Учебное пособие по клинической фармакологии рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 Педиатрия

Вид материала

Содержание

Нежелательные эффекты
Показания к применению
Противоаритмические средства IV класса -блокаторы кальциевых каналов.
Показания к применению
Взаимодействие противоаритмических средств из разных классов
Одновременно можно назначать препараты из
Нельзя одновременно назначать препараты из
Нежелательные эффекты
Показания к применению
Адреномиметические средства: прямые – адреналин, изадрин, непрямые – эфедрин.
Показания к применению
Нежелательные эффекты
Показания к применению
Тактика лечения пароксизмальной тахикардии у детей.
Купирование приступа пароксизмальной тахикардии антиаритмическими препаратами
Лечение в межприступный период
Показаниями к назначению антиаритмической терапии являются
Диспансерное наблюдение
Препараты, наиболее широко используемые в терапии жизнеугрожающих аритмий у детей
Классические антиаритмические препараты
...
Полное содержание

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 ... 12

Амиодарон (кордарон, седакорон).

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно (болюс или инфузия) или назначают внутрь. Он плохо всасывается и подвергается пресистемной биотрансформации в стенке кишечника и в печени. Биоусвоение около 20%. Максимальная концентрация в крови после однократного приема возникает через 7 ч. Связывание с белками плазмы крови более 90%, причем он может вытеснять из связи с белками другие лекарственные средства (сердечные гликозиды, гепарин и т.п.). В первые дни амиодарон практически не выводится из организма, так как он накапливается в жировой ткани и мышечной ткани сердца. У препарата огромный объем распределения - 71 л/кг. После насыщения организма выведение становится равным поступлению. Для получения терапевтического эффекта концентрация амиодарона в миокарде должна быть в 100 раз больше, чем в плазме крови. Эффект возникает через 3-4 дня постоянного приема. После отмены препарата эффект сохраняется от нескольких дней до 4 нед. Кратность назначения - 1 раз в сутки. Элиминация осуществляется с помощью печени. Во время биотрансформации препарата от его молекулы отщепляется йод, который выделяется с мочой в виде солей. Почки выводят только 1% препарата в неизмененном виде. Период полуэлиминации из крови 28-30 дней.

^ Нежелательные эффекты:

- диспепсические явления (тошнота, тяжесть в подложечной области);

- пигментация роговицы, не опасная для зрения (появляется радужный нимб по периферии зрительного поля) и кожи (появляется серо-голубое окрашивание, повышается чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам);

- аллергические реакции;

- гипо- или гипертиреоз (так как препарат содержит йод);

- неврологические реакции (парестезии, тремор, атаксия, головная боль);

- проаритмическое действие; -диффузная интерстициальная пневмония, фиброз легких, гепатоцеллюлярный некроз; эту группу осложнений связывают с образованием дисметиламиодарона, метаболита, обладающего цитотоксическим и иммунологическим эффектами.

^ Показания к применению:

- мерцательная аритмия и трепетание предсердий;

- аритмии при гипертрофической кардиомиопатии (амиодарон уменьшает риск внезапной смерти);

- желудочковые тахиаритмии и фибрилляции у больных с ИБС;

- стенокардия напряжения.

^ Противоаритмические средства IV класса -блокаторы кальциевых каналов. К данной группе относят верапамил (изоптин,феноптин), нифедипин (коринфар, кордафен, кордипин, фенигидин) дилтиазем (дилзем, дильрен) и другие.

Фармакодинамика. Кальцийблокирующие средства ингибируют медленные кальциевые каналы, ответственные за деполяризацию синоатриального (СА) и атриовентрикулярного (АВ) узлов. Таким образом, основные электрофизиологические эффекты блокаторов кальциевых каналов ограничены двумя этими структурами. Верапамил и дилтиазем подавляют автоматизм, замедляют проведение и увеличивают рефрактерность в СА- и АВ-узлах. Оба препарата особенно эффективны при аритмиях, вовлекающих АВ-узел в петлю риентри.

Как правило, влияние кальциевых блокаторов на предсердный и желудочковый миокард минимально или отсутствует вовсе. Однако медленные кальциевые каналы являются необходимым компонентом для развития как ранних (РСД), так и поздних (ПСД) следовых деполяризаций. Блокаторы кальциевых каналов способны подавлять следовые деполяризации и аритмии, которые они вызывают. Не исключено, что кальциевые каналы иногда могут быть ответственны за образование локальных зон медленного проведения в желудочках. Поэтому в относительно редких ситуациях блокаторы кальциевых каналов используются для лечения желудочковых аритмий.

Фармакокинетика. Более 90 % верапамила абсорбируется после одн-ократного приема препарата внутрь, но печеночный метаболизм первого прохожденя снижает биодоступность до 20-35 %. Примерно 90% препарата связывается с белками. При постоянном применении период полувыведения составляет 5-12 ч. Незначительно количество верапамила экскретируется с мочой в неизмененном виде. Для экстренного купирования реципрокных суправентрикулярных аритмий верапамил вводят внутривенно струйно.

Дилтиазем также хорошо абсорбируется, но, как и верапамил, подвергается метаболизму первого прохождения, уменьшающему биодоступность приблизительно до 40 %. Препарат на 70-80 % связывается с белками. Дилтиазем метаболизируется в печени; период его полувыведения - около 3,5 ч. Дилтиазем, выпускаемый в форме для внутривенной инфузии, обычно используется для контроля сердечного ритма при фибриляции или трепетании предсердий.

