Учебное пособие по клинической фармакологии рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 Педиатрия
| Вид материала | Учебное пособие |
- С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
- Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
- Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
- Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
- Практикум по патологической физиологии (для студентов лечебного, педиатрического, 1873.79kb.
- Отечественная история, 1627.22kb.
- Николай Петрович Карханин Аськова Л. Н., Братийчук А. Н., Волов Н. В., Петров, 1440.46kb.
- Министерство здравоохранения, 1224.21kb.
- Методическое пособие Ставрополь 2010 г. Государственное образовательное учреждение, 109.45kb.
- Учебное пособие Допущено Учебно-методическим объединением вузов Российской Федерации, 1671.62kb.
Антибиотики
^ Общие принципы рациональной антибиотикотерапии
Рациональная антибиотикотерапия является основой эффективного лечения бактериальных инфекций у детей. Оптимальное использование антибактериальных препаратов предусматривает строгое соблюдение следующих принципов:
1. Необходимо четкое соблюдение показаний к антибактериальной терапии. Антибиотик показан:
1) при острых и обострении хронических инфекционных процессов в том случае, если доказана этиологическая роль бактерий;
2) при острых вирусных инфекциях или во всех тех случаях, когда имеется высокий риск бактериального инфицирования или суперинфекции (у детей с иммуннодефицитными состояниями, у младенцев, у детей с плохим уходом, для профилактики периоперационных бактериальных осложнений и т.д.).
2. Перед началом антибиотикотерапии необходима бактериоскопическая (микроскопия мазка, окрашенного по Граму) и бактериологическая диагностика (выделение возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам).
В подавляющем большинстве случаев антибиотики назначаются эмпирически, т.е. назначение базируется на предположении о наиболее вероятном возбудителе. Такая практика оправдана только для терапии нетяжелых внебольничных инфекций, спектр возбудителей которых ограничен. При лечении госпитальных инфекций не представляется возможным предсказать, какой возбудитель вызвал инфекцию, каковы его характеристики и чувствительность к антибиотикам. В связи с этим для адекватной терапии внутрибольничных инфекций необходимо проведение бактериоскопической и бактериологической диагностики, а также - в идеале - многократное мониторирование минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотика для выделенного микроба в процессе лечения.
3. При амбулаторном лечении антибиотик назначают только перорально. Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке имеется широкий ассортимент антибиотиков с высокой биодоступностью (процентом препарата, всосавшегося в кишечнике и попавшего в системный кровоток после его приема внутрь). Применение таких препаратов позволяет избежать инъекционной нагрузки на покровы ребенка.
Показанием для инъекционного введения антибиотиков является только тяжелые инфекции, но это удел уже госпитального этапа.
На госпитальном этапе при нетяжелых инфекциях также возможно пероральное введение антибиотика. Тяжелое состояние больного требует парентерального введения препарата (лучше - внутривенно). В настоящее время в педиатрической практике начала применяться т.н. ступенчатая антибиотикотерапия (step-down терапия), при этом в начале курса лечения в стационаре антибиотик назначают парентерально, а при положительной динамике состояния больного (в среднем через 3 - 7 дней) переходят на пероральное применение, при этом больной может продолжать лечение амбулаторно.
4. Лечение инфекции при внебольничной этиологии проводится одним антибиотиком. При внутрибольничной инфекции может потребоваться комбинация двух антибактериальных препаратов с возможным добавлением противогрибковых, противовирусных или противопротозойных препаратов.
5. Длительность антибиотикотерапии определяется тяжестью состояния, характером возбудителя, возрастом ребенка и его преморбидным фоном.
6. При отсутствии эффекта от антибиотика в течение первых 48-72 ч лечения производится его замена (продолжение его применения “курсом 7-10 дней” неоправдано).
7. Критериями отмены антибиотиков являются:
- Отсутствие температуры (в течение 2 - 3 дней).
- Отсутствие интоксикации, признаков органной недостаточности (например, дыхательной).
- Исчезновение клинических симптомов.
- Отсутствие значительных рентгенологических изменений.
- Нормализация картины периферической крови.
8. При лечении бактериальных инфекций к антибиотику предъявляются определенные требования:
• Если микробиологическое исследование еще не проводилось и возбудитель неизвестен, или тяжесть состояния не позволяет ждать результатов бактериологического исследования, для эмпирической терапии необходим препарат с высокой активностью против всех вероятных возбудителей (антибиотик широкого спектра действия).
• Если бактериологическое исследование уже проведено и речь идет о целенаправленной антибиотикотерапии, необходим препарат с высокой селективной активностью против выделенного возбудителя (антибиотик узкого спектра действия).
• ^ Антибиотик должен обладать высокой органной тропностью, т.е. способностью накапливаться в пораженном органе (например, в легочной ткани, почках и т.п.), создавая там концентрации, значительно превышающие МПК антибиотика для данного возбудителя;
• ^ Антибиотик должен обладать высокой степенью безопасности: превышение его дозы даже в несколько раз не должно приводить к токсическому эффекту (иначе говоря, антибиотик должен иметь широкий спектр терапевтической концентрации или “коридор безопасности”);
• ^ Антибиотик должен обладать хорошей переносимостью: у него должно отсутствовать неблагоприятное воздействие терапевтических концентраций на организм ребенка (угнетение микрофлоры кишечника и другие побочные эффекты должны быть сведены к минимуму).
