаимодействие. Ксантины потенцируют бронхолитическое действие ₂-адреномиметиков, что позволяет использовать последние в меньших дозах; усиливают эффекты лекарствен­ных средств, стимулирующих секрецию в желудке пепсина и соляной кислоты, а также мочегонных средств за счет по­вышения почечного кровотока и, наоборот, препятствуют по­вышению тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, вызываемого наркотическими анальгетиками. Совмест­ное назначение ксантинов с сердечными гликозидами опасно развитием интоксикации последними. Препараты данной группы увеличивают клиренс лития и пиридоксина (витамина В₆) при совместном назначении, поэ­тому их эффективность снижается при неизмененной кон­центрации ксантинов в плазме крови. При совместном введении с бензилпенициллином происхо­дит его физико-химическая инактивация.

^ Нежелательные эффекты. Может появиться преходящая тошнота, ощущение сердцебиения, тремор, головная боль, головокружение и нарушения сна. Это так называемые “кофеиноподобные” эффекты, которые исчезают при длитель­ном приеме, так как к препаратам развивается резистентностъ. Кроме того, у некоторых больных существует опасность обо­стрения язвенной болезни (из-за усиления желудочной секреции). При больших концентрациях ксантинов в крови возникает отравление ими. Для уменьшения симп­томов интоксикации назначают внутривенно, струйно медлен­но аденозиномиметик рибоксин, противосудорожные средства (фенобарбитал и др.) и петлевые мочегонные (фуросемид или этакриновую кислоту), проводят гемодиализ или гемосорбцию.

^ Показания к применению.

1. Купирование БОС, особенно на фоне рефрактерности к ₂-адреномиметикам. У детей используется 2,4% эуфиллина из расчета 1 мл на год жизни (но не более 10), при этом со­держимое ампулы разводят в изотоническом растворе натрия хлорида (но не в растворе глюкозы, так как замедляется биотрансформация ксантинов в печени, что приводит к их накоплению) и согревают до температуры тела, раствор вводится со скоростью 6-8 капель в минуту.

2. Профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме. Препараты в этом случае назначают внутрь. Важно подобрать индивидуальную профилактическую дозу, которая может колебаться в довольно широких пределах. Начинают с минимальной суточной дозы, которую делят на 4-6 приемов. Под контролем критериев эффективности и безопасности при необходимости дозу увеличивают каждые 3-4 дня на 25% до получения клинико-функциональной ремиссии. Определение после этого уровня препарата в плазме крови больного выяв­ляет его эффективную терапевтическую концентрацию. Подо­бранную дозу можно использовать месяцами. Отмена должна производиться постепенно, чаще путем уменьшения приемов. Однако длительность действия теофиллина, аминофиллина и дипрофиллина не обеспечивает предупреждение ночных при­ступов бронхиальной астмы. Поэтому с этой целью используют пролонгированные препараты теофиллина, их делят на 2 поколения:

1) дюрантные препараты теофиллина. I поколения (теопэк, теодур, дурофиллин, ретафиллин, слофиллин, филлобида, теотард, теобиолонг, слобид, вентакс), которые назначают 2 раза в сутки (1/3 дозы - утром и 2/3 дозы - вечером);

2) дюрантные препараты теофиллина II поколения (тео-24, унифил, филоконтин, дилатран, эуфилонг), назначаемые 1 раз в сутки. Однако для всех пролонгированных препаратов теофиллина характерна небольшая разница между их лечебной и токсической концентрацией, поэтому при использовании этих лекарствен­ных средств особенно важен учет индивидуальных фармакокинетических особенностей теофиллина у больного и обязательным является проведение терапевтического мониторинга.

^ 7. Зафирлукаст (аколат)

Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Препарат блокирует сульфидопептидные и частично цистениловые, лейкотриеновые рецепторы и за счет этого препятствует возникновению эффектов соответствующих лейкотриенов. Зафирлукаст устраняет бронхоспазм; кроме того, уменьшает проницаемость сосудов (и этим препятствует развитию отека и притоку эозинофилов к легким), подавляет выделение брон­хиального секрета. Другими словами, он влияет на все основ­ные патофизиологические звенья синдрома бронхиальной обструкции.

