Учебное пособие по клинической фармакологии рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 Педиатрия

Вид материала

Учебное пособие

Содержание Относительные противопоказания к назначению ГК. Сахарный диабет (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды) Тяжёлая артериальная гипертензия; Тяжёлая сердечная недостаточность Хронотерапевтический подход Альтернирующая терапия Нежелательные реакции Отмена препарата Nb! дозу снижают индивидуально Примерные схемы отмены ГК Сердечные гликозиды Классификация сердечных гликозидов (СГ) Положительный инотропный эффект Отрицательное дромотропное действие СГ Положительное батмотропное действие СГ Особенности использования препаратов СГ в педиатрии. Критерии терапевтического эффекта сердечных гликозидов. Рекомендации по выбору препаратов СГ у детей. Взаимодействие СГ с другими лекарственными средствами в организме ребенка. Показания к применению. Противопоказания к назначению СГ. Рекомендации дозирования препаратов СГ у детей. ... Полное содержание

Подобный материал:

• С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
• Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
• Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
• Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
• Практикум по патологической физиологии (для студентов лечебного, педиатрического, 1873.79kb.
• Отечественная история, 1627.22kb.
• Николай Петрович Карханин Аськова Л. Н., Братийчук А. Н., Волов Н. В., Петров, 1440.46kb.
• Министерство здравоохранения, 1224.21kb.
• Методическое пособие Ставрополь 2010 г. Государственное образовательное учреждение, 109.45kb.
• Учебное пособие Допущено Учебно-методическим объединением вузов Российской Федерации, 1671.62kb.

^

Относительные противопоказания к назначению ГК.

Сахарный диабет (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды);

Психические заболевания, эпилепсия;

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;

Выраженный остеопороз;

^

Тяжёлая артериальная гипертензия;

Тяжёлая сердечная недостаточность

Из-за обилия побочных эффектов терапия ГК направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГК:

1. Начиная с возможной наименьшей дозы, увеличивают ее при недостаточном эффекте до оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери эффективности и развития побочного действия;

2. Начиная с максимальных доз, их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается скорейший эффект, уменьшается длительность лечения и суммарная доза ГК.

^ Хронотерапевтический подход

В большинстве случаев препараты ГК следует принимать в виде одной утренней дозы, что особенно касается препаратов длительного действия. Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и оставшейся меньшей части около полудня. При аутоиммунных заболеваниях применяются дозы 1-2 мг/кг, в отличие от процессов воспалительного и аллергического генеза, когда используются дозы – 0,5-1 мг/кг.

^ Альтернирующая терапия

Альтернирующая терапия может быть использована у больных, которым планируется длительный курс ГК внутрь. Альтернирующая терапия заключается в назначении препарата через день в виде одной дозы. Эта доза должна быть в 2 раза больше той, которая использовалась до перевода на альтернирующую терапию. Применяют альтернирующий метод и по несколько иной схеме: обычную для данного больного суточную дозу гормона дают ему в течение 3 суток подряд, затем делают перерыв на 4 суток.

Преимущества альтернирующей терапии:

12. меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение риска развития надпочечниковой недостаточности;
    
13. снижение риска развития инфекционных осложнений;
    
14. уменьшение задержки роста у детей.
    
15. Необходимо отметить, что альтернирующая терапия не уменьшает риск развития остеопороза
    

Переход с ежедневного приема на альтернирующую терапию должен быть постепенным и только после стабилизации состояния больного. Однако при ряде заболеваний, например, нефротическом синдроме у детей, лечение может быть сразу начато с альтернирующей терапии.Для альтернирующей терапии пригодны только ГК средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон), после приема одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 часов.

Пульс-терапия

Пульс-терапия заключается в назначении сверхвысоких доз ГК на короткий срок. Наиболее часто используется метилпреднизолон, который в виде натрия сукцината вводят в дозе 1-2 г внутривенно капельно за 30-60 минут один раз в день в течение 3-5 дней. Максимальная концентрация препарата в крови развивается через 1 час с последующим снижением в течение 6-7 часов. Метилпреднизолон накапливается в различных тканях, причем больше в воспаленных, чем нормальных (в том числе, в головном мозге), а также в эритроцитах. С учетом особенностей распределения, минимального минералокортикоидного действия, более слабого, по сравнению с преднизолоном, влияния на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему, метилпреднизолон считается препаратом выбора при проведении пульс-терапии.

Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего, системные коллагенозы.

^ Нежелательные реакции

При системной терапии ГК в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем. Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения ГК.

1. Подавление объема синтеза ГК в организме, и ,следовательно, вторичная недостаточность коры надпочечников;

2. Синдром отмены - при неадекватно быстром снижении или отмене препарата может возникнуть ухудшение в течении основного заболевания;

3. Синдром Кушинга - лунообразное лицо с красной плеторической шей, буйволов горб, полосы растяжения розово-багрового цвета, тонкость кожи, акне, гирсутизм, сосудисто- геморрагический диатез, увеличение жира на животе, тонкие руки и ноги, тенденция к гипергликемии, отеки, отрицательный баланс калия и кальция, нарушения сексуальных функций и менструаций;

4. Действие на ЖКТ - от диспептических проявлений до ульцерогенного действия, причем, сравнительно чаще язвы развиваются в двенадцатиперстной кишке, реже - в желудке и гораздо реже - в других отделах ЖКТ. Клинически стероидная язва отличается отсутствием периодичности, сезонности, бессимптомностью, прободение происходит без четкой клиники “острого живота”;