^ Показания к применению. Верапамил, дилтиазем и другие препараты этой группы весьма эффективны при многих суправентрикулярных тахиаритмиях, так как воздействуют на сам механизм аритмии, купируя или предупреждая ее, или замедляют желудочковый ответ на фоне аритмии, при лечении эссенциальной гипертонической болезни и симтоматической артериальной гипертензии.

^ Взаимодействие противоаритмических средств из разных классов. При комбинации препаратов разных классов друг с другом ответная реакция сердца непредсказуема. Однако существуют рекомендации по одновременному на значению разных противоаритмических средств. Эти рекомендации основываются на клиническом опыте и подобраны эмпирическим путем.

^ Одновременно можно назначать препараты из:

IA и IВ классов;

IA или IВ или 1С со II классом;

IВ (мексилетин) и III классов;

IА и IV классов.

^ Нельзя одновременно назначать препараты из:

одного класса;

II или IC c III классом;

II и III классов;

II и IV классов.

Противоаритмические средства, устраняющие брадиаритмии.

Характеристика отдельных препаратов.

1. Атропин

Фармакодинамика. Препарат, блокируя М-холинорецепторы в синусовом и атриовентрикулярном узлах, уменьшает влияние блуждающего нерва и снижает выраженность брадиаритмий. Следует отметить, что атропин в дозах, ниже терапевтических, усиливает освобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний за счет блокирования более чувствительных М-холинорецепторов на мембранах этих окончаний.

Поэтому для ликвидации брадиаритмий используют средние-высокие дозы атропина. О достижении индивидуальной терапевтической дозы может свидетельствовать ощущение сухости слизистой оболочки рта у больного, появление легких признаков пареза аккомодации.

Фармакокинетика. Препарат вводят парентерально или назначают внутрь до еды. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В крови атропин на 50% связан с белками, его объем распределения составляет около 3 л/кг. Он хорошо проникает в различные ткани и органы, в том числе и в мозг. После внутривенного введения концентрация препарата в плазме крови уменьшается в 2 этапа. Первый этап быстрый - характеризуется периодом полувыведения, равным 2 ч. За это время с мочой выводится около 80% введенной дозы атропина. Второй этап - остальная ее часть выводится с мочой с периодом полуэлиминации 13-36 ч. Препарат подвергается биотрансформации в печени. Около 30% экскретируется в неизмененном виде.

Взаимодействие. В сочетании:

- с клофелином может нарушить проводимость по пучку Гиса;

- с сердечными гликозидами - вызвать экстрасистолию;

- с фторотаном - наджелудочковую тахикардию;

- с ниаламидом - тахикардию и аритмию;

- с хинидином и дизапирамидом - потенцировать холинолитические эффекты;

- со средствами для наркоза - уменьшить продолжительность и глубину наркоза;

- с адреномиметиками, барбитуратами, ганглиоблокаторами и антигистаминными препаратами - увеличить силу и продолжительность их действия.

^ Нежелательные эффекты:

- сухость слизистых оболочек (нарушение глотания, охриплость голоса);

- тахикардия;

- повышение внутриглазного давления, мидриаз (расширение зрачка), паралич аккомодации;

- атония кишечника, запоры;

- снижение тонуса мочевого пузыря;

- снижение базальной и ночной секреции желудочного сока;

- нарушение теплоотдачи (за счет уменьшения потоотделения);

- при передозировке - возбуждение, судороги, галлюцинации, паралич дыхания.

^ Показания к применению в качестве антиаритмического средства - синусовая брадикардия; синоатриальная или атриовентрикулярная блокады; интоксикация сердечными гликозидами.

2.^ Адреномиметические средства: прямые – адреналин, изадрин, непрямые – эфедрин.

Адреналин.

Фармакодинамика. Адреналин, стимулируя ₁-адренорецепторы, находящиеся в синусовом и атриовентрикулярном узлах, усиливает автоматизм и улучшает проводимость импульсов, ликвидируя различные формы брадикардий.

^ Показания к применению: адреналин используют только в крайних случаях (атриовентрикулярная блокада, приступ Moрганьи-Адам-Стокса), так как он значительно повышает потребность миокарда в кислороде, усиливает в нем обменные процессы. При резком замедлении или прекращении сокращений сердца адреналин вводят внутривенно медленно или в сердце.

3. Глюкагон.

Фармакодинамика. Препарат является гормоном поджелудочной железы; он стимулирует специальные глюкагоновые рецепторы в проводящей системе сердца.

Фармакокинетика. Глюкагон вводят внутривенно, струйно или капельно. Он быстро инактивируется в печени, почках, плазме крови и в местах своего действия на тканевые рецепторы. Эффект продолжается 20-30 мин после однократного внутри венного введения. Период полувыведения из крови 3- 6 мин.

^ Нежелательные эффекты: тошнота, рвота, ухудшение коронарного кровотока, гипертонические кризы у больных феохромоцитомой, при курсовом введении - гипергликемия, гипокалиемия, после отмены - гипогликемия.

^ Показания к применению:

- застойная сердечная недостаточность с брадикардией;

- сердечная недостаточность при полной атриоветикулярной блокаде и фибрилляции желудочков;

- острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок;

- отравление -адренолитиками и блокаторами кальциевых каналов. Большие дозы препарата вызывают коллапс.

^ Тактика лечения пароксизмальной тахикардии у детей.