Фармакокинетика изучена недостаточно. Препарат применя­ют внутрь до еды. Пиковая концентрация в плазме достигается через 3 ч. Крат­ность назначения 2 раза в сутки. Стойкий клинический эф­фект возникает уже через неделю от момента начала терапии. Препарат проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком. Элиминация зафирлукаста осуществляется главным образом печенью (90%). При хронической печеночной недо­статочности требуется коррекция режима дозирования. Пре­парат нельзя назначать больным с циррозом цечени. Период полуэлиминации из плазмы крови 10 ч.

Взаимодействие. Нельзя применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой, эритромицином и теофиллином. Можно комбинировать с ₂-адреномиметиками, глюкокортикоидами и стабилизаторами мембран тучных клеток.

^ Нежелательные эффекты: головная боль, диспепсические рас­стройства; повышение активности трансаминаз в плазме крови, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), респираторные инфекции.

^ Показания к применению. Профилактика и базисная (под­держивающая) терапия атопической и аспириновой бронхи­альной астмы, а также астмы физического усилия и астмы, индуцированной холодным воздухом. Назначают в качестве поддерживающей терапии первой ли­нии при недостаточной эффективности терапии ингаляционными кортикостероидами и -агонистами. Зафирлукаст не предназначен для купиро­вания бронхоспазма при остром приступе бронхиальной астмы.

Близкими к зафирлукасту по фармакодинамике и другим клинико-фармакологическим параметрам являются: пранлукаст и монтелукаст (сингуляр), назначаемый 1 раз в сутки. Следует отметить, что в практической медицине появился зиулетон. Его механизм действия отличается от вышеназван­ных препаратов. Он ингибирует ключевой фермент липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты - 5-липоксигеназу. В результате снижается синтез многих лейкотриенов. У препарата короткий период полуэлиминации из крови, поэтому его при­ходится вводить 4 раза в сутки.

Зафирлукаст (аколат) выпускается в таблетках, покрытых оболочкой по 20 и 40 мг. Дозировка: взрослым и детям старше 12 лечение начинают с 20 мг 2 раза/сут (у детей до 12 лет безопасность и эффективность аколата не устанавливалась). Аколат не должен применяться вместе с пищей.

^ ПРЕПАРАТЫ, УСТРАНЯЮЩИЕ ОТЕК СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ

1. Стабилизаторы мембран тучных клеток для кальция

К данной группе относят кромогликат-натрия, недокромил-натрия и кетотифен.

^ Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Препара­ты названной группы предупреждают попадание кальция в тучные клетки, так как препятствуют раскрытию кальциевых каналов. Этим они ограничивают освобождение гистамина, лейкотриенов, фактора, активирующего тромбоциты, катионных белков из эозинофилов. Кроме того, данные препараты повышают активность -адренорецепторов, устраняя тахифилаксию по отношению к катехоламинам, препятствуют клеточ­ной инфильтрации слизистой оболочки бронхов и формированию задержанной аллергической реакции как основы бронхообструктивного синдрома. В последние годы показано, что препараты этой группы блокируют хлорные каналы мембран, вовлеченные в процессы активации различных клеток. Установлено, что транспорт хло­ра в цитоплазму тучных клеток (мастоцитов) вызывает гиперполяризацию мембраны, необходимую для поступления кальция. Выход хлора из нейронов стимулирует деполяризацию нерв­ных окончаний, повышающую активность блуждающего нерва и стимулирующую секрецию нейропептидов С-волокнами, что приводит к рефлекторному бронхоспазму. Таким образом, блокада хлорных каналов, по-видимому, является важным механизмом, лежащим в основе противовос­палительного и противоаллергического действия вышеназванных лекарственных средств. Препараты оказывают преимуществен­ное влияние на патохимическую стадию реакций гиперчувст­вительности I типа. Эти препараты ликвидируют отек слизистой оболочки бронхов, предупреждают, но не устраняют спазм гладкой мускулатуры.

^ Кромогликат натрия и недокромил натрия.

Фармакокинетика. Препараты в виде жидкости или порош­ка назначают ингаляционным способом с помощью спинхалера. Всего 10% от их введенной дозы достигает дистальных отделов дыхательных путей, причем от 5% до 15% введенной в дыхательные пути дозы абсорбируется в системный кровоток. Большая часть препарата при ингаляции оседает на слизистой оболочке полости рта, глотки, заглатывается и, почти не всасываясь (только 1% абсорбируется с поверхности слизистой желудочно-кишечного тракта), выводится с фекалиями. Максимальный эффект отмечают в первые 2 ч после ингаля­ции, продолжительность действия до 4-6 ч. Кратность назна­чения 4 (иногда 2) раза в сутки.

