Учебное пособие по клинической фармакологии рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 Педиатрия

Вид материала

Учебное пособие

Содержание Показания к применению Мексилетин (мекситил). Нежелательные эффекты Показания к применению Аймалин (гилуритмал, тахмалин Нежелательные эффекты Показания к применению Морицизин (этмозин). Нежелательные эффекты Показания к применению Нежелательные эффекты Показания к применению Нежелательные эффекты Показания к применению Противоаритмические средства II класса - -адреноблокаторы. 1. Анаприлин (индерал, пропранолол, обзидан) Окспренолол (тразикор Противоаритмические средства III класса-ингибиторы реполяризации.

Подобный материал:

• С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
• Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
• Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
• Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
• Практикум по патологической физиологии (для студентов лечебного, педиатрического, 1873.79kb.
• Отечественная история, 1627.22kb.
• Николай Петрович Карханин Аськова Л. Н., Братийчук А. Н., Волов Н. В., Петров, 1440.46kb.
• Министерство здравоохранения, 1224.21kb.
• Методическое пособие Ставрополь 2010 г. Государственное образовательное учреждение, 109.45kb.
• Учебное пособие Допущено Учебно-методическим объединением вузов Российской Федерации, 1671.62kb.

Нежелательные эффекты:

- центральные симптомы (нистагм, атаксия, дизартрия, повышенная раздражительность или заторможенность);

- брадикардия и артериальная гипотензия при назначении больших доз или кумуляции;

- гиперплазия десен, атеросклероз сосудов, диспепсические расстройства, мегалобластическая анемия и остеопороз (так как дифенин повышает активность ферментов печени, ускоряется инактивация фолиевой кислоты, витамина D и т.п.) при длительном применении.

^ Показания к применению: нарушения ритма, обусловленные интоксикацией сердечными гликозидами, так как это единственный препарат, способный существенно улучшать проведение импульса через атриовентрикулярный узел. Кроме того, он снижает влияние ЦНС на деятельность сердца; оказывает антиаритмическое действие в случае гипокалиемии, не уменьшает силу сердечных сокращений.

3.^ Мексилетин (мекситил).

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно (болюсом или инфузионно) или назначают внутрь. Он хорошо, хотя и достаточно медленно, всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биоусвояемость около 90%. Время возникновения максимальной концентрации 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови примерно 50%, объем распределения очень большой (5 л/кг). Время сохранения терапевтической концентрации 6-8 ч (кратность назначения 3-4 раза в сутки).

Мексилетин биотрансформируется в печени (90%) путем ароматического и алифатического гидроксилирования с образованием 8 метаболитов, которые частично сохраняют активность (примерно 20% от активности препарата). При снижении печеночного клиренса увеличивается опасность возникновения осложнений. Экскреция осуществляется главным образом с помощью почек: 10% в неизмененном виде, остальное в виде метаболитов. Период полуэлиминации среднем 10 ч.

^ Нежелательные эффекты:

- центральные симптомы (головокружение, нистгам, дизартрия, беспокойство, тремор);

- диспепсические явления (тошнота, рвота);

- редко - брадикардия, артериальная гипотензия, внутрижелудочковые блокады.

^ Показания к применению: желудочковые экстрасистолии и тахикардии; состояния после фибрилляции желудочков сердца для профилактики рецидивов аритмий.

Протавоаритмические средства IC-класса - ингибирующее медленный трансмембранный ток ионов кальция: в группу входят аймалин, морицизин, этацизин, боннекор, пропафенон.

Фармакодинамика препаратов этой группы похожа на механизм действия средств IA-класса и отличается только тем, что они не влияют на мембранную проницаемость для ионов калия (фаза 2). Необходимо отметить, что у боннекора имеется способность блокировать медленные потенциалзависимые кальциевые каналы, у пропафенона - - адренолитическая активность, у аймалина - симпатолитическая активность, а у морицизина и этацизина - М-холинолитическая активность. Противоаритмические средства 1С класса на ЭКГ увеличивают длительность интервала P-Q, комплекса QRS (в малых концентрациях) и не влияют на длительность интервала Q-T. Они уменьшают сократительную способность миокарда (но в меньшей степени, чем препарат IA класса) и снижают артериальное давление. Аймалин, боннекор и пропафенон уменьшают, а морицизин и этацизин увеличивают частоту сердечных сокращений.

