Учебное пособие по клинической фармакологии рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 Педиатрия
| Вид материала | Учебное пособие |
- С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
- Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
- Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
- Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
- Практикум по патологической физиологии (для студентов лечебного, педиатрического, 1873.79kb.
- Отечественная история, 1627.22kb.
- Николай Петрович Карханин Аськова Л. Н., Братийчук А. Н., Волов Н. В., Петров, 1440.46kb.
- Министерство здравоохранения, 1224.21kb.
- Методическое пособие Ставрополь 2010 г. Государственное образовательное учреждение, 109.45kb.
- Учебное пособие Допущено Учебно-методическим объединением вузов Российской Федерации, 1671.62kb.
Фармакокинетика.
Всасывание. При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. Метаболическое действие синтетических ГК на тканевом уровне продолжительнее пребывания их в крови. При приеме препаратов внутрь продолжительность действия от 2 до 8 часов.
Инъекционные формы ГК выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутривенном введении ГК начало действия через 10-20 мин, максимальный эффект наступает через 60-90 мин, продолжительность - 3 - 4ч. При внутримышечном введении начало действия через 1.5-2 часа и длительностью до 6 ч. Для получения эквивалентного эффекта парентерально вводят дозы в-2-4 раза больше, чем при назначении внутрь и используют частые инъекции.
1 ампула (30 мг) преднизолона эквивалентна 1 таблетке (5мг)
В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом - через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вводить их внутривенно.
^ Распределение, метаболизм, экскреция. В плазме ГК связаны с белками - транскортином и альбумином. Причем, если природные ГК связываются с белком на 90%, то полусинтетические ГК - на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических ГК и их более высокая активность.
ГК метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты - гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения. Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.
^ Модификация действия глюкокортикоидов
Лекарственные факторы: повышение активности ГК отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм ГК в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции ГК), эстрогенов. Ослабление эффекта ГК наблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени - фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других.
Наряду с модификацией действия ГК под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что ГК сами могут изменять активность ряда лекарств: ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных лекарственных средств; усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств.
^ Нелекарственные факторы: повышение активности ГК с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипоальбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повышении уровня эстрогенов. Снижение активности ГК наблюдается при гипертиреозе.
^ Характеристика отдельных препаратов. В зависимости от структуры ГК различаются по длительности действия, выраженности противовоспалительной, минералокортикоидной, метаболической и иммуносупрессивной активности (табл. 1).
Кортизон. Препарат природного ГК, биологически неактивен. Активируется в печени, превращаясь в гидрокортизон. Обладает кратковременным действием. По сравнению с другими ГК имеет более выраженную минералокортикоидную активность, то есть оказывает существенное влияние на водно-электролитный обмен. В основном используется для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности у больных с нормальной функцией печени.
^ Формы выпуска: таблетки по 25 и 50 мг (кортизона ацетат).
Гидрокортизон. Природный ГК, по глюкокортикоидной активности в 4 раз слабее преднизолона, по минералокортикоидной несколько превосходит его. Как и при применении кортизона, высока вероятность развития отеков, задержки натрия и потери калия. Гидрокортизон так же, как и кортизон, не рекомендуется применять для фармакодинамической терапии, особенно у больных с отеками, гипертензией, сердечной недостаточностью. Применяется, главным образом, для заместительной терапии при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. При острой надпочечниковой недостаточности и других неотложных состояниях препаратом выбора является гидрокортизона гемисукцинат.
^ Формы выпуска: гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах и флаконах по 100 и 500 мг (гидрокортизон-мевa, paникорт, солу-кортеф); гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах и флаконах по 25 мг/мл.
Преднизолон. Синтетический ГК, наиболее часто используется в клинической практике для фармакодинамической терапии и рассматривается как стандартный препарат. По глюкокортикоидной активности в 4 раза сильнее гидрокортизона, а по минералокортикоидной активности уступает ему. Относится к ГК со средней продолжительностью действия.
^ Формы выпуска: таблетки по 5, 10, 20 и 50 мг (ano-преднизон, декортин Н, теднисол);
преднизолона фосфат, ампулы по 1 мл, 30 мг/мл;
преднизолона гемисукцинат, порошок в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг (солю-декортин);
преднизолона ацетат, суспензия в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг (преднигексол).
Метилпреднизолон. По сравнению с преднизолоном обладает несколько большей (на 20%) глюкокортикоидной активностью, минимальным минералокортикоидным действием, реже вызывает нежелательные реакции (особенно изменения психики, аппетита, ульцерогенное действие). Так же, как и преднизолон, используется в основном для фармакодинамической терапии. Предпочтителен у больных с психическими нарушениями, ожирением, язвенной болезнью, а также при проведении пульс-терапии.
