Учебное пособие по клинической фармакологии рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 Педиатрия
| Вид материала | Учебное пособие |
- С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
- Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
- Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
- Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
- Практикум по патологической физиологии (для студентов лечебного, педиатрического, 1873.79kb.
- Отечественная история, 1627.22kb.
- Николай Петрович Карханин Аськова Л. Н., Братийчук А. Н., Волов Н. В., Петров, 1440.46kb.
- Министерство здравоохранения, 1224.21kb.
- Методическое пособие Ставрополь 2010 г. Государственное образовательное учреждение, 109.45kb.
- Учебное пособие Допущено Учебно-методическим объединением вузов Российской Федерации, 1671.62kb.
^ ЭЛЕТРОФИЗИОЛОГИЯ РИТМА СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
Известно, что автоматические клетки синусового и дистальной части атриовентрикулярного узлов являются “медленными”, а все остальные - “быстрыми”. Ритм сердечных сокращений определяется активностью “медленных” автоматических Р-клеток (расе maker). В них в период покоя возникает спонтанная деполяризация кальциевого типа (фаза 4 потенциала действия), являющаяся следствием преимущественного вхождения ионов кальция (и в меньшей степени натрия) через "медленные” каналы в клетку. После достижения пороговой величины деполяризации проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия и кальция резко возрастает, они проникают через “быстрые” каналы, и развивается быстрая деполяризация (фаза 0 потенциала действия) мембраны и даже возникает так называемый овершут, т.е. состояние, когда наружная поверхность мембраны приобретает более отрицательный заряд, чем ее внутренняя поверхность. Вслед за этим развивается фаза деполяризации клеточной мембраны.
Различают три этапа этого процесса:
1) быстрый (фаза 1), связанный с вхождением ионов хлора;
2) медленный (фаза 2), связанный с выходом ионов калия и медленным входом кальций,
3) поздний (фаза 3), связанный с активностью Na, К - АТФ-азы, удаляющей из клетки натрий и возвращающей калий. Параллельно функционирует кальциевый насос, удаляющий избыток кальция из клетки, и механизмы депонирования его в митохондриях или в саркоплазматическом ретикулуме.
Скорость спонтанной деполяризации в Р-клетках зависит от функции вегетативной нервной системы: 1) активация симпатических влияний повышает вхождение ионов кальция (и натрия), ускоряет спонтанную деполяризацию; 2) активация парасимпатических влияний увеличивает выход калия, приводит к гиперполяризации клеточной мембраны, что замедляет ее деполяризацию и частоту сокращений сердца.
В “быстрых” клетках нет спонтанной деполяризации. Для возникновения в них потенциала действия необходим электрический импульс, который откроет главным образом натриевые и в меньшей степени кальциевые каналы. Однако под влиянием особых условий (в зависимости от причин аритмий) мембрана этих клеток может приобрести способность к спонтанной деполяризации натриевого типа, т.е. к самопроизвольному возбуждению. Если такое происходит с клетками проводящей системы сердца (расположенными ниже дистальной части атриовентрикулярного узла), возникают гетеротопные очаги, если с клетками рабочего миокарда - начинают функционировать эктопические очаги. В этом случае появляются дополнительные более медленные водители ритма и экстрасистолы.
Нарушения распространения возбуждения по проводящей системе сердца или возникновение дополнительных очагов возбуждения изменяют длительность рефрактерного периода, что может служить причиной ретроградного возврата возбуждения и рециркуляции импульсов, что также может стать причиной как отдельных экстрасистол, так и постоянной тахикардии. Напомним, что пришедшее возбуждение из проводя щей системы сердца к рабочему миокарду может вызвать eго сокращение, если у него закончился эффективный рефрактерный период. Последний охватывает абсолютный рефрактерный период, когда сердце не способно ни к возбуждению, ни сокращению, и тот период, когда сердце способно к слабому возбуждению, не приводящему к сокращению миокарда. На ЭКГ эффективный рефрактерный период соответствует зубцу QRS и всему сегменту S-Т.
^ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противоаритмические средства (ПАС) делят на две группы: этиотропные средства (устраняют причины, приведшие к нарушению ритма сокращений) и истинные - влияющие на автоматизм и проводимость сердца.
^ К этиотропным средствам относят:
- стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты;
- препараты, нормализующие электролитный и энергетический обмен в миокарде (поляризующие смеси, панангин/аспаркам, калия хлорид, кокарбоксилаза, витамины В1, В6, Е, сердечные гликозиды и др.);
- седативные средства (бромиды, валериана, сибазон);
- препараты, нормализующие уровень кальция в крови (кальцитонин, натрия цитрат и др.).