Основываясь па результатах многолетних исследований и наблюдений за детьми с ПТ в отделе кардиологии МНИИП и ДХ предложена новая тактика ведения детей с данным заболеванием, которая учитывает коррекцию центральных механизмов патогенеза, вегетативных нарушений. При этом, наряду с разработкой более эффективных способов купирования приступов ПТ, большое внимание уделяется ведению детей в межприступный период.

Разработана тактика купирования приступа, принципиальное отличие которой от предложенных ранее состоит в том, что введению антиаритмических препаратов предшествует создание благоприятного нейровегетативного фона. С этой целью при обнаружении ПТ еще до регистрации ЭКГ ребенку назначается однократио 1/2 возрастной суточной дозы фенибута или фенлипсина. Если приступ сопровождается сильным психоэмоциональным возбужденим, имеет выраженную вегетативную окраску, дополнительно назначаются седативные настойки. На фоне указанной терапии применяются вагальные пробы. Установлено, что их эффективносгь максимальна в первые 20-30 минут с момента начала приступа ПТ: проба Ашнера - одновременное надавливание на глазные яблоки в течение 30 - 40 с., проба Вальсальвы - натуживание или надавливание на область эпигастрия в течение 30 - 40 с: переворот вниз головой; вызывание рвотного рефлеска (вытягивание языка и надавливание на его корень шпателем). Данная тактика позволяет быстро (в течение 10-30 минут) и эффективно купировать тахикардию в 98,4% случаев, в отличие от изолированного применения антиаритмических препаратов, при котором до 30% пароксизмов дают рецидивы тахикардии в течение ближайщих 2-6 часов.

Тактика подбора антиаритмических препаратов должна быта различна, в зависимости от электрофизиологического механизма тахикардии. Препаратом выбора, независимо от субстрата аритмии первоначально является АТФ.

Таблица 13

^ Купирование приступа пароксизмальной тахикардии антиаритмическими препаратами

Д а н н ы е Э К Г
	И м е ю т с я
Отсутствуют	морфология QRS - комплекса
	QRS узкий	QRS широкий
1. АТФ, в/венно, струйно, без разведения, в дозе: до 6 мес - 0,5 мл 6 мес - 1 год - 0,7 мл 1 - 3 года - 0,8 мл 4 - 7 лет - 1,0 мл 8 - 10 лет - 1,5 мл 11 - 14 лет - 2,0 мл	АТФ, в/венно, струйно, без разведения, в возрастной дозе	АТФ, в/венно, струйно, в возрастной дозе
2.ГИЛУРИТМАЛ, в/венно, на изотоническом растворе натрия хлорида, в дозе 1 мг/кг, но не более 50 мг.	ИЗОПТИН, в/венно, на изотоническом растворе натрия хлорида, в дозе: до 1 мес - 0,2 - 0,3 мл до 1 года - 0,3 -0 0,4 мл 1 - 5 лет - 0,4 - 0,5 мл 5 - 10 лет - 1,0 - 1,5 мл  10 лет - 1,5 - 2,0 мл	ГИЛУРИТМАЛ, в/венно, медленно, на изотоническом растворе натрия хлорида, в дозе 1 мг/кг, (но не более 50 мг).
3.КОРДАРОН, в/венно, медленно, на 5% растворе глюкозы, в дозе 5 мг/кг	ДИГОКСИН, в/венно, медленно, на изотоническом растворе натрия хлорида, в дозе 0,1 - 0,3 мл	КОРДАРОН, в/венно, медленно, на 5% растворе глюкозы, в дозе 5 мг/кг
4.новокаинамид, в/венно, медленно, на изотоническом растворе натрия хлорида, в дозе 0,15 - 0,2 мл (не более 10 мл), совместно с в/мышечным введением 1% раствора МЕЗАТОНА, в дозе 0,1 х год жизни (не более 1,0 мл)	новокаинамид, в/венно, медленно, на изотоническом растворе натрия хлорида, совместно с в/мышечным введением МЕЗАТОНА в возрастных дозах	новокаинамид, в/венно, медленно, на изотоническом растворе натрия хлорида, совместно с в/мышечным введением МЕЗАТОНА, в возрастных дозах
5.		ЛИДОКАИН, в/венно, медленно, на 5% растворе глюкозы, в дозе 0,5 - 1,0 мг/кгв в виде 1% раствора

Подтверждена высокая эффективность этого препарата при различных вариантах ПТ, которая обусловлена подавлением автоматизма синусового узла и замедлением атриовентрикулярного проведения на короткое время за счет повышения калиевой проводимости, снижения кальциевого медленного тока и антиадренергического действия.

Антиаритмичсские препараты вводятся последовательно, с интервалом 10-20 мин (таблица 13). При появлении признаков недостаточности кровообращения применяют мочегонные препараты. В случаях неэффективности проводимой терапии, сохранении приступа в течение 24 часов, а также при нарастании признаков сердечной недостаточности в течении более короткого времени, показано проведение электроимпульсной терапии и перевод ребенка в кардиохирургическую клинику.