5. Обострение хронических инфекций (герпес зостер, микозы, пиелонефрит, остеомиелит и др., в том числе туберкулез), снижение сопротивляемости бактериальным и вирусным инфекциям - фурункулез, абсцессы, акне, пневмонии, сепсис. Нужно учитывать, что обострение или возникновение инфекций на фоне лечения ПС протекает со стертой клиникой, так как подавляется воспалительные проявления, снижается лихорадка, уменьшается болевой синдром;

6. Диабетогенное действие - от транзиторной гипергликемии и глюкозурии до сахарного диабета, который чаще развивается у лиц с врожденной недостаточностью инсулярного аппарата (происходит демаскирование диабета);

7. Изменения психики в виде легкой эйфории, нервозности, беспокойства, ослабления способности к концентрации,. либо тяжелые нарушения - до страха, смятения (спутанности сознания), эпилептических припадков, тяжелых психозов, даже явлений шизофрении (обычно у лиц с индивидуальной предрасположенностью);

8. Задержка Na и воды, следовательно отеки и повышение АД;

9. Мышечная слабость;

10. Повышенное выведение калия – гипокалиемия, которая может проявиться парезами конечностей, снижением сократительной способности миокарда, нарушениями ритма;

11. Повышенное выведение кальция - гипокальциемия и гиперкальциурия - вызывает остеолороз, в редких случаях переломы и асептические некрозы костей, деформации костей; может привести к появлению камней, деструкции зубов;

12. Расстройство менструального цикла;

13. Нарушение свертывания, тромбообразование;

14. Очень редко - катаракта, глаукома, панкреатит, нейропатия;

15. Задержка роста (влияние на белковый обмен).

Для уменьшения побочных явлений при приеме ГК рекомендуется:

- прием препарата после еды;

- питание низкокалорийное, богатое белком, кальцием (молочные продукты), калием (фрукты, овощи) и бедное натрием;

- клинический контроль за массой тела, АД, появлением отеков, гирсутизма, болей в позвоночнике, изменением психики, состоянием ЖКТ, сопутствующими инфекциями, контроль окулиста 1 раз в 3-4 недели;

- параклинический контроль - уровень глюкозы в крови и моче, ФГДС, содержание калия, кальция в крови, рентгенография грудной клетки;

- лечебные мероприятия - препараты калия, кальция; для профилактики ульцерогенного действия препарат простогландина - сайтотек; по показаниям - гипотензивные, мочегонные, седативные, сахаро-цонижающие, анаболические препараты, противомикробные, противопаразитарные и противовирусные средства, кальцитонин, остеогенон, оссин, ксидифон, остеохин;

- проведение циркадной или альтернирующей терапии

^ Отмена препарата

Отмена препарата начинается постепенно при получении стойкого эффекта до поддерживающей дозы или до полной отмены. Отменяют совместно с больным под контролем субъективных ощущений больного. Чем длительнее прием, тем постепеннее отмена, так как у этих больных снижена функция надпочечников.

Быстрая отмена препарата (в течение 1 -2 дней) показана крайне редко и проводится лишь в случае острого стероидного психоза либо при генерализации герпесвирусной инфекции.

В случае рецидива заболевания терапию гормонами возобновляют или даже увеличивают с последующей более осторожной и постепенной отменой.

^ NB! ДОЗУ СНИЖАЮТ ИНДИВИДУАЛЬНО!

Чем меньше доза ГК, тем медленнее следует ее снижать (10-15 мг преднизолона обладают полным заместительным эффектом). И поэтому иногда эту дозу называют физиологической, в связи с чем отмена препарата до физиологической дозы может осуществляться достаточно быстро, ниже указанной дозы - значительно медленнее.

^ Примерные схемы отмены ГК:

По P. Vignos: снижают по 5 мг в месяц до 20 мг/сут, затем по 2,5 мг в месяц до 10 мг, затем по 1-2 мг в 4 недели.

При угрозе развития побочных эффектов ГК - по А.П. Соловьевой:

1) до б0 мг/сут снижают по 2,5 мг каждые 3 дня

2) до 40 мг/сут - 1,75 мг в 3 дня

3) до 20 мг/сут - 1,75 мг в неделю

4) до 10 мг/сут - 1,75 мг в 3 недели.

Дозу ГК можно снижать по 1/4 от суммарной в течении каждого месяца.

По М. Dalakas: при начальной дозе 1 мг/кг уменьшают вдвое в течение 10 недель, а затем продолжают снижать по 5-10 мг каждые 3-4 недели.

С сожалением приходится отметить, что утверждение Е.М. Тареева, назвавшего терапию ГК трудной, сложной и опасной, до сих пор справедливо. Как писал Тареев, такую терапию гораздо легче начать, чем прекратить. Наиболее надежным путем обеспечения безопасности терапии ГК остается соблюдение основного принципа клинической фармакологии и фармакотерапии - назначение лечения по строгим показаниям.

^ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Термин “гликозид” происходит от греческого “гликос”, означающего “сладкий”. Названия природных гликозидов имеют суффикс –ин, а корень производится от научного или народного названия растения или растительного продукта, в котором этот гликозид был впервые обнаружен. Например строфантины - гликозид семян растения рода Strophantus – задолго до использования в современной кардиологии применялись в неочищенном виде африканскими племенами как яды для стрел.

Сердечные гликозиды (СГ) - безазотистые соединения растительного происхождения, характеризующиеся кардиотоническим действием, они содержатся в нескольких видах наперстянки (шерстистая, пурпурная, ржавая и пр.), ландыше майском, горицвете весеннем, строфанте, морском луке, олеандре и других растениях.