1. ^ Аймалин (гилуритмал, тахмалин)

Фармакокинетика. Препарат вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно - капельно) или назначают внутрь. Стабильную концентрацию в крови создать трудно. Из желудочно-кишечного тракта препарат плохо всасывается, при парентеральном пути введения он быстро исчезает из плазмы крови (через 30 мин остается лишь 0,5% от введенной дозы). Препарат плохо связывается с белками плазмы крови. Почти полностью подвергается биотрансформации в печени и выводится в измененном виде почками. Период полуэлиминации около 4 ч. Кратность назначения 3-6 раз в сутки. Для получения терапевтического эффекта в экстренных случаях его вводят внутривенно медленно, в дозе 1 мг/кг в течение 3-5 мин (разведя содержимое ампулы 2 мл до 10 мл 5% раствором глюкозы). Для поддерживающей терапии затем его можно назначать детям через рот в дозе 1-1,5 мг (кг/сут), разделив ее на три приема.

В настоящее время получен новый препарат на основе аймалина - проаймалина битартрат (неогилуритмал), обладающий целым рядом преимуществ: биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта 80%, период полуэлиминации 15 ч, кратность назначения 3 раза в день.

^ Нежелательные эффекты:

- диспепсические расстройства (при приеме внутрь);

- артериальная гипотензия, асистолия, проаритмическое действие (так как препарат является алкалоидом раувольфии и обладает симпатолитической активностью) при быстром введении;

- холестаз и даже цирротические изменения в печени.

^ Показания к применению: желудочковые формы аритмий (пароксизмальная желудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, пароксизмальная аритмия при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта).

2.^ Морицизин (этмозин).

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно (капельно) и назначают внутрь. При внутривенном введении он быстро элиминирует: уже через 20-60 мин в плазме крови остается 15-20% от введенной дозы. Поэтому необходима внутривенная инфузия. При приеме через рот препарат достаточно хорошо всасывается, но его биодоступность составляет 38%, так как морицизин подвергается пресистемной элиминации. Поэтому доза при приеме через рот должна быть больше, чем при внутривенной инъекции. Связывание с белками плазмы крови менее 10%, объем распределения 4 л/кг. Эффект возникает при внутривенном введении препарата через 10-20 мин, а при приеме внутрь иногда лишь через 2-3 дня. Он почти полностью окисляется в печени с образованием высокоактивных метаболитов. По скорости окисления среди больных можно выделить "быстрых", "медленных" и "очень медленных" окислителей препарата. Соответственно период полуэлиминации них при приеме внутрь составляет 3,5 ч; 3,5-6,5 ч; и более 6,5 ч. Выводится морицизин в основном почками в изменен ном виде.

^ Нежелательные эффекты:

- сухость во рту, тахикардия, нарушение зрения (аккомодации), затрудненное мочеиспускание (так как препарат обладает М-холинолитической активностью);

- болезненность в эпигастральной области (при приеме внутрь);

- кожный зуд; головокружение;

- онемение языка.

^ Показания к применению: тяжелые желудочковые аритмии (экстрасистолии, пароксизмы желудочковой тахикардии) на фоне стенокардии (так как препарат обладает спазмолитическим и коронарорасширяющим эффектом); трепетания и мерцания предсердий (препарат применяют в меньших дозах, чем в первом случае).

3. Этацизин

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно (болюсом или капельно) и назначают внутрь. Он хорошо всасывается, но биодоступность менее 40%, так как препарат подвергается пресистемной элиминации. Поэтому доза при приеме через рот должна быть больше, чем при внутривенной инъекции. Он связывается с белками плазмы крови на 5%. Эффект возникает при внутривенном введении через 10 -15 мин, а при приеме внутрь через 1-2 дня. Препарат биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится в основном почками в измененном виде. Период полуэлиминации из крови 2-5 ч (зависит от индивидуальных особенностей печеночного клиренса).

^ Нежелательные эффекты:

- тошнота, чувство онемения языка (так как у препарата есть местноанестезирующая активность);

- головокружение, нарушение аккомодации (за счет М-холинолитической активности), аритмогенное действие, при внутривенном введении - шум в ушах, онемение разных частей тела, “сетка” перед глазами.

^ Показания к применению: желудочковые и суправентрикулярные аритмии.

4. Пропафенон (ритмонорма, пролекофен)

Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно и назначают внутрь. Таблетку нельзя разжевывать, так как возникает поверхностно анестезирующее действие, а, кроме того, появляется резкий горький вкус. Биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта 50%. Время возникновения эффекта при приеме внутрь -1 ч, а продолжительность действия - 6-7 ч. Кратность назначения 4 раза в день. Связывание с белками плазмы крови более 95%. Элиминируется препарат печенью и почками (20-40%). Период полуэлиминации 4-5 ч.