Взаимодействие. Эффект увеличивается, если у больного предварительно снят бронхоспазм с помощью ₂-адреномиметиков. Данные препараты можно сочетать со всеми другими средствами, применяемыми для профилактики синдрома бронхиальной обструкции.

^ Нежелательные эффекты:

- першение, кашель, охриплость голоса, сухость в горле (для уменьшения этих осложнений ингаляцию надо запивать водой);

- бронхоспазм, возникает чаще при ингаляции порошка (для предупреждения этого осложнения предварительно ингалируют бронходилататоры);

- аллергические реакции, дерматиты, миозиты, снижение кис­лотности желудочного сока, гастроэнтериты.

^ Показания к применению. Профилактика бронхообструктивного синдрома, развивающегося при бронхиальной астме. От­четливый терапевтический эффект возникает через 2-4-8 нед. Препараты часто комбинируют с бронходилататорами и/или отхаркивающими средствами. Существуют готовые комплекс­ные средства: дитек (кромогликат натрия и фенотерол), интал плюс (кромогликат натрия и сальбугамол) и др. В отличие от кромогликата натрия недокромил натрия обладает следующими преимуществами:

- более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалитель­ной активностью;

- эффективностью для лечения и аллергической, и неал­лергической бронхиальной астмы у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп;

- препарат оказывает более быстрое действие (в среднем максимальная терапевтическая активность проявляется уже через 5-7 дней после начала применения);

- недокромил натрия имеет отчетливую стероидсберегающую активность; постоянный прием данного препарата в течение 2-3 мес существенно снижает потребность в ингаляционных глюкокортикоидах. Препарат обычно назначают 2 раза в день.

^ Форма выпуска и дозировка: Кромолин-натрий (интал) выпускается в виде порошка в капсулах для ингаляций, содержащих по 0,02 г препарата. Ингалирование производят 4-6 раз в сутки с помощью спинхалера. Также выпускается в виде дозированного аэрозоля на 200 доз (1 доза - 1 мг) и 112 доз (1доза - 5мг). Недокромил натрия (тайлед) выпускается в форме дозированного аэрозоля для ингаляций (1доза - 2мг).

Кетотифен.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты - см. выше. Кроме того, он способен блокировать гистаминовые рецепторы.

Фармакокинетика. Кетотифен назначают внутрь до еды. Он хорошо всасывается (около 90%) из желудочно-кишечного тракта и, попав в печень, подвергается пресистемной элиминации, поэтому его биоусвоение составляет примерно 50%. Терапевтическая концентра­ция в крови возникает через 2 ч и сохраняется на протяжении 12 ч. Кратность назначения 1-2 раза в день. Препарат хорошо проникает в разные ткани и органы, в том числе в мозг. Выведение происходит с мо­чой (50%) и желчью (50%).

Взаимодействие - см. кромогликат и недокромил. Кетоти­фен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих центральную нервную систему.

^ Нежелательные эффекты:

- сонливость, мозжечковая атаксия;

- сухость во рту, снижение секреции бронхиальных желез;

- повышение аппетита и прибавление массы тела;

- обратимая тромбоцитопения.

^ Показания к применению. Предупреждение приступов бронхи­альной астмы. Отчетливый терапевтический эффект возникает через 10-12 нед постоянного приема. Кетотифен можно на­значать и в остром периоде синдрома бронхиальной обструк­ции с продолжением курса в периоде ремиссии.

^ Форма выпуска и дозировка: Кетотифен выпускают капсулах, таблетках по 0,001 г и в виде сиропа, содержащего 0,2 мг в 1 мл. Препарат назначают 2 раза в день во время еды из расчета 0,025 мг/кг .

^ 2. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Для ингаляционного введения используются беклометазон, флунизолид, будезонид, триамцинолона ацетонид и флутиказон. Их сравнительная характеристика представлена в табл.

Таблица 2

Препарат	Местная активность	^ Системная биодоступность (%)	Период полужизни в плазме (час)
Беклометазон	500	< 5	15
Флунизолид	> 100	20	1,6
Триамцинолон	100	Нет данных	2
Будезонид	1000	10	2-2,8
Флутиказон	1000	< 1	17