У всех СГ принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем билогической активности СГ является агликон, в котором различают два циклических компонента, стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Полярность молекулы зависит от числа кетоновых и спиртовых групп в ее структуре. Полярные гликозиды (строфантин, коргликон, и др.) содержат по 4-5 таких групп, относительно полярные (дигоксин, лантозид С=изоланид=целанид, бета-ацетилдигоксин=новодигал, метилдигоксин=бемекор и др.) - по 2-3 группы, а неполярные (дигитоксин, мепросцилларин=клифт и др.) - не более одной. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше в липидах. Это имеет существенное значение для фармакокинетики препаратов.

Таблица 5

^ Классификация сердечных гликозидов (СГ)

А.	СГ наперстянки	Дигитоксин, гитоксин, дигоксин, лантозид (дигиланид С), целанид, дигален-нео, порошок наперстянки, экстракт наперстянки
В.	СГ строфанта	Строфантин G (уабаин), строфантин K.
C.	СГ ландыша	Коргликон, настойка ландыша
D.	СГ горицвета	Адонизид, настой горицвета, экстракт горицвета
Е.	СГ лука морского	Сцилларен, настойка лука морского

Фармакодинамика. СГ имитируют действие эндогенных дигиталисподобных веществ (кардиодигинов), взаимодействует с сарколеммной Na+, Са+ - АТФ-азой, угнетая ее. При этом увеличивается уровень внутриклеточного натрия и в связи с этим кальция (за счет активности Na+, Са+ -обменного механизма). Са устраняет тропомиозиновую депрессию акта миозина, активирует АТФ-азу миозина, следствием чего является увеличение силы сокращенной увеличение силы сокращений миофибрилл.

^ Положительный инотропный эффект СГ обусловлен угнетением Na +, К+ - АТФ- азы примерно на 35% . При уменьшении тормозящего влияния препаратов эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более чем на 60% - появляется токсический эффект.

СГ влияют и на уровень внутриклеточного калия, играющего важную роль в синтезе макроэргов, сократительных белков, в поляризации клеточных мембран, ликвидации внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза.

Угнетая Na+, К+ - АТФ- азу в миокарде и других тканях (в частности в скелетных мышцах), они нарушают этим возврат калия в клетку, что может привести к гипокалигистии, особенно выраженной при приеме токсических доз. Снижая поступление калия в клетку, гликозиды увеличивают его внеклеточный уровень, приводя к гиперкалиемии.

Между тем терапевтические дозы СГ увеличивают содержание этого иона в клетке. Сказывается ликвидация гликозидами гиперальдостеронемии, наблюдающейся при сердечной недостаточности.

Рассмотренные механизмы воздействия СГ на обмен кальция, натрия, калия и энергетический баланс клеток являются основой их кардиотонического действия.

Увеличивая силу сердечных сокращений, другими словами, ликвидируя гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью, СГ одновременно вызывают брадикардию, т.е. отрицательный хронотропный эффект. Урежение сокращений в основном связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва, а от него по центробежным волокнам к сердцу. В наибольшей степени отрицательный хронотропный эффект выражен у дигиталисных препаратов дигитоксина и дигогсина. Допускают, что эти различия связаны с неодинаковым вмешательством сердечных гликозидов в функцию медиаторных систем.

Нормализация числа сердечных сокращений, ликвидация тахикардии приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом, улучшению питания его во время удлиненной диастолы, более полному восстановлению энергетических ресурсов, что с избытком компенсирует большую потребность сердца в кислороде. В свою очередь улучшение энергетического обмена нормализует работу ионных насосов, обеспечивающих удаление кальция из цитоплазмы клетки во внеклеточное пространство (экструзию), а также в саркоплазматический ретикулум и митохондрии (секвестрацию).

Этим гликозиды ликвидируют неполное расслабление во время диастолы (гиподиастолию), а следовательно, неоправданный расход энергии.

При постепенном увеличении доз СГ вначале появляются их положительное инотропное и отрицательное хронотропное действие и, наконец, положительное батмотропное.

^ Отрицательное дромотропное действие СГ - это способность препаратов замедлять атриовентрикулярную и синоаурикулярную проводимость за счет прямого влияния на клетки и волокна проводящей системы и за счет увеличения активности центра блуждающего нерва.

У больных без тахисистолической формы мерцательной аритмии замедление атриовентикулярной проводимости является нежелательным эффектом. Это действие гликозидов начинает проявляться с предельно допустимых доз, близких к токсическим.

^ Положительное батмотропное действие СГ- это способность препаратов в токсических дозах повышать возбудимость элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках., что приводит к возникновению гетеротропных очагов автоматизма. Фармакологические эффекты:

- увеличение минутного объема сердца;

- разгрузка венозной части большого круга кровообращения и снижения давления в нем; это уменьшает приток крови к сердцу (т.е. преднагрузку), его растяжение во время диастолы, а следовательно, и напряжение, необходимое мышце сердца для выталкивания крови из его полостей;

- увеличение диуреза, так как в почках усиливается кровоток и процесс

- фильтрации;

- уменьшение отеков, за счет ликвидации застоя в венах большого круга кровообращения и падения гидростатического давления;

- улучшение кровоснабжения сердца, так как уменьшается остаточный

- объем крови снижается ее давление на стенку желудочков во время диастол;

- улучшение газообмена и устранение отека легких, так как увеличение кровотока в большом круге кровообращения способствует разгрузке малого круга, снижению давления в его сосудах;

- устранение одышки и высокого периферического сопротивления сосудов, т.е. постнагрузки, так как в артериальной крови возрастает содержание кислорода, а концентрация углекислоты падает, поэтому снижается возбудимость дыхательного и сосудодвигательного центров.

Фармакокинетика. Строфантин вводят внутривенно; дигитоксин назначают внутрь; дигоксин, являющийся относительно полярным веществом и поэтому занимающий промежуточное положение между первыми двумя СГ, можно применять и внутривенно, и перорально. Внутримышечное введение болезненно, опасно развитием некрозов; всасывание препарата из мышц происходит медленно и нестабильно.