Истинные ПАС делят на препараты, ликвидирующие тахиаритмии или брадиаритмии. К ПАС предъявляются определенные требования:
1. Должны подавлять активность эктопических центров автоматизма, то есть влиять на диастолическую деполяризацию эктопических очагов.
2. Должны снижать возбудимость миокарда (большинство ПАС).
3. Увеличивать время эффективного рефрактерного периода (хинидин, новокаинамид, аймалин и др.).
4. Замедлять скорость нарастания потенциала действия, а это приведет к замедлению проведения возбуждения (мембраностабилизирующие ).
5. Угнетать следовой потенциал и снижать чувствительность миокарда к электрическому разряду, этим самым уменьшать опасность возникновения фибрилляций.
6. Могут увеличивать скорость проведения импульса, что способствует гомогенизации сердечной мыщцы и ликвидации повторного входа .
7. Обладать минимальным побочным эффектом.
^ Средства, устраняющие тахиаритмии:
I. Препараты, уменьшающие проницаемость мембран для ионов. Вследствие различных эффектов на натриевые и калиевые каналы препараты, относящиеся к I классу, проявляют себя неодинаково. Исходя из натрий- и калийблокирующего действия препараты I класса подразделяются на 3 группы:
1А класс - хинидин, новокаинамид, дизопирамид;
1В класс - лидокаин, дифенилгидантоин, мексилетин;
1С класс - аймалин, морицизин, этацизин, боннекор, пропафенон;
^ II -адреноблокаторы ( пропранолол, окспренолол, кордан, вискен, сотогексал и др.);
III - амиодарон, бретилий;
IV - блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем и др.)
Средства, устраняющие брадиаритмии: 1) м-холинолитик - атропин, 2) адреномиметик - адреналин; 3) гормонопрепарат - глюкагон.
В практической медицине обычно назначают одновременно этиотропные препараты и истинные противоаритмические средства.
^ Причины нарушений ритма сокращений сердца у детей могут быть самыми разными:
1) в 90% случаев это результат поражения сердца (миокардит, кардиосклероз, врожденные и приобретенные пороки);
2) инфекционно-токсикоаллергические факторы (ревматизм, вирусные инфекции);
3) интоксикация (сердечными гликозидами, фторотаном, циклопропаном, ксантинами, противоаритмическими препаратами);
4) электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокальциемия);
5) гормональные нарушения;
6) врожденная патология (сохранение эмбриональных структур проводящей системы сердца - синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта и др ).
В настоящее время в возникновении аритмий сердца наибольшее значение придают изменению содержания в миокардиальной клетке ионов калия, натрия, кальция, вызванное нарушением проницаемости клеточной мембраны. Проницаемость клеточной мембраны может меняться под влиянием следующих факторов: гопоксии, гопокалигистии, гиперкатехоламинимии (они повышают обменные процессы в миокарде приводя к гипоксии), расстройство микроциркуляции, изменению щелочно-кислотного равновесия. В очаге поражения изменяется проницаемость мембраны клеток, это ведет к повышенному выходу калия из клетки и входу натрия в клетку, что вызывает повышенный автоматизм эктопических очагов. Этот механизм наблюдается при многих аритмиях: непроксизмальной предсердной и узловой тахикардии, желудочковой тахикардии, экстросистолиях. В других случаях аритмии могут быть обусловлены нарушением проводимости в небольшом участке проводящей системы и миокарда по реентри - механизму. Так возникает пароксизмальная тахикардия при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. Иногда аритмия является результатом сочетания нарушенного автоматизма и нарушенной местной проводимости (парасистолии, мерцательная аритмия).
У новорожденных детей органических поражений сердца, как правило, не обнаруживают, и аритмии в основном являются следствием нарушения гомеостаза. У детей первых двух лет жизни преобладают суправентрикулярные тахиаритмии, часто связанные с сохранением эмбриональных путей проведения импульса.
^ Критерии оценки эффективности и безопасности применения ПАС.