^ Нежелательные эффекты:

- диспепсические явления (чувство онемения во рту, горький вкус, тошнота, рвота);

- нарушение зрения, головокружение, головная боль;

- аллергические реакции;

- ортостатическая реакция (чаще у пожилых людей);

- проаритмическое действие;

- лейкопения, тромбоцитопения и даже агранулоцитоз;

- редко - кошмарные сны, психические нарушения в виде состояния страха и спутанности сознания, экстрапирамидные расстройства, судороги.

^ Показания к применению: желудочковые и наджелудочковые нарушения ритма на фоне миокардиодистрофий, миокардитического кардиосклероза, пороков сердца и т.п., при условии, что сократительная способность миокарда серьезно не снижена (фракция выброса более 40%); сложные аритмии разного генеза.

^ Противоаритмические средства II класса - -адреноблокаторы.

 - адреноблокирующие препараты оказывают антиаритмическое действие путем подавления аритмогенных эффектов катехоламинов. По сравнению с другими антиаритмическими средствами -адреноблокаторы оказывают мощное протекторное действие в определенных клинических ситуациях, ибо они относятся к тем немногим препаратам, при применении которых доказано достоверное уменьшение частоты внезапной смерти в любых подгруппах пациентов (эффект, вероятнее всего, обусловленный профилактикой сердечных аритмий). В настоящее время синтезировано свыше 20 -адреноблокаторов, более 10 из них разрешено для клинического использования.

Фармакодинамика.

1. -адреноблокаторы блокируют -адренорецепторы 1-го и 2-го подтипов. ₁ - адренорецепторы находятся в клетках рабочего миокарда и проводящей системы сердца, в клетках юксто-гломерулярного аппарата почек и в жировой ткани. ₂ - адренорецепторы обнаружены в гладкомышечных клетках бронхов, некоторых сосудов (в основном скелетных мышц), беременной матке, а также в печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и на мембранах пресинаптических окончаний адрен- и холинэргических волокон. В ЦНС есть оба подтипа рецепторов. -адреноблокаторы отличаются не только спсобностью блокировать ₁ или ₂ - адренорецепторы, но и наличиием или отсутствием внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности.

2. -адреноблокаторы нарушают поступление кальция и натрия в период спонтанной деполяризации (фаза 4) как в синусовом, так и в гетеротопных и эктопических водителях ритма.

3. Ускоряют выход ионов калия из клетки, укорачивая этим фазу 2 реполяризации, а следовательно, и эффективного рефрактерного периода.

4. Седативное влияние на ЦНС и благоприятное воздействие на обмен миокарда. Но они нарушают поступление ионов натрия и кальция в фазу 0 потенциала действия рабочего миокарда и проводящей системы, ослабляя этим сокращения сердца и нарушая проведение возбуждения. Противоаритмические средства II класса на ЭКГ увеличивают длительность интервала Р-Q. Они уменьшают частоту сердечных сокращений (отрицательный хронотропный), сократительную способность миокарда (отрицательный инотропный эффект) и снижают артериальное давление.

^ 1. Анаприлин (индерал, пропранолол, обзидан)

Анаприлин применяют для лечения разнообразных форм тахиаритмий у детей: суправентрикулярной тахикардии, предсердных экстрасистол, пароксизмальной тахикардии, фибрилляции, а также при аритмиях, вызванных интоксикациями разными ядами, например имипрамином. Он способен вызывать терапевтический эффект у детей, до того безрезультатно леченных хинидином или новокаинамидом. Анаприлин используют и при желудочковых аритмиях, если они связаны с интенсивной симпатической импульсацией. Для подавления желудочковых аритмий нужна значительно большая концентрация анаприлина в крови (до 40-80 мг/мл и выше), чем для подавления суправентрикулярных аритмий.

Внутривенное введение анаприлина немедленно устраняет пароксизмальную суправентрикулярную тахикардию. При фибрилляции и трепетании предсердий он нормализует ритм сокращений желудочков, так как снижает поступление к ним возбуждения через А-V узел. Для достижения терапевтического эффекта необходима концентрация 50 - 100 нг/мл. В экстренных случаях его вводят внутривенно в насыщающей дозе 0,1- 0,15 мг/кг со скоростью не больше 1мг/мин. При наличии сердечной недостаточности дозу препарата надо снизить до 50% или еще больше от названной. Необходимо отметить, что если аритмия является следствием недостаточности кровообращения, то -блокаторы неэффективны. С большой осторожностью их следует назначать при органических поражениях миокарда. У таких больных компенсация сердечной деятельности осуществляется за счет повышенной активности катехоламинов. Устранение их эффекта -блокаторами ухудшит состояние больных. Вследствие блокады ₂ - адренорецепторов, может вызвать бронхоспазм, больным с брохиальной астмой данный препарат не назначается.