Поскольку СГ, с одной стороны, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, а с другой,- могут образовывать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи, а также с антацидами, аминогликозидами, тетрациклинами, холестирамином, рекомендуется их назначать внутрь через 1-1,5 ч после еды и принимать с интервалом в 2-3 ч с вышеназванными препаратами.

Перед внутривенным введением ампулированный раствор препарата разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. СГ , даже в самых экстренных случаях, вводить надо медленно (3-5 мин), чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови. При быстром внутривенном введении существует опасность возникновения спазма (за счет прямого и опосредованного через освобождение катехоламинов действия) системных сосудов, а следовательно , увеличение пред- и пост- нагрузки на больное сердце, и коронарных сосудов. В связи с этим, гликозиды при острой сердечной недостаточности, когда требуется внутривенное введение, используются крайне редко.

При резком снижении артериального давления и спадении вен, раствор СГ иногда вводят в уздечку языка (объем раствора не должен превышать 1-2 мл.). Эта область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание происходит быстро.

Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта для дигоксина колеблется от 60 до 80 процентов, а для дигитоксина - от 95 до 97 процентов. Наличие сердечной недостаточности I-II степени не нарушает всасывание препаратов. При более тяжелой степени недостаточности нарушается кровоснабжение слизистой оболочки желудка и кишечника, что ухудшает усвоение препаратов.

От степени полярности препаратов зависит и их связывание с белками плазмы крови. Так, для дигитоксина оно составляет примерно 95%, для дигоксина - 20-30%, а для строфантина около 1%. При гипоальбуминемии (гипотрофии, заболеваниях печени и почек), повышении остаточного азота или билирубина в крови, назначении некоторых лекарственных средств (см. ниже) связывание гликозидов с белками плазмы крови уменьшается. Это имеет большое значение при использование дигитоксина (свободная фракция его составляет всего лишь 3-5%) и гораздо меньшее - при введении дигоксина (свободная фракция 70-80%) и тем более строфантина.

Эффект возникает при применении дигитоксина через 2-3 часа, дигоксина 0.5-1 час (при внутривенном введении через 10-15 минут), строфантина - 5-10 минут. Максимальное действие названные препараты оказывают соответственно через 8-12 часов, 1-2 часа и 0.5-1.5 часа. Следует обратить внимание на то, что максимальный эффект от СГ при внутривенном введении развивается поздно. Это, безусловно ограничивает их использование при острой сердечной недостаточности.

Элиминация разных СГ осуществляется неодинаково: дигитоксин преимущественно биотрансформируется в печени и выводится в виде неактивных или малоактивных метаболитов с мочой (80%) и с желчью (20%); дигоксин выводится в основном в неизменном виде с мочой (90%); а строфантин не подвергается биотрансформации и экскретируется в неизмененном виде как с мочой (60%), так и с желчью (40%). Необходимо подчеркнуть, что все СГ (в том числе введенные внутривенно) подвергаются энтерогепатической циркуляции. Это задерживает их выведение из организма.

Величину суточной экскреции СГ характеризует коэффициент элиминации, который для дигитоксина равен 7-10%, дигоксина - 20-35%, строфантина - 40-50%. При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования дигоксина, так как этот препарат выводится в неизмененном виде и практически только почками. Снижение клиренса эндогенного креатинина до 50 мл/мин требует уменьшения поддерживающих доз препарата на 1/3-1/2, кроме того существует эмпирическая формула для расчета коэффициента элиминации дигоксина по клиренсу эндогенного креатинина у конкретного больного:

К_эл = 14 + CI_кр/5

где: К_эл - коэффициент элиминации дигоксина у конкретного больного; 14 и 5 - эмпирические коэффициенты; CI_кр – клиренс эндогенного креатинина у конкретного больного (в мл/мин).

Период полуэлиминации СГ из плазмы крови для дигитоксина составляет около 7 сут., для дигоксина – примерно 1.5 сут., для строфантина - около 1 сут. Длительность сохранения терапевтического действия после прекращения дачи поддерживающих доз для дигитоксина составляет до 21 дня, для дигоксина - до 7 дней, для строфантина - до 3-х дней.

^ Особенности использования препаратов СГ в педиатрии.

Особенности и трудности использования препаратов сердечных гликозидов (СГ) в педиатрической практике связаны, прежде всего, с анатомическими и физиологическими особенностями детского организма. У детей раннего возраста отсутствует выраженное ваготропное действие СГ, в частности, препаратов наперстянки на миокард. Отсутствие выраженной брадикардии можно объяснить тем, что первые признаки повышения тонуса блуждающего нерва у детей возникают в 6 месяцев, а тоническое возбуждение центра появляется в возрасте 2,5 - 3 лет. Это обстоятельство делает понятным настоятельные рекомендации об опасности и бесплодности превышения возрастных доз препаратов СГ у маленьких детей для достижения эффекта урежения числа сердечных сокращений.

Некоторые авторы (И.В. Маркова и др.) указывают на повышенную чувствительность к СГ детей первого месяца жизни, особенно недоношенных, выражающуюся в появлении тяжелых нарушений сердечного ритма. По-видимому, это можно объяснить несколькими причинами. Концентрация СГ в миокарде у детей раннего возраста нарастает гораздо быстрее, чем у взрослых благодаря функции тебезиевых вен и большей рыхлости сердечной мышцы. Сердечная мышца в этот период более толерантна к СГ, поэтому терапевтические дозы для детей младшего возраста относительно больше, чем для более старших. Таким образом интервал между терапевтическими и токсическими дозами СГ очень мал, что создает сложную ситуацию, когда лечебный эффект определяется оптимальной дозой.