^ Лечение в межприступный период. Так как ПТ является заболеванием, клиника которого не исчерпывается пароксизмами тахикардии, важная роль принадлежит правильному введению больного в межприступный период. Эта терапия является базисной, ее применеиие позволяет уменьшить частоту и длительность приступов ПТ, облегчить их купирование, а в 30% случаев избежать повторных пароксизмов.В комплексную терапию включают противосудорожный препарат финлепсин, обладающий нейротропным и кардиотропным мембраностабилизирующим действием, антиаффективным и антиаритмическим эффектом. Препарат назначался длительно, первый курс на 6 месяцев, в дальнейшем - в зависимости от полученного эффекта, прием препарата продолжается до 1,5- 2 лет, в дозе 10 - 15 мг/кг. При приеме препарата 1 раз 3 месяца необходимо проводить клинический анализ крови (крайне редко возможно развитие лейкопении).

Применяются препараты, способствующие нормализации корково-подкорковых взаимоотношений с выраженным нейрометаболическим действием: пантогам, фенибут, пикамилон, пирацетам. аминалон, пиридитол, глютаминовая кислота, глицин. Препараты назначаются в возрастных дозировках, продолжительностью на 3 месяца каждый, с последующей сменой препарата. Кроме того, базисная терапия включает препараты улучшающие микроциркуляцию (пармидии, трентал, оксибрал, циннаризин); витампны (А, Е), коферменты тканевого обмена (карнитин, цитохром С), препараты, улучшающие окислительно - восстановительные процессы на клеточном уровне (рибофлавин, липоевая кислота, Вит В₁₅). При тревожно-аффективных расстройствах показано назначение антидепрессантов и транквилизаторов (азафен, оксилидин).

Немедикаментозное лечение ПТ включает проведение рациональной психотерапии по методике активирующей функциональной саморегуляции, физиотерапии (массаж воротниковой зоны, электрофорез по Вермелю).

^ Показаниями к назначению антиаритмической терапии являются:

- частые и длительные приступы с ЧСС (более 220 в 1 мин у детей до 3-х лет и более 200 мин - у детей старше 3-х лет; неэффективность проводимой базисной терапии в течение 6 месяцев.

^ Диспансерное наблюдение проводится по месту жительства под наблюдением участкового педиатра, кардиоревматолога и включает регулярные осмотры (1 раз в 3 месяца у детей с редкими приступами ПТ, ежемесячно - у детей с частыми npиступами), регистрацию ЭКГ не реже 2-3 раз в год. Ежегодно рекомендуется осмотр невропатолога и запись ЭЭГ. Повторные госпитализации показаны при сохранении приступов ПТ на фоне проводимой терапии с прежней частотой, а также при внезапном ухудшении состояния после ремиссии. Госпитализируют также детей со стойким положительным эффектом для контрольного обследования и отмены терапии. Консультация кардиохирурга показана детям с частыми (более 1 раза в месяц), труднокупируемыми пароксизмами тахикардии, протекающими с признаками недостаточности кровообращения; при тахикардии с коротким < 240 мс) эффективным рефракторным периодом дополнительного атриовентрикулярного соединения; при повторных синкопальных состояниях в приступе и отсутствии эффекта от проводимой терапии в течение 6-12 месяцев.

Таблица 14

^ Препараты, наиболее широко используемые в терапии жизнеугрожающих аритмий у детей

^ Классические антиаритмические препараты
№	Название препарата	Форма выпуска	Доза
1	Пропранолол (обзидан)	Табл. 40 мг	0,5-2,0 мг/кг/сутки в 3-4 приема
2	Атенолол	Табл. 50, 100 мг	0,3-1,0 мг/кг/сутки в 2 приема
3	Метопролол	Табл. 50, 100 мг	0,5-3,0 мг/кг/сутки в 1-2 приема
4	Надолол (коргард)	Табл. 40 и 80 мг	0,3-3,0 мг/кг/сутки, однократно
5	Кордарон (амиодарон)	Табл. 200 мг	5-7-10 мг/кг/сутки в 3 приема
6	Ритмонорм (пропафенон)	Табл. 150 и 300 мг	10-20 мг/кг/сутки или 150-200 (макс. до 600) мг/м²/сутки в 4 приема)
7	Микселитин	Капсулы 50 и 200 мг	2 мг/кг х 3 раз/сутки
8	Неогилуритмал Гилуритмал	Табл. 20 мг Амп. 2,0 мл - 50 мг, 10 мл - 50 мг	0,5-1,0 мг/кг/сутки 1 мг/кг (не более 50 мг) в/в
^ Другие препараты, используемые для экстренного лечения аритмий
9	АТФ	Амп. 1% - 1 мл	0,1 мг/кг в/в
	Адреналин	10% р-р для в/в введения	0,01-0,2 мг/кг
	Сульфат магния	10% р-р для в/в введения	25-50 мг/кг
^ Ноотропные препараты и антиконвульсанты
	Пирацетам	Табл. в обол. 200-400 мг Капс. 400 мг	200-400 мг 2-3 раза/сутки
	Пиридитол	Табл. 50-100 мг	25-100 мг 2-3 раза/сутки
	Пантогам	Табл. 250 и 500 мг	250 мг - 3 г/сутки в 3 приема
	Глицин	Табл. 100 мг	100 мг 3-4 раза в сутки
	Фенибут	Табл. 250 мг	100-750 мг/сутки в 3 приема
	Аминалон	Табл. 200 мг	0,5-3,0 г/день в 3 приема
	Финлепсин (карбамазепин)	Табл. 200 мг	10 мг/кг/сутки в 3 приема
	Глютаминовая кислота	Табл. 250 и 500 мг	0,1 (до 1 года) - 1,0 ( 10 лет) х 3 раза в сутки
^ Сердечные гликозиды
	Дигоксин	Табл. 0,25 мг	Доза насыщения - Д.Н. в 2-3 дня через 8 ч ( поддерживающая доза от Д.Н.): Новорожд. 0,03 мг/кг/сутки (1/4); до 3 лет 0,03-0,1 мг/кг/сутки (1/5); старше 3 лет 0,02-0,05 мг/кг/сутки (1/6)

^ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Диуретиками (мочегоными) называют средства, увеличивающие выделение из организма солей и воды.