1. Параклинические:
- суточное мониторирование ЭКГ и регистрации ЭКГ при физической нагрузке позволяют зарегистрировать скрытые аритмии, определить частоту аритмических эпизодов, время их возникновения; особенно важно это делать в первые дни лечения и при изменении дозы;
- если при применении противоаритмических средств частота сердечных сокращений уменьшается на 15-30% ниже нормы или происходит увеличение интервала Р-Q (на 25%), комплекса QRS (на 25%), интервала Q-T (на 20%), эти препараты надо отменять или существенно снижать дозу (на 1/4-1/3);
- электрограмма пучка Гиса; это исследование проводят до и на фоне лечения с помощью электрода, введенного в пищевод (или в полость сердца), которое дает возможность оценить влияние ПАС на функцию синусового узла
2. Лабораторные: определение концентрации препарата в крови. К сожалению, нет четкой корреляции между уровнем препарата и выраженностью его противоаритмического эффекта.
^ 3. Клиническая оценка состояния сердечно-сосудистой системы в динамике.
Выбор ПАС. При выборе препарата необходимо учитывать вид аритмии, характер основного заболевания, фармакодинамические и фармакокинетические особенности противоаритмических средств, характер их нежелательных эффектов и особенности их взаимодействия с другими препаратами и между собой, а также продолжительность предполагаемого лечения.
^ Противоаритмические средства, устраняющие тахиаритмии.
Противоаритмические средства IА – класса. К данной труппе относят хинидин, новокаинамид, дизопирамид.
Фармакодинамика.
1. Препараты этой группы снижают проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия по “медленным” каналам автоматических клеток эктопических очагов, а следовательно, замедляют в них скорость спонтанной деполяризации натриевого типа (фаза 4).
2. Снижают проницаемость для ионов натрия и кальция по “быстрым” каналам (фаза 0) и выход иона калия из клетки во время реполяризации (фаза 2), т.е. увеличивают эффективный рефрактерный период. Происходит выравнивание длительности рефрактерного периода в эктопическом очаге с длительностью названного периода в формальных участках рабочего миокарда, что препятствует возврату возбуждения. Эти электрофизиологические эффекты проявляются как в предсердной, так и в желудочковой ткани, поэтому препараты класса 1 А имеют потенциальную эффективность и при предсердных, и при желудочковых тахиаритмиях.
Противоаритмические средства 1А класса на ЭКГ увеличивают длительность интервалов P-Q и Q-T, а также комплекса QRS (в больших концентрациях). Они существенно снижают функцию левого желудочка и вызывают артериальную гипотонию. Хинидин и дизопирамид увеличивают частоту сердечных сокращений (так как обладают М-холинолитической активностью). У детей хинидин применяют редко, в основном при лечении мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии, особенно сочетающейся с синдромом ВПУ. Иногда его назначают при предсердной и желудочковой экстрасистолии. Обычно его используют вместе с небольшими дозами сердечных гликозидов, чтобы предотвратить ослабление сокращений миокарда. Хинидин противопоказан детям со слабостью сердечной деятельности, с А-V блокадой, почечной и печеночной недостаточностью, при указании в анамнезе на развитие пурпуры при первом применении препарата.
^ 1. Новокаинамид (прокаинамид).
Фармакокинетика. Назначают новокаинамид через рот, внутримышечно или внутривенно, в зависимости от необходимости получить эффект разной срочности. Из желудочно-кишечного тракта он всасывается сравнительно быстро, максимальная его концентрация в плазме крови обычно возникает через 1 ч, после внутримышечного введения - через 15-60 мин. Средняя суточная доза препарата (взрослому) через рот - 50 мг/кг. Она создает эффективную концентрацию 4-8 мкг/мл. При внутривенном вливании скорость введения не должна быть больше 20 мг/мин, иначе может быть резкое падение артериального давления (следствие блокады симпатических ганглиев и ослабления сокращений сердца). Внутривенно водят медленно, в 5% растворе глюкозы или внутримышечно) в виде 10% раствора: детям до 2 лет - по 1-1,5 мл, детям старше 2 лет - по 2-5 мл. Экскреция препарата осуществляется в основном почками (50-80%) в неизмененном виде за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большая часть (70%) остального препарата подвергается в печени ацетилированию с образованием N - ацетилновокаинамида. Он также обладает противоаритмической активностью. Однако, этот метаболит в 2-3 раза медленнее, чем новокаинамид выделяется почками. Его период полуэлиминации 6-11 ч, тогда как у новокаинамида всего 3- 4 ч. Скорость ацетилирования у разных людей может существенно отличаться, поэтому дозу подбирают индивидуально.
В отличие от новокаинамида N-ацетилновокаинамид меньше способствует образованию ядерных антител, и у “быстрых ацетиляторов” реже возникает лекарственная красная волчанка.