^ Формы выпуска: таблетки по 4 и 16 мг (медрол, метипред, урбазон, преднол);
метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество в ампулах и флаконах по 8, 20, 40, 125, 250, 500 мг, 1,0 и 2,0 г (метипред, преднол-Л, солу-медрол);
метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах по 40 мг (депо-медрол, метипред);
метилпреднизолона сулептанат, ампулы по 50 и 100 мг/мл (промедрол).
Триамцинолон. Является фторированным ГК. Обладает более сильным (на 20%) и длительным глюкокортикоидным действием, чем преднизолон. Не имеет минералокортикоидной активности. Чаще вызывает нежелательные реакции, особенно со стороны мышечной ткани ("триамцинолоновая" миопатия) и кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм).
^ Формы выпуска: таблетки по 2, 4 и 8 мг (берликорт, делфикорт, кенакорт. полькортолон); триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах по 40 мг/мл (кеналог, трикорт);
триамцинолона гексацетонид, суспензия в ампулах по 20 мг/мл (ледерспан).
Дексаметазон. Так же, как и триамцинолон, является фторированным препаратом. Один из наиболее мощных ГК: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не обладает минералокортикоидным действием. Вызывает сильное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена, психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется назначать его на длительный срок.
Препарат имеет некоторые особые показания к применению: бактериальный менингит; отек мозга; в офтальмологии (кератит, увеит и другие); профилактика и лечение тошноты и рвоты при химиотерапии; лечение тяжелого абстинентного синдрома при алкоголизме; профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных (дексаметазон стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах легких); лейкоз (замена преднизолона на дексаметазон при остром лимфобластном лейкозе значительно снижает частоту поражения центральной нервной системы).
^ Формы выпуска: таблетки по 0,5 и 1,5 мг (даксин, дексазон, кортидекс);
дексаметазона фосфат, ампулы по 1 и 2 мл, 4 мг/мл (даксин, дексабене, дексазон, сондекс).
Бетаметазон. Фторированный ГК, по силе и длительности действия близкий к дексаметазону. ГК - активность в 8-10 раз выше, чем у преднизолона. Не имеет минералокортикоидных свойств. Несколько слабее, чем дексаметазон, влияет на углеводный обмен. Наиболее известен препарат бетаметазона фосфат/дипропионат, предназначенный для внутримышечного, внутрисуставного и периартикулярного введения. Он состоит из двух эфиров, один из которых - фосфат - быстро всасывается из места введения и дает быстрый (в течение 30 минут) эффект, а другой - дипропионат - всасывается медленно, но обеспечивает пролонгированное действие - до 4 недель и более. Представляет собой мелкокристаллическую суспензию, которую нельзя вводить внутривенно. Водорастворимый бетаметазона фосфат вводится внутривенно и субконъюнктивально.
Таблица 4
^ Сравнительная характеристика основных ГК
| Препарат | Эквивалент-ные дозы, мг | ГК активность | МК активность | Период полужизни, час | |
| | | | | в плазме | в тканях |
| ^ Короткого действия: | | | | | |
| Гидрокортизон | 20 | 1 | 1 | 1,5 | 8-12 |
| Кортизон | 25 | 0,8 | 1 | 0,5 | 8-12 |
| ^ Средней продолжительности действия: | | | | ||
| Преднизолон | 5 | 4 | 0,8 | 3-4 | 18-36 |
| Преднизон | 5 | 4 | 0,8 | 1 | 18-36 |
| Метилпреднизолон | 4 | 5 | 0,5 | 3-4 | 18-36 |
| ^ Длительного действия: | | | | ||
| Триамцинолон | 4 | 5 | 0 | >3-4 | 28-48 |
| Дексаметазон | 0,75 | 30 | 0 | >5 | 36-50 |
| Бетаметазон | 0,75 | 30 | 0 | >5 | 36-54 |
^ Формы выпуска: таблетки по 0,5 мг (целестон);
бетаметазона фосфат, ампулы по 1 мл, 3 мг/мл (целестон);
бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл, 3 мг/мл (целестон хронодозе);
ампулы по 1 мл суспензии, содержащей 7 мг бетаметазона:2 мг в виде фосфата и 5 мг в виде дипропионата (дипроспан, флостерон).
^ Общие показания к назначению глюкокортикоидов
Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.
Заместительная терапия. Применение ГК при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы ГК. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности ГК могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма – 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.
^ Супрессивная терапия. Применение ГК при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение ГК равными дозами 3 раза в день. Наиболее активно ось гипоталамус – гипофиз - кора надпочечников подавляется естественными ГК или фторированными препаратами (дексаметазон, бетаметазон).
^ Фармакодинамическая терапия. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную.