^ Критерии терапевтического эффекта сердечных гликозидов. О терапевтическом эффекте СГ рекомендуется судить по улучшению общего состояния ребенка и показателей кровообращения при сердечной декомпенсации. Увеличение ударного и минутного объема сердца, урежение частоты сердечных сокращений (у детей первого года обычно отсутствует), увеличение скорости кровотока, уменьшение объема циркулирующей крови повышение сниженного артериального давления, уменьшение венозного давления, увеличения диуреза, уменьшение отеков, размеров печени, исчезновение одышки, ликвидация гипоксии приводит к нормализации функций различных органов и улучшению самочувствия больных.

Надежным критерием терапевтического эффекта СГ у детей старшего возраста принято считать нормализацию ранее измененных показателей дифференцированной функциональной сердечно-сосудистой пробы по М. А. Шалкову.

^ Рекомендации по выбору препаратов СГ у детей. Из СГ в педиатрии чаще всего используются препараты строфанта (строфантин), ландыша (коргликон), препараты различных видов наперстянки (дигитоксин, дигоксин, изоланид, ацедоксин и др.). Успешное применение препаратов наперстянки в педиатрии стало возможным после введения в клиническую практику химически чистых гликозидов наперстянки.

При выборе препаратов СГ следует учитывать скорость всасывания, свойства связываться с белками плазмы, способность к кумуляции - накоплению в организме. Эти свойства СГ определяют скорость наступления эффекта при различных путях введения и продолжительности действия. Короткий латентный период, быстрое действие, наименьшая способность к кумуляции характерны для таких препаратов, как строфантин, коргликон, дигоксин, изоланид. Дигитоксин имеет длительный латентный период и выраженный кумулятивный период.

Выбор препарата определяется не только свойствами сердечных гликозидов, но и состоянием больного ребенка, остротой и степенью сердечной недостаточности, характером основного заболевания, ритмом сердечной деятельности. При лечении острой недостаточности сердца рекомендуется строфантин, коргликон, которые вводятся внутривенно в физиологическом растворе. В тех случаях, когда внутривенное введение невозможно, строфантин можно назначить внутримышечно с предварительным введением в место инъекции новокаина (двухпроцентный раствор - 5 мл.), который уменьшает болевую реакцию. При острой сердечной недостаточности можно также использовать дигоксин, который вводится внутривенно или внутримышечно. Многие авторы указывают на возможность широкого применения дигоксина в педиатрической практике в связи с его высоким коэффициентом элиминации, что снижает опасность кумуляции.

При хронической недостаточности сердца можно рекомендовать изоланид, дигоксин, ацедоксин, дигитоксин, используя их не только парентерально, но и в таблетированных формах. При сердечной недостаточности с явлениями тахикардии или тахиаритмическими формами мерцательной аритмии показаны препараты наперстянки, обладающие выраженным отрицательным хронотропным эффектом. При брадикардии на фоне декомпенсации целесообразно назначение коргликона или строфантина. Необходимо подчеркнуть, что больные с почечной недостаточностью или функциональной неполноценностью печени лучше перенося коргликон, чем строфантин.

^ Взаимодействие СГ с другими лекарственными средствами в организме ребенка. СГ являются лишь частью комплексной терапии, направленной на причину заболевания, вызвавшего сердечную недостаточность. Если сердечная недостаточность развивается на фоне пневмонии, терапия препаратами СГ проводится в комплексе с активной химиотерапией - антибиотиками, сульфаниламидами и др., витаминами, антигистаминными препаратами и другими средствами патогенетической терапии.

При наличии воспалительного процесса в миокарде рекомендуется противовоспалительная терапия препаратами стероидной (глюкокортикоиды) и нестероидной структуры (салицилаты и др.). У больных с отечным синдромом необходимо сочетать СГ с диуретическими средствами.

Существует целый ряд препаратов, которые вводят с СГ для усиления их действия. При этом следует отметить, что к назначению синергистов СГ должен существовать осмысленный дифференцированный подход.

Другими словами, они должны влиять на те процессы жизнедеятельности миокарда, которые нарушены. К числу синергистов относят: препараты калия, витамины В₁, В₅, В₆, В₁₂, В_С, Е, а также стероидные анаболизанты, калия оротат, рибоксин и др. Вместе с СГ одновременно назначают не более двух препаратов из приведенного выше перечня. Причем применять синергисты имеет смысл только в том случае, если получен эффект от самих гликозидов.

Опасно (!) использовать СГ одновременно со следующими препаратами

· Диуретиками тиазидового ряда (они способствуют развитию гиперкальциемии, гипомагниемии и гипокалиемии, предраспологающих к интоксикации СГ);

· НПВС, хинидином, сульфаниламидами, гепарином, непрямыми антикоагулянтами (вытесняют СГ из связи с белками плазмы крови, а следовательно увеличивают опасность интоксикации);

· Адреномиметиками и ксантинами (повышают чувствительность миокарда к СГ);

· Антацидами, холестирамином, аминогликазидами, тетрациклинами (образуют невсасывающиеся комплексы с СГ в кишечнике, снижают их биоусвоение);

Лекарственные средства - фенобарбитал, дифенилгидантоин, бутадион, рифампицин и некоторые другие индукторы ферментов печени, участвующих в биотрансформации СГ, снижают их эффективность.

^ Показания к применению.

1. Лечение хронической систолической формы сердечной недостаточности, являющейся результатом нарушения сократительной функции миокарда (миокардит, кардиодистрофии и т.п.) или перегрузки сердца “объемом” (недостаточность клапанов, дефект межжелудочковой перегородки, открытый Боталлов проток и т.п.).