Кратность назначения новокаинамида 4-6 раз в сутки. При нарушении функции почек, сердца и печени фармакокинетика новокаинамида изменяется, период полуэлиминации может увеличиться в несколько раз. Необходима коррекция режима дозирования. Противопоказан новокаинамид больным с А-V блокадой, почечной недостаточностью. Он может потенцировать действие антибиотиков (аминогликозидов).
^ Нежелательные эффекты:
- диспепсические явления; apmepиальноя гипотония (так как препарат может блокировать симпатические ганглии);
- “синдром красной волчанки” (в отличие от идиопатического синдрома не бывает поражения почек, ЦНС и аденопатии);
- тромбоцитопения, агранулоцтоз;
- проаритмическое действие; холестаз;
- миалгии и артралгии; судороги.
^ Показания к применению: Новокаинамид применяют при всех рециопрокных предсердных и желудочковых тахиаритмиях, при этом его общая эффективность сходна с таковой у хинидина. Он является препаратом выбора при лечении фибрилляции предсердий с быстрым проведением импульса по дополнительному пути.Препарат наиболее эффективен при желудочковых формах аритмий, особенно при желудочковых экстрасистолиях и пароксизмальной желудочковой тахикардии. Его не используют при хронических формах аритмий.
^ 2. Дизопирамид (ритмилен, ритмодан, норпейс).
Фармакокинетика. Препарат вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно) и назначают внутрь. Он хорошо всасывается, его биоусвояемость составляет 70-85%. Связывание с белками плазмы крови 20-30%, объем распределения 1,3 л/кг (в ЦНС препарат не проникает). Время возникновения максимальной концентрации в крови - 0,5-3 ч (при приеме внутрь), время сохранения терапевтической концентрации 4-5 ч (кратность назначения 3-4 раза в сутки). При внутривенном введении отмечают наличие двух концентрационных пиков в крови: через 5 мин. и 5 ч. Дизопирамид подвергается биотрансформации в печени (50%) с образованием метаболитов, обладающих слабой антиаритмической и М-холинолитической активностью.
Экскреция осуществляется в основном почками: 40-60% в неизмененном виде, остальное в виде метаболитов.
^ Нежелательные эффекты: большая их часть обусловлена активностью препарата и его метаболитов - сухость во рту, нарушение аккомодации, затруднение мочеиспускания, тахикардия, диспепсические явления, описаны случаи возникновения агранулоцитоза.
^ Показания к применению:
- монотопные и политопные желудочковые экстрасистолы;
- пароксизмы суправентрикулярной и желудочковой тахикардии;
- профилактика аритмий во время хирургических вмешательств на сердце и крупных сосудах
^ Противоаритмические средства IB-класса - снижающие проницаемость мембран для ионов натрия и увеличивающие для ионов калия.
Фармакодинамика препаратов этой группы отличается от предыдущей только тем, что они увеличивают мембранную проницаемость для ионов калия, облегчая их выход из клетки, чем ускоряют фазу 2 реполяризации мембраны. В результате уменьшается длительность эффективного рефрактерного периода, что способствует ликвидации рециркуляции возбуждения. Кроме того снижается проницаемость мембранных медленных каналов для натрия, тормозя “натриевый” тип спонтанной деполяризации “быстрых” клеток, т. е. автоматизм эктопических очагов в проводящей системе сердца и облегчается проведение импульсов через атриовентрикулярнный узел.
Противоаритмические средства IB- класса на ЭКГ не увеличивают длительность интервала Р-Q и комплекса QRS. Они уменьшают длительность интервала Q-Т. Препараты IВ класса не снижают функцию левого желудочка.
1.^ Лидокаин (ксикаин.).
Фармакокинетика. Препарат вводят внутримышечно, внутривенно (капельно) и назначают внутрь. Лидокаин местный анастетик, после резорбции вызывает выраженное, но кратковременное антиаритмическое и а также небольшое коронарорасширяющее и калийсберегающее действие. Из желудочно-кишечного тракта плохо и медленно всасывается, поэтому внутрь его назначают достаточно редко. В клинике наиболее часто пользуются внутривенным введением лидокаина. При этом эффект возникает через несколько минут, но и в течении 100 минут полностью исчезает, поэтому после ликвидации приступа аритмии переводят на введение других препаратов. Препарат быстро распределяется в организме и подвергается биотрансформации в печени. При длительной инфузии лидокаина из-за его быстрого распределения и биотрансформации в печени плато концентрации в крови достигается через 6-9 ч, и именно в это время чаще всего проявляются нежелательные эффекты препарата. С мочой выводится всего 5-10% препарата в неизмененном виде и более 70% - в виде метаболитов. Поэтому при почечной недостаточности велика опасность кумуляции токсичных метаболитов.