Дозы анаприлина, назначаемые при аритмиях через рот, очень вариабельны: от 0,1 до 6 мг/кг в сутки: чем чаще возникает возбуждение, тем больше нужна доза; чем реже эктопическое возбуждение и слабее сокращения сердца, тем доза меньше (т. е. подбор дозы индивидуально). От однократной дозы анаприлина терапевтический эффект развивается через 20-60 мин, стойкое же подавление аритмии - через 3-6 дней. Результат сохраняется в течение всего времени введения поддерживающих доз. Полное восстановление синусового ритма обнаруживают у значительной части детей. Курс лечения зависит от формы аритмии и может колебаться от 10-40 дней до нескольких лет. При длительном применении анаприлина дозу его надо снижать до 1/2-1/4 от начальной. После окончания курса лечения, продолжавшегося 10-40 дней, терапевтический эффект сохраняется еще 1-3 нед, а затем аритмии могут возобновиться, но еще на протяжении 2 лет они могут быть менее выраженными.

2.^ Окспренолол (тразикор) - тоже -адренолитик, но он отличается от анаприлина тем, что обладает так называемой внутренней симпатомиметической активностью. В связи с этим он меньше угнетает сокращения сердца и менее опасен для детей, страдающих бронхиальной астмой.

Применяют его у детей любого возраста, начиная с младенческого. Наилучший эффект препарат вызывает при суправентрикулярной тахикардии, но он хорош также при желудочковых и предсердных экстрасистолах.

Для купирования приступа аритмии его вводят внутривенно в суточной дозе 2-3,5 мг/кг. Для поддерживающей терапии препарат назначают через рот в той же суточной дозе, деля ее на 4 приема. Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от возраста, формы аритмии и чувствительности данного больного. Практически в этой же суточной дозе (1,7- 4 мг/кг) окспренолол устраняет тахикардию и повторные приступы пароксизмальной тахикардии у детей с тиреотоксикозом.

Большинство -адреноблокаторов блокирует как ₁, так и ₂ - адренорецепторы. Некоторые из этих препаратов обладают не только -адреноблокирующим, но и внутренним симпатомиметическим эффектом. В зависимости от -адреноблокирующего, мембраностабилизирующего и симпатомиметического эффекта все -адреноблокаторы условно можно подразделить на 5 групп.

1. Окспренолол (тразикор) - блокирует ₁ и ₂-адренорецепторы, стабилизирует мембраны, обладает симпатомиметическим эффектом. Он значительноменьше урежает частоту сердечных сокращений, реже усугубляет бронхоспазм.

2. Пропроналол (индерал, обзидан, анаприлин) - блокирует ₁ и ₂-адренорецепторы, обладает мембраностабилизирующим эффектом, но лишенсимпатомиметической активности. Он более кардиодепрессивен, резко замедляет частоту сердечных сокращений, усугубляет бронхоспазм вплоть до развития асматического статуса.

3. Пиндолол ( вискен ) - блокирует ₁-адренорецепторы, обладает симпатомиметической активностью, но не стабилизирует мембраны клеток.

4.Талинолол (кордан, корданум), атенолол - блокируют селективно ₁-адренорецепторы, обладают симпатомиметическим свойством, не усугубляют бронхоспазм, обладают меньшим инотропным действием. Однако, при применении в больших дозах эти препараты оказывают блокирующий эффект на оба подтипа -адренорецепторов, поэтому очень важно правильно их дозировать!

5. Соталол, сотогексал - адреноблокаторы без мембраностабилизирующего и симпатомиметического действия.

-адренолитики нельзя (!) сочетать со следующими препаратами:

- симпатолитиками (резерпином и др.);

- холинопозитивными препаратами (пилокарпином, прозерином и др.);

- верапамилом (возможно развитие брадикардии, артериальной гипотонии, левожелудочковой сердечной недостаточности);

- сердечными гликозидами (опасность возникновения брадиаритмий, атриовентрикулярного блока, асистолии);

- -адреномиметиками, противогистаминными и кортикостероидными средствами (уменьшение эффекта);

- антидепрессантами (имипрамином и др.) (высока вероятность негативных сердечно-сосудистых эффектов, вплоть до остановки сердца, а кроме того, нарушается антидепрессивный эффект);

- теофиллином (замедляется его биотрансформация в печени и происходит кумуляция);

- инсулином и синтетическими антидиабетическими препаратами (развитие гипогликемии).