• Антибиотик должен иметь длительный период полувыведения (Т1/2) - это позволяет снизить частоту приемов и повысить исполнительность (комплаентность) пациента, особенно - при амбулаторном лечении.
^ Проблема выбора.
В отношении одного и того же микроорганизма высокий уровень микробиологической активности могут одновременно проявлять многие антибиотики. Соответственно возникает проблема выбора оптимального средства. При решении этой проблемы до получения результатов оценки антибиотикочувствительности целесообразно руководствоваться следующими соображениями.
Из группы препаратов, обладающих равной активностью в отношении известного возбудителя, лучше назначать антибиотики с более узким спектром действия.
При эмпирической терапии, кроме спектра действия, который должен перекрывать максимальное количество наиболее вероятных патогенов, необходимо учитывать устойчивость препарата в отношении известных для этих микроорганизмов механизмов резистентности.
При прочих равных условиях предпочтение следует отдавать препарату с пероральным путем введения, с наилучшими фармакокинетическими параметрами, с минимальной токсичностью. Не последнюю роль играет стоимость препарата (фармако-экономические соображения).
^ Классификация антибиотиков
1. Антибиотики, имеющие в структуре -лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы).
2. Макролиды - антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин и др.).
3. Тетрациклины - антибиотики, структурной основой которых являются четыре конденсированных шестичленных цикла (тетрациклин, доксициклин и др.).
4. Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин).
5. Аминогликозиды - антибиотики, структура которых включает аминосахара (стрептомицин, гентамицин и др.).
6. Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины).
^ Бета-лактамные антибиотики
-лактамные антибиотики (-ЛА) являются основой современной химиотерапии, так как занимают ведущее место в лечении большинства инфекционных болезней. Это наиболее многочисленная группа среди всех антибактериальных средств. Их многообразие объясняется стремлением получить новые соединения с более широким спектром антибактериальной активности, улучшенными фармакокинетическими характеристиками и устойчивостью к постоянно возникающим новым механизмам резистентности микроорганизмов.
Общим фрагментом в химической структуре -ЛА является -лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов и механизмы развития устойчивости к ним микроорганизмов. Боковые радикалы определяют фармакокинетику препаратов, устойчивость к действию -лактамаз и другие второстепенные свойства.
^ Механизм действия -ЛА. Мишенью действия всех -ЛА в микробной клетке являются ферменты (транс- и карбоксипептидазы), объединенные названием “пенициллин-связывающие белки" (ПСБ). Эти ферменты жестко связаны с цитоплазматической мембраной микробной клетки и участвуют в синтезе пептидогликана, осуществляющего образование поперечных сшивок клеточной стенки микробов, которая выдерживает давление внутри клетки в несколько атмосфер. Связывание пенициллина и других -ЛА с ПСБ ведет к их инактивации, прекращению роста и последующей гибели микроба, при этом бактерицидный эффект -ЛА максимально выражен в период деления. Чем выше аффинность (сродство) конкретного антибиотика к ПСБ отдельных микроорганизмов, тем выше активность препарата. Чем ниже аффинность взаимодействующих молекул, тем более высокие концентрации антибиотика требуются для подавления микроба.
Для взаимодействия с ПСБ антибиотику необходимо проникнуть из внешней среды через наружные структуры микроорганизма. У Gr-положительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии -ЛА. Практически непреодолимой преградой для диффузии -ЛА является липополисахаридный слой Gr-отрицательных бактерий. Единственным путем для диффузии -ЛА служат пориновые каналы внешней мембраны, которые представляют собой воронкообразные структуры белковой природы, и являются основным путем транспорта питательных веществ внутрь бактериальной клетки.
Реальная активность -ЛА ограничивается их концентрациями в крови или очаге инфекции. Если ПСБ не угнетаются при концентрациях антибиотиков, реально достижимых в организме человека, то говорят о природной устойчивости микроорганизма. Однако истинной природной резистентностью к -ЛА обладают только микоплазмы - у них отсутствует пептидогликан, мишень действия антибиотиков. Следует также сказать об облигатных и факультативных внутриклеточных паразитах (риккетсии, хламидии, легионеллы, бруцеллы и др.). Низкий уровень клинической эффективности против этих возбудителей обусловлен слабым проникновением -лактамов внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где и локализуется возбудитель.
Рассмотрим 3 наиболее важных группы антибиотиков, имеющих -лактамную структуру: пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.
пенициллины
^ Таблица 17
Классификация пенициллинов
| Группа | Родовое название | Коммерческое название |
| Природные: | бензатинпенициллин | Экстенциллин Оспен |
| | бензилпенициллин | пенициллин G |
| | феноксиметилпенициллин | пенициллин-ФАУ |
| Полусинтетические: Аминопенициллины | ампициллин | |
| | амоксициллин | Флемоксин |
| Пенициллиназостабильные | метициллин оксациллин | |
| Уреидопенициллины | азлоциллин | |
| | пиперациллин | Пипракс Пиприл |
| | мезлоциллин | |
| Карбоксипенициллины | карбенициллин | Пиопен |
| | тикарциллин | |
| Пенициллиназо-защищенные | ампициллин/ сульбактам | Уназин Сультамициллин Сулациллин |
| | амоксициллин/ клавуланат | Аугментин Амоксиклав Клавоцин |
| | тикарциллин/ клавуланат | Тиментин |
| | пиперациллин/ тазобактам | Тазоцин Зосин |