Классификации диуретиков.

^ I. По химическому строению и механизму действия:

Осмотические мочегонные: сорбит, маннит, мочевина.

1.Производные сульфанилбензойной кислоты (азасемид, буметанид, фуросемид, пиретанид, торасемид) и феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота).

2. Сульфаниламидные мочегонные.

А. Бензотиазиды: бенурофлюазид, хлортиазид, циклометиазид, гидрохлортиазид.

Б. Нетиазидные сульфаниламидные мочегонные: хлорталидон.

В. Сульфаниламидные мочегонные, ингибирующие карбоангидразу: диакарб.

Калийсберегающие мочегонные:

А. Антагонисты альдостерона – спироналактон.

Б. Птеридины и карбоксамиды: триамтерен, амилорид.

Ксантины: теофиллин, эуфиллин, темисал.
Ртутные мочегонные: новурит, промеран.

^ II. По точке приложения:

I. Действующие на уровне канальцев:

1.1. Проксимальные тубулярные диуретики: ингибиторы карбоангидраз (ацетазоламид), осмотические диуретики.

1.2. Петлевые диуретики: азасемид, буметанид, фуросемид, пиретанид, торасемид, этакриновая кислота (урегит)

1.3. Влияющие на начальный отрезок дистального отдела канальцев: бензотиазиды, хлорталидон. Квиназолоны (метазолон). Хлорбензамиды (индапамид). Феноксиацетиловая кислота (тиениловая кислота, тикранафен)

1.4. Влияющие на конечный отрезок дистального отдела канальцев: амилорид, триамтерен

II. Действующие на почечную гемодинамику и умеренно - на канальцы:

II.1. Ксантины.

II.2. Факультативные диуретики (антагонисты Ca++, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, агонисты допамина).

III. По скорости наступления и длительности эффекта :

1. Мочегонные экстренного действия: фуросемид (лазикс, фурантрил), этакриновая кислота, буметанид (буфенокс), пиретанид (ареликс), торасемид (унат), маннит, мочевина.

Начало их эффекта - от нескольких минут с момента введения до 1 ч, продолжительность - от 2 до 8 ч. Исключением является торасемид, длительность действия которого достигает 24 ч.

2. Мочегонные средней скорости и длительности действия: гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид), циклометиазид, индапамид (арифон), ксипамид (аквафор), клопамид (бринальдикс), метазолон, оксодолин (гигротон, хлорталидон), амилорид (мидамор), триамтерен (птерофен), ацетазоламид (диакарб), дихлорфенамид (даранид).

Действие этих препаратов начинается через 1-4 ч и должается от 9 до 24 ч.

Следует отметить, что особое место занимают следующие препараты:

1) триамтерен, эффект которого возникает уже через 20 мин;

2) метазолон, индапамид, оксодолин, эффекты которых должаются 1; 1,5 и 3 дня соответственно.

3. Мочегонные медленного и длительного действия: спиронолактон (верошпирон. альдактон), канреонат калия (солдактол). Начало мочегонного

эффекта через 2-5 дней; продолжительность - от 5 до 7 дней.

О силе действия мочегонных средств судят по их способности увеличивать экскрецию натрия с мочой. По этому показателю все диуретики делят на:

- “потолочные” или мощные (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид, торасемид, маннит, сорбит, мочевина, клопамид); перечисленные препараты тормозят реабсорбцию профильтровавшегося в клубочках натрия на 10-25% (скорость выделения мочи более 8 мл/мин);

- средней силы действия (гидрохлортиазид, циклометиазид, мефрузид, метазолон, ксипамид, индапамид, оксодолин); эти препараты тормозят реабсорбцию натрия на 5-10%;

- слабые (спиронолактон, канреонат калия, амилорид, триамтерен, ацетазоламид, дихлорфенамид). Данные лекарственные средства тормозят реабсорбцию натрия менее чем на 3%.

^ По влиянию на параметры кислотно-основного состояния в крови больного диуретики делят на:

1. Препараты (ацетазоламид, дихлорфенамид), прием которых сопровождается выраженным метаболическим ацидозом.

2. Препараты (амилорид, триамтерен, спиронолактон, канреонат калия), при длительном введении высоких доз которых возникает умеренный метаболический ацидоз.

3. Препараты (все остальные), при длительном лечении высокими дозами, вызывающие умеренный метаболический алкалоз.

Место активной (А) и пассивной (П) реабсорбции и экскреции (Э) основных инградиентов мочи в нефроне и влияния диуретиков.

Проксимальный каналец

Петля Генле

Дистальный каналец

Собирательные трубки

Нисходящий отдел

Восходящий отдел

Широкая часть

Узкая часть

Широкая часть

Коркового слоя

Мозгового слоя

Внутренний мозговой слой

норма

Na, K, PO₄, HCO₃, глюкоза, аминокислоты

H₂O,Cl

H₂O,Cl, Na

H₂O

Na,Cl

Na,K

Na,

Н э

Cl, К э, Н э

H₂O

Na,

К э

К э

H э

H₂O

Н э

Фуросемид

Этакриновая кислота

Тиазиды

+Na, +HCO₃

Спиронолактон

Триамтерен, амилорид

Осмотич.диуретики

Диакарб

+HCO₃

Эуфиллин

+Na

Примечание. + угнетение реабсорбции

^ Критерии эффективности и безопасности применения мочегонных средств.