Местное применение ГК. Местное применение глюкокортикоидов позволяет создать в патологическом очаге высокую концентрацию препарата и значительно снизить риск развития системных нежелательных реакций.
Разновидности местного введения ГК:
- ингаляционное (в легкие или полость носа).
Ингаляционные ГК (беклометазон, флунизолид, будезонид, триамцинолона ацетонид и флутиказон) в настоящее время являются наиболее эффективным методом профилактической, поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Ингаляционные ГК нельзя использовать для купирования приступа бронхиальной астмы, так как их эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.Могут отмечаться следующие нежелательные эффекты :кандидоз полости рта, дисфункция и охриплость голоса, раздражение слизистой и кашель. Уменьшить количество побочных эффектов позволяет использование спейсеров.
- интраартикулярное, периартикулярное. Показанием являются экссудативные явления в одном или нескольких суставах. После ликвидации экссудативных явлений дальнейшее введение ГК может привести к усилению процессов деструкции хряща и остеопороза вследствие " наждачного" эффекта кристаллов ГК на суставной поверхности.
Противопоказания: инфекционный артрит, выраженная деструкция сустава, значительный остеопороз, внутрисуставной перелом, периартикулярный целлюлит, остеомиелит, бактериальный эндокардит, сепсис, патология свертывания крови
Для интра- и периартикулярного введения используют водонерастворимые инъекционные препараты ГК, эффект которых развивается относительно медленно, но сохраняется длительно. При этом достигается высокая концентрация ГК в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, максимальное местное противовоспалительное действие с минимумом риска системных эффектов. В настоящее время имеются следующие депо-препараты для локальной терапии: депо-медрол, метипред (в основе - метилпреднизолона ацетат); преднизолон Astrapin (в основе - преднизолона ацетат); дипроспан, флостерон, целестон хронодозе (в основе - бетаметазон); кеналог 40 , триамцинолон Weimer Pharma (в основе - триамцинолон).
- внутрикожное (в рубцы),
- эпидуральное,
- внутриполостное (внутриперикардиальное, внутриплевральное и другие),
- ректальное,
- наружное (кожа, глаза, уши).
Наружно ГК применяют в офтальмологии (коныоктивиты, блефариты, ириты, иридоциклиты, дерматиты век и др.), оторинологии (экзема наружного слухового прохода, вазомоторные и аллергические риниты), дерматологии (аллергические дерматиты, псориаз, экзема, нейродемит).
Варианты системной терапии:
1. Интенсивная терапия - характеризуется использованием высоких доз и назначением на короткий период времени. При этом чаще используют парентеральные формы ГК;
2. Лимитированная терапия - прием в течение нескольких недель или месяцев (двух-четырех) обычно с использованием средних доз (десенсибилизирующая терапия, затянувшаяся острая пневмония, аутоиммунный гепатит, нефротический синдром, в составе полихимиотерапии в гематологии);
3. Длительная, непрерывная терапия назначается в течение многих месяцев и иногда пожизненно, обычно с использованием низких доз (используется в ревматологии, при бронхиальной астме).
Показания к назначению ГК в неотложных ситуациях:
- шок, коллапс (любого генеза);
- тяжелое течение бактериальных и вирусных инфекций;
- острые отравления;
- угрожающие жизни последствия укусов ядовитых насекомых и змей;
- кризы при эндокринных заболеваниях (тиреотоксический криз, острые гипогликемии);
- синдром отмены, стрессовые ситуации у лиц, длительно получающих ГК;
- аллергические реакции;
- астматическое состояние при бронхиальной астме;
- кризовое течение системных заболеваний (волчаночный криз, тяжелое течение узелкового периартериита, ревматоидного артрита);
- тяжелое течение гематологических болезней (аутоиммунный гемолитический криз, агранулоцитоз и другие);
- реакция отторжения трансплантата, предупреждение отторжения.
^ Наиболее частые показания к назначению ГК:
Пульмонология: бронхиальная астма затянувшаяся острая пневмония, плеврит, кроме гнойного саркоидоз и другие гранулематозы;
Ревматология: ревматизм высокой степени активности, системная красная волчанка, дерматомиозит, системные васкулиты, системная склеродермия с высокой степенью активности, ревматоидный артрит с системными проявлениями;
Гастроэнтерология: аутоиммунный гепатит, гепатит В вне фазы репликации вируса, прекома при заболеваниях печени, портальный цирроз печени с высокой активностью, аутоиммунный цирроз, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, Уипла, рефрактерная форма целиакии;
Нефрология: нефротическйй синдром, хронические нефриты в активной стадии, затянувшийся острый нефрит, подострый нефрит;
Гематология: лейкоз, лимфогранулематоз, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия;
Кардиология: Эндо-, мио-, перикардит.