Эффективность СГ при хронической систолической форме сердечной недостаточности, возникшей в результате перегрузки сердца давлением (стеноз легочной артерии, коарктация аорты, артериальная гипертензия и т.п.) низка, а при диастолической форме (экссудативный перикардит, опухоли миокарда, трепетание и мерцание желудочков и т.п.) - отсутствует.

2. Суправентрикулярная тахикардия. Предпочтительно применение препаратов дигиталиса (дигоксин, дигитоксин), так как они слабо влияют на конверсию фибрилляции предсердий к синусовому ритму и даже могут на практике увеличить продолжительность эпизодов пароксизмальной фибрилляции предсердий. Однако у пациентов с сердечной недостаточностью они способствуют предотвращению фибрилляции предсердий.

3. Реже назначают СГ с профилактической целью - для предотвращения развития сердечной недостаточности (при пневмониях, токсикозах, некоторых отравлениях и т.п.); так как велика опасность возникновения интоксикации ими. Кроме того, в настоящее время появились новые существенно менее опасные препараты из других групп, например, ингибиторы ангинотензинпревращающего фермента и др. По этим же причинам в цивилизованных странах практически отказались от использования СГ при острой сердечной недостаточности. Тем более, как уже было сказано выше, при внутривенном введении (даже очень медленном!) повышается тонус коронарных и системных сосудов, а максимальный эффект развивается поздно, лишь через 0,5-1,5 ч.

СГ не только улучшают качество жизни, но и увеличивают ее продолжительность (применение их у больных с синусовым ритмом продолжительность жизни не увеличивают).

^ Противопоказания к назначению СГ.

Относительные: резкая брадикардия, групповые экстрасистолы, значительная гипокалиемия и гиперкальциемия, выраженное нарушение атриовентрикулярной проводимости. Абсолютные: гипертрофическая кардиомиопатия, в том числе у новорожденных от матерей, страдающих сахарным диабетом; интоксикация СГ.

^ Рекомендации дозирования препаратов СГ у детей.

Лечение СГ состоит из двух периодов, двух фаз. Первый - период насыщения - это время необходимое для введения в организм СГ в полной дозе действия или в полной терапевтической дозе, которой называют весовое количество СГ, которое при накоплении в организме, приводит к максимальному терапевтическому эффекту без симптомов интоксикации. Время необходимое для введения в организм полной дозы - период насыщения – может быть различным. Длительность периода насыщения, темп дигитализации по разным клиническим схемам определяется различными сроками. Быстрая дигитализация проводится обычно в течении одних суток, умеренно быстрая - в течении 3-5 дней, медленная дигитализация - в течении 7 дней. При быстрой дигитализации препараты СГ вводят внутривенно в течении суток. При умеренно быстрой дигитализации - в течении первых суток вводят 50% полной дозы, в оставшиеся 4 дня вводится вторая половина. При медленной дигитализации в первые сутки назначают 20-40% полной дозы, а остальное количество вводят в последующие дни. Для быстрой и умеренно быстрой дигитализации целесообразно использовать строфантин и коргликон, реже дигоксин, так как эти препараты имеют высокий коэффициент элиминации. Чем короче фаза насыщения тем меньше вероятность проявления симптомов интоксикации. В педиатрической практике чаще используют умеренно быстрый и медленный темп дигитализации, что уменьшает опасность появления симптомов интоксикации СГ. В ходе фазы насыщения может и должна быть коррекция дозировок препарата с учетом индивидуальной чувствительности, субъективных показателей эффективности терапии. Основа рациональной терапии - насыщение гликозидами до уровня индивидуальной потребности. Лечение больных детей в периоде насыщения должно проводиться в стационаре под постоянным врачебным контролем эффективности терапии, состояния ребенка и ежедневным ЭКГ контролем.

После фазы насыщения переходят ко второй фазе – терапии поддерживающими дозами, которые зависят от скорости элиминации и суточной потере препарата. Продолжительность терапии, при отсутствии интоксикации, определяется клиническим состоянием и характером заболевания ребенка, при отсутствии признаков интоксикации.

Суточные дозы препаратов вводятся в 2-3 приема. Суточная доза равна коэффициенту элиминации. Поддерживающую дозу гликозидов можно также рассчитать по формуле:

X = (K_э * Н) / 100

Где Х - поддерживающая суточная доза в мг.; К_э - коэффициент элиминации препарата в процентах; Н - полная доза насыщения в мг.

^ Контроль гликозидной терапии у детей. При терапии препаратами СГ необходим ежедневный ЭКГ контроль, который дает возможность дифференцировать терапевтический и токсический эффекты СГ. Укорочение электрической систолы сердца (укорочение QT), увеличение вольтажа зубцов на ЭКГ, умеренное замедление атриовентрикулярной проводимости (увеличение интервала PQ), снижение, уплощение или негативизация зубца Т служат показателем терапевтического действия СГ. У новорожденных детей компенсация наступает без существенного замедления ритма. Урежение частоты сердечных сокращений до 90-100 ударов в минуту у детей раннего возраста опасна и является показанием к прекращению лечения СГ. Также учитываются клинические симптомы: исчезновение одышки и приступов удушья в ночное время; нормализация частоты сердечных сокращений; ликвидация дефицита пульса; уменьшение размеров сердца, хрипов в легких, цианоза, отеков; уменьшение размеров и болезненности печени, увеличение диуреза, а также быстрое снижение массы тела, исчезновение набухание шейных вен, что является критерием эффективности.

^ Профилактика и лечение интоксикации сердечными гликозидами.