^ Нежелательные эффекты:
- артериальная гипотония (так как препарат может блокировать симпатические ганглии);
- слабость, сонливость, головокружение, эйфория, беспокойство;
- онемение языка и губ. При кумуляции препарата и/или его метаболитов появляется дизартрия, затрудненное глотание, тремор рук, резкое снижение кровяного давления, нарушение дыхания, психоз, судороги, кома.
^ Показания к применению: остро развивающиеся желудочковые аритмии (желудочковая экстрасистолия и тахикардия) на фоне сердечной недостаточности, инфаркта, отравления СГ; с профилактической целью лидокаин используют только при наличи предвестников фибрилляции желудочков (ранние экстрасистолы высокой градации, спаренные экстрасистолы, “пробежки” желудочковых экстрасистол). Близкими к лидокаину по своим клинико-фармакологическим характеристикам являются следующие препараты: тримекаин, кватернид.
2.^ Дифенин (дифенилгидантоин, фенитоин.)
Фармакокинетика. В механизме действия дифенина большое значение имеет его влияние на ЦНС, в результате которого он снижает поступление адренергического возбуждения к сердцу. Особенно это важно при интоксикации сердечными гликозидами. Поэтому наибольшее значение дифенин и имеет в устранении суправентрикулярных и желудочковых аритмий, вызванных передозировкой сердечных гликозидов. Эффективность его в таких случаях очень высока - от 50 до 90%. Дифенин вызывает отчетливый эффект при аритмиях, возникающих во время наркоза, катетеризации сердца, коронарографии, после операций на сердце, когда тоже может иметь значение нарушение функции центральных структур, регулирующих активность симпатической нервной системы. В то же время он малоэффективен при суправентрикулярных аритмиях, не вызванных интоксикацией сердечными гликозидами. При желудочковых же аритмиях, даже не имеющих отношения к отравлению гликозидами, дифенин вызывает положительный результат в 50% случаев и больше.
Препарат можно вводить внутривенно, но чаще назначают внутрь. Он всасывается медленно, однако его биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта высокая (98%). Время возникновения максимальной концентрации в крови при приеме внутрь - 6-12 ч. Связывание с белками плазмы крови очень высокое (87-93). Препарат на 90% биотрансформируется в печени, поэтому при снижении печеночного клиренса увеличивается опасность интоксикации. Особенно часто осложнения возникают у больных с низкой толерантностью к дифенину (гипер- и гипотиреоидизм, врожденный дефицит ферментов печени). К лекарственным средствам, тормозящим трансформацию дифенина в печени, усиливающим его противоаритмическое действие и увеличивающим опасность развития побочных реакций относятся: левомецитин, ПАСК, сибазон, нитразепам, элениум, салициламид. Нестероидные противовоспалительные средства вытесняют дифенин из связи с белками плазмы крови, увеличивая его терапевтическое и токсическое действие. Являясь индуктором микросомальных ферментов, дифенин усиливает биотрансформацию витаминов Д, К, фоливой кислоты, снижая их терапевтическую активность. Обычно дифенин назначают через рот в суточной дозе 10-6 мг/кг (большие дозы на 1 кг массы детям с массой тела 10-20кг, меньшие - детям, масса тела которых больше 30кг), деля ее на 2-4 приема. В экстренных случаях его вводят внутривенно в виде натриевой соли в дозе 2-5 мг/кг медленно, в течение 2-5 мин. В плазме крови при этом возникает эффективная концентрация, способная подавить аритмию, но она сохраняется всего несколько минут, так как препарат быстро уходит в ткани, и аритмия может появиться вновь. Устойчивая, стабильная концентрация, а одновременно и эффект, после введения препарата развиваются только через 6-12 ч. и даже позднее. Для более быстрого достижения эффекта некоторые авторы рекомендуют в первый день вводить дифенин в дозе 12 мг/кг, разделив ее на несколько приемов, а для поддерживающей терапии его назначают через рот в дозе 0,05-0,1г. 2-3 раза в день. У большинства больных эти дозы создают и поддерживают активную концентрацию в крови, равную 10-20 мг/л. Выводится он почками в измененном (35-60%) и неизмененном (5%) виде и печенью. Период полуэлиминации препарата из крови в зависимости от дозы колеблется от 8 до 60 ч. Кратность назначения его 3-4 раза в день.