1. Лабораторные: определение показателей экскреции электролитов с мочой и плазменных величин калия, натрия, магния, хлора и кальция; измерение концентрации мочевой кислоты, сахара, холестерина и параметров кислото-основного состояния в организме больного.

2. Инструментальные: ЭКГ (снижение интервала S-T, снижение амплитуды или отрицательный зубец Т, сливающийся с волной U, расширение комплекса QRST свидетельствуют о возникшей гипокалигистии).

3. Клинические: измерение суточного диуреза (количество мочи должно увеличиваться не более, чем в 2 раза, иначе возникает опасность гиперкоагуляции); измерение артериального давления (оно может снизиться); ежедневная регистрация массы тела больного (снижение может быть не более, чем, на 1 кг в сутки, а при переходе на поддерживающую терапию: масса тела не должна меняться); ликвидация отеков; исчезновение симптомов развившегося отека легких (при острой левожелудочковой недостаточности).

При применении мочегонных средств, их эффект может быть недостаточен или может ослабевать при проведении терапии. Перечислим наиболее общие и чаще встречающиеся причины рефрактерности к диуретической терапии.

1. Гипонатриемия, возникающая в ходе лечения мочегонными средствами или из-за экстраренальных потерь натрия. В этом случае необходимо уменьшить прием жидкости больным; восполнить потерянный натрий, добавляя его к пище, использовать прерывистые курсы мочегонных препаратов или минимальные их рабочие дозы.

2. Гипоальбуминемия, возникающая при нефротическом cиндроме, заболеваниях печени, дистрофии и т.п. Она нарушает транспорт диуретиков, влияющих на канальцы почек. При этом необходимо либо увеличить дозу препаратов, либо произвести трансфузию концентрированного раствора альбумина, либо назначить осмотические мочегонные средства.

3. Гиперальдостеронизм, возникающий при длительном пользовании диуретиков, естественных глюкокортикоидов, минералокортикоидов, или являющийся следствием основного заболевания (правожелудочковой или тотальной сердечной недостаточности, цирроза печени, артериальной гипертензии и т.п.). В этом случае необходимо комбинировать препараты со спиронолактоном или вводить препараты калия (калия хлорид, аспаркам/панангин и другие).

4. Ренальная стадия острой почечной недостаточности. Это - вариант абсолютной рефрактерности к мочегонным средствам. В этом случае необходимо использовать методы экстрактракорпаральной ультрафильтрации.

^ Характеристика отдельных групп препаратов.

Осмотические диуретики. Это маннит, мочевина, сорбит, концентрированные растворы глюкозы и глицерин. Объединяют препараты в одну группу общие механизмы действия.

Фармакодинамика. Повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению объема циркулирующей крови (“высушивающий эффект”). Возрастание объема циркулирующей крови вызывает: а) увеличение синтеза в печени особого натрийуретического фактора, снижающего реабсорбцию натрия и воды в дистальной части нефрона; б) расширение приводящей артериолы клубочка, что, в свою очередь, увеличивает фильтрацию за счет подъема гидродинамического давления и уменьшает секрецию ренина, а следовательно, образование ангиотензина и альдостерона. Дополнительный фактор, увеличивающий фильтрацию под влиянием осмотических диуретиков, - снижение онкотического давления в плазме крови, обусловленное притоком в кровь бедной белками тканевой жидкости. Ускоряя почечный кровоток, осмотические мочегонные способствуют “вымыванию” натрия из интерстициальной ткани, нарушая таким образом функционирование противоточно-поворотной системы. Следствием этого является уменьшение пассивной реабсорбции Na⁺ и С1^- в восходящем колене петли Генле. Таким образом, все механизмы действия осмотических диуретиков приводят к возрастанию фильтрации плазмы крови в клубочках и уменьшению реабсорбции воды, натрия и хлора в петле Генле и дистальном отделе нефрона. На выведение калия препараты этой группы практически не влияют.

Из перечисленных выше осмотических мочегонных наиболее сильный и длительный эффект дают маннит и мочевина, так как они плохо (маннит) или медленно (мочевина) реабсорбируются в канальцах почек в отличие от глюкозы, сорбита и глицерина. В педиатрической практике используют главным образом маннит. Мочевина способна поступать из межклеточной жидкости внутрь клеток, повышая осмотическое давление в цитоплазме, задерживаться в мозге, вызывая развитие здесь вторичного отека, предрасполагать к развитию кровотечений, возникновению некрозов при попадании под кожу, повышать остаточный азот крови.

^ Фармакокинетика. Маннит практически не проникает в клетки тканей, покидает сосудистое русло очень малое его количество. В течение 24 ч с мочой экскретируется 80 % введенной дозы препарата в неизмененном виде, 10% реабсорбируются почками и выводятся с мочой в течение следующих суток. Остальные 10% маннита подвергаются биотрансформации в тканях, превращаясь в гликоген. В раннем детском возрасте (до 3-4 мес), особенно в периоде новорожденности, элиминация маннита осуществляется медленнее, чем у более старших детей, в связи с чем “высушивающее” действие маннита сильнее выражено и более длительно. Поэтому у детей до 3-4 мес, особенно у новорожденных применяют 5-10% растворы. При сохраненной функции почек маннит вызывает максимальный диуретический эффект через 30-90 мин. При острой почечной недостаточности маннит вводят в дозе 0,5 г/кг (лучше 10% раствор) в течение 2 ч.