При правильном подборе доз препаратов СГ и систематическом контроле симптомы интоксикации обычно отсутствуют. Токсическое действие может наблюдаться при повышенной чувствительности к препаратам, при неправильном подборе дозы, при взаимодействии СГ с препаратами кальция или др. лекарственными веществами, вызывающими гипокальциемию (диуретиками, глюкокортикоидами и др.). Опасность интоксикации возрастает при длительном лечении СГ и при использовании гликозидов с низким коэффициентом элиминации. Случайное отравление препаратами СГ и растениями, их содержащими встречаются довольно редко.

При лечении препаратами СГ в начальном периоде интоксикации рвота наблюдается редко, отказ от еды может проходить незаметно или не связываться с лечением. Характерными симптомами интоксикации является потеря аппетита, тошнота, рвота, иногда понос, боли в эпигастральной области, головная боль, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, различные нарушения сердечного ритма – брадикардия, экстрасистолия, разные формы блокад, в тяжелых случаях мерцание предсердий и желудочков. Иногда у детей появляется синусовая тахикардия без предварительного урежения частоты сердечных сокращении. Нарушения сердечного ритма связаны, с одной стороны с повышением возбудимости миокарда под влиянием СГ, а с другой – с резким замедлением проведения импульсов по проводящей системе сердца.

При появлении симптомов интоксикации необходимо отменить препарат СГ, прекратить введение диуретиков, провести комплекс мероприятий, направленных на удаление препарата из желудочно-кишечного тракта (при пероральном введении).

Главной задачей при появлении симптомов интоксикации является уменьшение токсического влияния на миокард СГ. Для этого необходимо увеличить в организме концентрацию ионов калия и уменьшить количество ионов кальция, усиливающего кардиотоническое действие СГ. Известно, что препараты калия являются антагонистами СГ. В этих условиях абсолютно показано введение в организм препаратов калия (калия хлорида, панангина, аспаркама). В легких случаях препарат вводят перорально, в более тяжелых - внутривенно капельно.

Одновременно показано введение гипертонического раствора глюкозы и инсулина, которые способствуют лучшему проникновению ионов калия в клетку.

Для уменьшения концентрации ионизированного кальция назначают внутривенно капельно цитрат натрия. С этой же целью может быть использована натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, из расчета 50-70 мг/кг внутривенно капельно.

В качестве конкурентного антагониста СГ на уровне транспортных ферментных систем миокарда, содержащих сульфгидрильные группы рекомендуется унитиол (5% раствор) внутримышечно из расчета 0.5 мл. на год жизни.

При выраженной брадикардии необходимо назначение атропина сульфата, который уменьшает ваготропное действие гликозидов (в возрастных дозах через каждые 4-5 часов). В этих же случая можно вводить кофеин или эфедрин.

При нарушении сердечного ритма, сопровождающегося тахикардией и экстрасистолией во взрослой практике рекомендуется введение дифенина, изоптина, аймалина, новокаинамида, лидокаина. У детей применяются новокаинамид в возрастных дозировках внутримышечно 2-3 раза в день под контролем ЭКГ. Также используется индерал.

Наряду с указанными мероприятиями проводится симптоматическая терапия по показаниям. Одновременно проводят оксигенотерапию.

Неудачная терапия СГ может быть связанна с различными причинами: это и неправильный выбор препарата, и наличие повышенной чувствительности к СГ, или резистентность к ним, и др. Наиболее благоприятные результаты, получены при острой сердечной недостаточности, возникающей при инфекциях и интоксикациях, а также у детей с недостаточностью митрального клапана, при комбинированных митральных пороках сердца с преобладанием недостаточности.

Отсутствие успеха при лечение сердечной недостаточности препаратами СГ встречается чаще всего в тех случаях когда резервы миокарда исчерпаны, а нарушения электролитного баланса могут обусловить появление симптомов интоксикации уже после первых приемов препарата.

Повышенная чувствительность к препаратам СГ наблюдается у больных с активным ревматическим процессом, при врожденных пороках сердца синего типа. Плохо переносят дигитализацию дети с врожденным стенозом устья легочной артерии, устья аорты, а также дети с тетрадой Фалло. При инфекционно-аллергических миокардитах отмечают резистентность к СГ.

^ Сердечные гликозиды при лечении сердечной недостаточности у детей

При лечении различных форм сердечной недостаточности у детей, рекомендуется назначение препаратов сердечных гликозидов.

Сердечная недостаточность у детей может развиться на фоне врожденных и приобретенных пороков сердца, при токсических поражениях миокарда на фоне инфекций, интоксикации, отравлений, приводящих к возникновению кардитов или кардиодистрофий.

Одной из частных причин, приводящих к развитию недостаточности сердца у детей раннего возраста, являются пневмонии, при которых в патологический процесс вовлекается сердечно-сосудистая система. Поражение сердечно-сосудистой системы при пневмонии сопровождается ослаблением сократительной функции миокарда и связано, прежде всего, с нарушением процессов метаболизма в сердечной мышце.

При врожденных пороках сердца препараты сердечных гликозидов рекомендуется назначать до развития манифестных признаков сердечной недостаточности и терапию необходимо проводить курсами в течение 2-3 лет, пока не завершится период адаптации. Раннее и длительное применение сердечных гликозидов предупреждает возникновение сердечной недостаточности у детей в периоде адаптации.

Препараты сердечных гликозидов занимают особое место среди других лекарственных средств, способных стимулировать работу сердца. Обладая высокой кардиотонической активностью, увеличивая КПД больного сердца, сердечные гликозиды регулируют и коррегируют процессы тканевого метаболизма миокарда, нормализуют функцию утомленного сердца, ликвидируют явления сердечной недостаточности, вызванной разными причинами.