Нежелательные эффекты:

1. Брадикардия (меньше 50 уд ./мин), нарушение атриовентрикулярной проводимости, сердечная недостаточность, артериальная гипотония.

2. Бронхоспазм.

3. Ухудшение липидного спектра плазмы крови (увеличивается количество липопротеидов низкой и очень низкой плотности, что способствует развитию атеросклероза).

Последние два осложнения чаще возникают при использовании неселективных -адренолитиков или препаратов, не обладающих внутренней симпатомиметической активностью.

4. Нарушения функции ЦНС (утомляемость, увеличение времени принятия решения, головокружение, головная боль, нарушения сна, состояние возбуждения или депрессии, судороги в икроножных мышцах, импотенция и др.). Эти осложнения характерны для липидорастворимых препаратов, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер.

5. Транзиторная гипергликемия. Однако у больных сахарным диабетом 1 типа уменьшить секрецию инсулина практически невозможно, зато подавление гликогенолиза приводит к резкой гипогликемии. Кстати, у больных сахарным диабетом II типа (инсулинонезависимого) при использовании  - адреноблокаторов еще больше усугубляется нарушение липидного обмена. Поэтому при любом типе диабета эти препараты лучше не применять.

6. Спазм сосудов конечностей (перемежающаяся хромота, обострение болезни Рейно и т.п.).

7. Повышение тонуса беременной матки, сочетающееся с урежением частоты сердечных сокращений плода.

Последние 3 группы осложнений характерны для препаратов с бета2-адренолитической активностью.

8. Синдром отмены. Возникает спустя 24-48 ч после прекращения приема, максимально выражен с 4-го по 8-й дни и проходит через 1,5-2 нед. Необходимо постепенно (в течение 1 нед или дольше) снижать дозу препаратов. К моменту отмены она должна составлять не более 50% от минимальной терапевтической.

9. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея).

10. Редко встречающиеся осложнения: аллергические реакции, окулокутанный синдром (вначале появляется конъюнктивит, а позже -слипчивый перитонит).

Показания к применению:

1. Профилактика или устранение преимущественно наджелудочковых аритмий, экстрасистолий, в том числе провоцируемых психоэмоциональными и физическими нагрузками, тиреотоксикозом, феохромоцитомой, а также ишемической болезнью сердца.

2. Эссенциальная или симптоматическая артериальная гипертензия. Первоначальный эффект наступает через несколько часов (иногда 2-5 дней), стабильный гипотензивный эффект развивается в течение длительного срока (его оценивают через 4 недели постоянного приема).

3. Гипертрофическая кардиомиопатия (для снижения напряжения мускулатуры желудочков и, особенно, межжелудочковой перегородки).

4. Стенокардия (покоя и вариантная), нечувствительная к нитратам, с тенденцией к росту артериального давления и частоты сердечных сокращений у больного. Следует отметить, что антигипертензивный и антиангинальный эффекты достигаются большими дозами, чем антиаритмический.

5. Возбуждение родовой деятельности у женщин.

6. Тиреотоксикоз у пациентов с аллергическими реакциями на мерказолил.

^ Противоаритмические средства III класса-ингибиторы реполяризации.

К данной группе относят амиодарон, бретилий.

Фармакодинамика. Амиодарон угнетает проницаемость клеточной мембраны для ионов калия (выход из клетки) в фазу 2, бретилий - для ионов кальция (вход в клетку) в фазу 2. Этим они удлиняют процесс реполяризации клеточной мембраны и увеличивают продолжительность эффективного рефрактерного периода. Кроме того, амиодарон обладает способностью не полностью блокировать - и -адренорецепторы, полностью блокировать в сердце рецепторы, чувствительные к глюкагону. Бретилий является симпатолитиком и обладает способностью уменьшать освобождение катехоламинов из пресинаптических окончаний.

Противоаритмические средства III класса на ЭКГ увеличивают длительность интервала Q-Т. Они уменьшают частоту сердечных сокращений, снижают артериальное давление и не влияют на сократительную функцию левого желудочка. Амиодарон увеличивает длительность интервала Р-Q.

1.