^ Критерии оценки эффективности и безопасности. Определение эффективности введенной дозы маннита производится по величине диуреза. Так, например, при острой почечной недостаточности доза маннита считается адекватной, если дает прирост диуреза не менее чем 50 мл на 1 м² поверхности тела в час.

Нежелательные эффекты:

1. Головная боль, тошнота, рвота;

2. При попадании препаратов под кожу возникают болезненные кровоизлияния и некроз тканей;

3. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ и билирубина, что может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний;

4. Эффект рикошета и повышение уровня остаточного азота в крови при применении мочевины.

^ Показания к применению:

1. Профилактика развития или ликвидация отека мозга. Следует отметить, что если отек мозга является следствием травмы черепа, воспаления ткани мозга или его оболочек, осмотические диуретики не применяют, так как из-за нарушений функции гематоэнцефалического барьера не создается разница осмотического давления в крови и цереброспинальной жидкости. При отеке мозга у новорожденных назначать эти препараты опасно из-за недостаточности их гистогематических барьеров.

2. Токсический отек легких, возникший после воздействия на них бензина, керосина, скипидара, формалина и т.п. Необходимо подчеркнуть, что если причиной отека легких явилась сердечная недостаточность, применять данные при препараты нельзя (!), так как привлекая жидкость из тканей в кровеносное русло, они увеличивают нагрузку на сердце.

3. Отек гортани.

4. Глаукома (во время криза или для предоперационной подготовки больных).

5. Отравления лекарственными веществами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой т.п.), ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (уксусной или щавелевой кислотами, антифризами) при переливании несовместимой крови. В этих случаях особое значение имеет свойство маннита подщелачивать мочу, что приводит, во-первых, к диссоциации многих из перечисленных веществ, являющихся слабыми кислотами, снижая их реабсорбцию в канальцах почек, а во-вторых, к предупреждению выпадения в осадок белков, гемоглобина, а значит, к снижению опасности закупорки почечных канальцев и развития анурии. В случаях острой задержки жидкости в организме больного при отравлении нестероидными противовоспалительными средствами только маннит может оказаться эффективным для увеличения диуреза, так как петлевые диуретики (фуросемид и др.) будут неэффективны (см. ниже).

Если возникает кардиотоксический эффект при отравлениях, применять осмотические диуретики нельзя.

6. Шок, ожог, сепсис, перитонит, остеомиелит. В этих случаях осмотические диуретики улучшают выведение токсических веществ, способствуют повышению сниженного артериального давления.

Следует отметить, что осмотические мочегонные средства можно назначать только в преренальную стадию острой почечной недостаточности.

В качестве осмотического мочегонного используют и гипертонический 20% (реже 40%) раствор глюкозы. Этот препарат имеет особенно важное значение при отеке головного мозга, так как не только отвлекает жидкость из его тканей, но и способствует нормализации его обмена, особенно в сочетании с кокарбоксилазой (например, новорожденным 8-10 мл 10% раствора глюкозы с кокарбоксилазой из расчета 8 мг на кг массы тела) [Савельева Г. М., 1973], не вызывает последующего насасывания жидкости в мозг. К сожалению, осмотический эффект глюкозы кратковременный.

“^ Петлевые” мочегонные средства

К данной группе относят фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид и торасемид.

Фуросемид (лазикс, фурантрил).

Фармакодинамика. Механизм мочегонного действия фуросемида заключается в том, что он за счет прямой блокады сульфгидрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз), что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора, частично калия. А также он значительно повышает почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов (I₂, Е₂) в эндотелиальных клетках сосудов. В этом же отделе нефрона тормозит процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция. Фуросемид снижает экскрецию мочевой кислоты. Препарат усиливает выделение из организма солей воды за счет их способности ингибировать карбоангидразу электронейтральную помпу. Последняя принимает участие обмене органических и неорганических анионов на ионы натрия, калия и хлора в восходящей части петле Генле на апикальной мембране. Фуросемид не уменьшает клубочковую фильтрацию, что позволяет использовать его, если необходимо, при хронической почечной недостаточности. Эффективность препарата резко снижается при гиповолемии, ведущей к уменьшению клубочковой фильтрации и почечного кровотока. Фуросемид эффективен как в условиях ацидоза, так и при алкалозе. Повышение фуросемидом концентрации натрия в эндолимфе внутреннего уха коррелирует с ототоксическим эффектом препарата. Выявлены прямое кардиостимулирующее действие фуросемида, а также противоаритмический эффект препарата, удлиняющего эффективный и функциональный рефракторные периоды в элементах проводящей системы сердца и в миокарде. Фуросемид оказывает сосудорасширяющее действие, обусловленное как прямым влиянием на гладкие мышцы сосудистой стенки, так и уменьшением содержания натрия в миоцитах, что снижает их чувствительность к катехоламинам. Оказывая контринсулярное действие, фуросемид снижает устойчивость организма больных к глюкозе, предрасполагая к развитию гипергликемии. Этот эффект особенно вероятен у больных с латентным и манифестным сахарным диабетом.