Создание новых негликозидных инотропных препаратов, в том числе дериватов катехоламинов (допамин, добутамин), стимуляторов -адренорецепторов (преналтерол, саматерол), нескольких поколений ингибиторов фосфодиэстеразы (амринон, милоринон, эноксимон, веснаринон), синтезаторов кальция (пимобендан, левосимендан), позволило достигать гораздо большего возрастания сократимости миокарда, чем при использовании гликозидов и при этом не вызывает побочных реакций, свойственных последним. Однако результаты многочисленных исследований показали, что использование мощных положительных инотропных препаратов в лечении хронической сердечной недостаточности возможна лишь в виде коротких курсов, когда эти препараты мощно повышают сердечный выброс, позволяет добиваться увеличения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации. Однако, чем сильнее инотропный эффект этих препаратов, тем в большей степени они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью при длительном лечении. При хронической сердечной недостаточности масса миокарда и потребности в энергии и так увеличены, а доставка кислорода, особенно при поражении коронарных артерий, уменьшена. В этих случаях применение положительных инотропных препаратов может усиливать гипоксию миокарда, оказывать проаритмическое действие и усугублять коронарную недостаточность. Подобные эффекты чреваты повышением риска смерти (прежде всего внезапной) и объясняет негативное влияние мощных инотропных препаратов на прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью.

В то же время необходимо подчеркнуть, что использование в детской практике таких эффективных средств, как сердечные гликозиды, требуют особого внимания педиатра, который должен назначать препараты этой группы не по шаблону, а только по строгим показаниям - при явления сердечной недостаточности или для ее предупреждения при врожденных пороках сердца в период адаптации. Важно помнить, что гликозидная терапия диктует необходимость тщательного и постоянного контроля. С другой стороны, излишняя осторожность, отказ от лечения препаратами сердечных гликозидов из-за опасности явлений интоксикации может нанести здоровью ребенка непоправимый ущерб. При сердечной недостаточности у детей основание для назначения препаратов сердечных гликоозидов служат такие признаки, как одышка, застойные явления в малом круге кровообращения, частый, слабого наполнения пульс, глухость тонов сердца, увеличение границы сердца, отеки, увеличение печени.

Таблица 6

^ Характеристика препаратов сердечных гликозидов по Коларову С.

Препараты	Резорбция в %	Коэффициент элиминации в %	Латентное время в минутах	Время максимального действия в час	Продолжитель-ность действия
Дигитоксин	100 100	7	120 - 270 30	6 - 9 2 - 9	21 день
Дигоксин	40 - 80 100	20 - 30	60 - 120 15 - 20	4 - 6	4 - 7 дней
Изоланид-С	15 - 40 100	20 - 30	60 - 120 10	2 - 3	2 - 3 дня
Строфантин	3 - 5	50	3 - 15	0,5 - 1	6 - 12 час

Таблица 7

^ Дозирование сердечных гликозидов для новорожденных

Препарат в дозе насыщения	Строфантин в мг/кг	Коргликон в мг/кг	Дигоксин в мг/кг
Новорожденные недоношенные	0,01	0,01	0,04 - 0,06
Новорожденные доношенные	0,015	0,015	0,02 - 0,07

Таблица 8

^ Дозирование строфантина для детей раннего возраста по А. Раугале

Препарат	Дозы насыщения	Поддерживающие дозы (в сутки)
Строфантин в мг/кг	0,015 - 0,0175	0,006 - 0,007

Таблица 9

^ Дозировка дигоксина (изоланида) для детей раннего возраста по А. Раугале

Возраст	Дозы насыщения в мг/кг	Поддерживающая доза в сутки ( в частях от дозы насыщения)
Новорожденные недоношенные	0,04 - 0,05	1/6 - 1/7
Новорожденные доношенные	0,05 - 0,07	1/5 - 1/7
От 1 мес до 2 лет	0,06 - 0,09	1/4 - 1/5

Таблица 10

^ Дозы насыщения сердечных гликозидов для детей в зависимости

от возраста в мг/кг веса

Возраст	Строфантин	Коргликон	Дигитоксин	Дигоксин	Изоланид
Ранний	0,015	0,013	0,035	0,075	0,075
Старший	0,007	0,01	0,02 - 0,03	0,05 - 0,08	0,05 - 0,06

Таблица 11

^ Переход от строфантина к терапии дигоксином у детей раннего возраста по А. Раугале

День перехода	Суммарный эффект СГ в %	Остаточное действие строфанти-на в %	Требуемая доза дигоксина в %	Остаточное действие дигоксина в %	Суточ. доза в % к дозе насыщения	дигоксина количество в мг/кг
1.	100	60	40		40	0,03
2.	100	36	64	32	32	0,024
3.	100	21	79	50	29	0,022
4.	100	12	88	63	25	0,019
5.	100	7	93	70	23	0,018
6.	100	4	96	74	22	0,017

Таблица 12

^ Суточные дозы гликозидов в % по отношению к полной терапевтическй дозе

Срок дигита-	Строфантин	Изоланид			Дигоксин		Аденоксин	Дигитоксин
зации дни		в/в	внутрь		в/в	внутрь	внутрь	внутрь
Умеренно быстрая
1.	53	50		40	50	50	40	40
2.	53	30		30	30	30	24	30
3.	35	25		25	25	25	24	15
4.	35	25		25	25	25	16	15
5.	35	25		25	25	25	16	15
Медленная
1.	35	-		25	-	25	21	25
2.	35	-		25	-	25	24	25
3.	35	-		25	-	25	20	15
4.	35	-		25	-	25	20	15
5.	35	-		25	-	25	16	15
6.	35	-		25	-	25	16	15
7.	35	-		25	-	25	16	15