Фармакокинетика фуросемида изучена у детей и взрослых достаточно хорошо. Всасывается препарат из кишечника детей старше 1 года и взрослых на 63-65%, натощак всасывание происходит быстрее. В плазме крови 95-97% введенной дозы фуросемида связано с альбуминами. Период полувыведения препарата из крови составляет 0,5-0,85 ч, Около 75% диуретика выводится из организма в виде глюкуронидов, клиренс препарата (у взрослых) равен 166 мл/(кг-ч). Фуросемид экскретируется почками путем фильтрации и канальцевой секреции (в меньшей степени), а также выводится с калом. Через 6 ч подвергается элиминации примерно 80% введенной дозы фуросемида, полное выведение его происходит через 24 ч. Некоторые показатели фармакокинетики фуросемида у детей первого полугодия жизни в сравнении с таковыми у взрослых приведены в таблице 14:

Таблица 15

Возраст	T_1/2 из плазмы крови, ч
Новорожденные: недоношенные (до 20 дней)	19,9-26,8
доношенные новорожденные дети (до 20 дней)	7,7-13,4
От 1 до 4 мес	1,5
Взрослые	0,5-0,85

Видно, что у детей первого полугодия жизни, особенно периода новорожденности, элиминация фуросемида замедлена. Необходимо подчеркнуть, что она еще больше замедляется при нарушении выделительной функции почек, так как в этом возрасте не происходит компенсаторного усиления биотрансформации фуросемида в печени и выведения его кишечником. У новорожденных внепочечные пути элиминации фуросемида практически отсутствуют, в этом возрастном периоде общий клиренс и почечный близки по своей величине. В связи со сказанным повторное введение диуретика в полной дозе детям раннего возраста не рекомендуется производить раньше, чем через 24 ч, а у недоношенных детей интервал лучше увеличить до 48 ч. При приеме внутрь фуросемида детьми старше 1 года и взрослыми его эффект развивается в течение первого часа, а продолжительность действия равна 4-8 ч. При внутривенном введении мочегонный эффект препарата начинается через 3-5 мин (при внутримышечном - через 10-15 мин), достигает максимума через 30 мин и длится 1,5-3 ч, У детей первого полугодия жизни начало и максимум диуретического действия наблюдаются позже, чем у более старших детей. После внутривенного введения фуросемида новорожденным малой массы мочегонный эффект начинает развиваться через 15-20 мин, достигает максимума через 1-2 ч, а возвращение объема мочи к исходному наблюдается через 6-16 ч. Патология почек существенно изменяет фармакокинетику фуросемида. При острой и хронической почечной недостаточности почечный клиренс диуретика уменьшается, но возрастает выведение фуросемида кишечником. При нефротическом синдроме уменьшается количество препарата, связанного с альбуминами плазмы крови, увеличиваются количество диуретика, фильтрующегося в клубочках (даже в связанном с белками виде), и кишечная экскреция.

^ Критерии оценки эффективности и безопасности. Доза фуросемида (как и других диуретиков) считается правильно подобранной для данного больного, если в период активной терапии диурез увеличивается до 1,5-2 л в сутки. При этом суточное уменьшение массы тела у детей старшего возраста не должно превышать 1 кг. После ликвидации отеков и перехода на поддерживающую терапию критерием ее адекватности является поддерживаемая стабильной масса тела ребенка. При острой левожелудочковой недостаточности основным критерием эффективности терапии мочегонными средствами, кроме увеличения диуреза, является ликвидация симптомов развившегося отека легких.

^ Режим введения. В связи с тем, что препарат всасывается не полностью, дозы его, назначаемые внутрь, должны быть на 1/3 выше доз для инъекций. Несмотря на относительно небольшую длительность действия фуросемида (4-8 ч), его суточную дозу не дробят на несколько приемов, так как при этом резко снижается эффективность диуретика. В связи с этим равномерное (в течение суток) увеличение диуреза получить трудно. Наибольшее мочегонное действие он оказывает в первые 3-5 дней приема. После исчезновения отеков лучше перейти на пролонгированные препараты или тиазиды. Если ребенок ранее не получал фуросемид (это касается назначения любого диуретика), не следует начинать лечение сразу с назначения средней суточной дозы препарата. Необходимо вначале применить диуретик в дозе, составляющей 1/4-1/2 от средней суточной дозы, а затем при отсутствии диуретического эффекта увеличивать ее.

Клопамид (бринальдикс). По структуре и механизму действия близок к фуросемиду, хотя расценивается и как производное бензотиадиазина. Основное место действия препарата - разводящий сегмент восходящего колена петли нефрона (Генле). По интенсивности натрийуретического и диуретического действия находится между фуросемидом и дихлотиазидом, обладая примерно одинаковой с последним калийуретической активностью. Эффект клопамида развивается через 1-3 ч после приема внутрь и продолжается 8-18 ч (иногда более суток). При выраженной недостаточности кровообращения диуретический эффект развивается позже, что, по-видимому, связано с ухудшением всасывания клопамида в кишечнике из-за застойных явлений в последнем. При ежедневном приеме клопамида диурез постепенно уменьшается, антигипертензивный эффект нарастает, особенно снижается диастолическое давление. Суточную дозу принимают утром за 1 раз. Поддерживающие дозы, как правило, составляют 1/2 от суточных доз, применяемых в период ликвидации отеков. Их назначают ежедневно или через день.

Blog

Содержание