Учебное пособие по клинической фармакологии рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности 040200 Педиатрия
| Вид материала | Учебное пособие |
- С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
- Учебное пособие для очных отделений многопрофильных медицинских университетов, 1767.78kb.
- Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов, 2417.25kb.
- Учебное пособие Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому, 1674.92kb.
- Практикум по патологической физиологии (для студентов лечебного, педиатрического, 1873.79kb.
- Отечественная история, 1627.22kb.
- Николай Петрович Карханин Аськова Л. Н., Братийчук А. Н., Волов Н. В., Петров, 1440.46kb.
- Министерство здравоохранения, 1224.21kb.
- Методическое пособие Ставрополь 2010 г. Государственное образовательное учреждение, 109.45kb.
- Учебное пособие Допущено Учебно-методическим объединением вузов Российской Федерации, 1671.62kb.
^ Природные пенициллины. Бензилпенициллин выпускается в виде натриевой и калиевой (практически не применяется) солей для парентерального введения; при приеме внутрь разрушается кислотой желудочного сока. Быстро выводится из организма, поэтому требуется частое введение препарата (от 4 до 6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции и дозы). Большие дозы бензилпенициллина (200 и более ЕД/кг в сутки) применяются для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами: менингококкового менингита, инфекционного эндокардита, газовой гангрены, аспирационной пневмонии или абсцесса легких, вызванного стрептококкоками группы А или анаэробными кокками. Средние дозы бензилпенициллина (100-200 ЕД/кг в сутки) применяются при лечении стрептококковой и пневмококковой инфекций.
Пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин или бициллин) применяются для профилактики ревматизма и лечения сифилиса.
Феноксиметилпенициллин не разрушается соляной кислотой желудка, его назначают внутрь; применяют в амбулаторной практике, как правило, у детей при лечении легких инфекций верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит), полости рта, неосложненной пневмококковой пневмонии.
Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин). Характеризуются одинаковым спектром антимикробной активности: S.pyogenes, S.pneumoniae, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, H.pylori, а также штаммов Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, S.aureus и некоторых анаэробов, не образующих -лактамазы.
Активность аминопенициллинов против Gr-отрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. низкая (слабое проникновение через липополисахаридный слой Gr-отрицательных бактерий и продукция -лактамаз).
В то же время, имеются существенные отличия в фармакокинетике. Ампициллин плохо всасывается при приеме внутрь (биодоступность составляет 20-40%), в связи с чем в крови и тканях создаются не очень высокие концентрации; кроме того, прием пищи существенно уменьшает всасывание ампициллина, а невсосавшийся препарат в большей степени подавляет нормофлору толстого кишечника. Амоксициллин значительно лучше всасывается (биодоступность составляет 80-90%) независимо от приема пищи, в крови и тканях создаются высокие и стабильные концентрации. Амоксициллин медленнее выводится из организма, поэтому требует более редкого дозирования (каждые 8 ч) по сравнению с ампициллином (каждые 6 ч).
Указанные преимущества амоксициллина делают его предпочтительнее для стартовой терапии нетяжелых инфекций ЛОР-органов (синусит, средний отит), нижних дыхательных путей (острый бактериальный бронхит, внебольничная бактериальная пневмония), мочевыводящих путей (острый цистит, острый пиелонефрит, бессимптомная бактериурия), некоторых кишечных инфекций (брюшной тиф, сальмонеллез), а также при стоматологических вмешательствах (для профилактики бактериального эндокардита), как правило, амбулаторно и в монорежиме.
Ампициллин должен применяться при лечении серьезных внебольничных инфекций (эндокардит, сепсис, менингит, листериоз новорожденных) в стационаре, парентерально и, как правило, в комбинации с аминогликозидами; следует отметить сохраняющуюся активность ампициллина против энтерококков (особенно при инфекции, вызванной Str. faecium). Внутрь ампициллин назначается только при лечении бактериальной дизентерии.
Аминопенициллины разрушаются -лактамазами стафилококков и Gr-отрицательных бактерий, поэтому нецелесообразно назначать их для лечения хронических или госпитальных инфекций дыхательных или мочевыводящих путей. В этом случае предпочтительнее использовать комбинации аминопенициллинов с ингибиторами -лактамаз - амоксициллин + клавулановая кислота или ампициллин + сульбактам.
^ Пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин, метициллин и др.) уступают природным и аминопенициллинам в антимикробной активности. Единственным преимуществом этих полусинтетических препаратов является стабильность в отношении стафилококковых -лактамаз, в связи с чем эти пенициллины называют “противостафилококковыми” и считают препаратами выбора при лечении доказанной стафилококковой инфекции (кожи и мягких тканей, костей и суставов, при эндокардите и абсцессе мозга). В связи с нефротоксичностью метициллин в настоящее время не рекомендуется к использованию в клинической практике; оксациллин лучше переносится. При приеме оксациллина внутрь в крови создаются не очень высокие концентрации, поэтому его следует применять только парентерально, а для перорального применения предпочтительнее использовать клоксациллин или диклоксациллин (в педиатрии мало распространены). Оксациллин выводится с мочой и желчью, поэтому у больных с почечной недостаточностью не наблюдается существенного замедления выведения этих препаратов и их можно назначать в неизмененных дозах.
Ампиокс (оксамп) - комбинация ампициллина и оксациллина - назначается для эмпирической терапии стафилококковой инфекции. Комбинация оправдана тем, что стафилококки, образующие пенициллиназу, резистентны к ампициллину, но, как правило, высоко чувствительны к оксациллину; штаммы, не продуцирующие -лактамазу, напротив, более чувствительны к ампициллину. Т.о., “работает” один из двух препаратов, но не оба сразу, т.е. синергизма между ними не отмечается.
^ Антисинегнойные пенициллины В зависимости от химической структуры выделяют карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин). Антимикробная активность их одинакова, за исключением Klebsiella spp. (более активны уреидопенициллины). Отличительной характеристикой этих пенициллинов является активность в отношении P. aeruginosa (по действию на синегнойную палочку эти препараты располагаются в следующем порядке: азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин).
Основными показаниями для назначения карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов являются тяжелые госпитальные инфекции различной локализации (дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические), вызванные чувствительными (!) микроорганизмами. Наиболее часто эти препараты назначаются при лечении Gr-отрицательной инфекции (в т.ч., вызванной P.aeruginosa), а также при наличии смешанной аэробно-анаэробной инфекции.
Антисинегнойные пенициллины не рекомендуется применять в качестве монотерапии, так как возможно быстрое развитие устойчивости микробов в процессе лечения (гиперпродукция -лактамаз); обычно назначается комбинация с аминогликозидами (но не в одном шприце) или фторхинолонами.
Наиболее частые побочные осложнения при применении антисинегнойных пенициллинов - гипернатриемия (нежелательно для больных с хронической сердечной или почечной недостаточностью), гипокалиемия (нежелательно для больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы), кровоточивость (угнетение активности тромбоцитов). Особенно это характерно для карбенициллина и тикарциллина, наименее токсичен мезлоциллин.
“^ Защищенные” пенициллины (комбинированные препараты, содержащие -лактамы и ингибиторы -лактамаз). К ингибиторам относятся вещества -лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с -лактамазами и ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении -ЛА и ингибиторов -лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. К сожалению, далеко не все известные -лактамазы чувствительны к их действию.
^ Комбинации ампициллин/сульбактам и амоксициллин/клавулановая кислота наиболее хорошо изучены и широко применяются. Ко-амоксиклав в настоящее время считается препаратом первого ряда при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей у детей до 6 мес. и категории ЧДБД.
Ампициллин/сульбактам эффективен при смешанной аэробно-анаэробной инфекции (интраабдоминальная, гинекологическая, раневая, остеомиелит, сепсис), при менингите, вызванном продуцирующими -лактамазу штаммами H.influenzae, а также для профилактики хирургических инфекций (при операциях на кишечнике и органах малого таза).
Лекарственные формы “защищенных” пенициллинов для приема внутрь позволяют применять их в амбулаторной практике.
“Защищенные антисинегнойные” пенициллины. Тикарциллин/клавулановая кислота и пиперациллин/тазобактам показаны для лечения тяжелых инфекций в стационаре, вызванных резистентными штаммами бактерий. Следует отметить, что эффективность этих препаратов снижается при гиперпродукции -лактамаз (например, при перитоните).
NB! Если известно, что возбудитель продуцирует -лактамазы, не чувствительные к известным ингибиторам (например, синегнойная палочка) или не образует -лактамаз (стрептококк, пневмококк), то назначение “защищенных” пенициллинов нецелесообразно, т.к. их эффективность будет эквивалентна “незащищенным”, а стоимость лечения выше.
Кроме того, комбинация с ингибиторами будет неэффективна при природной резистентности возбудителя к аминопенициллинам (госпитальные штаммы энтеробактерий, продуцирующих -лактамазы).
Важно отметить некоторые особенности рационального применения -ЛА (прежде всего - пенициллинов) при инфекции, вызванной Staphylococcus aureus. В настоящее время большинство штаммов стафилококка (а госпитальные штаммы - практически все) устойчивы к природным, амино-, карбокси- и уреидопенициллинам, что связано с продукцией плазмидных -лактамаз. Эту устойчивость сравнительно легко преодолевается назначением “пенициллиназо-стабильных” (оксациллина) или “пенициллиназо-защищенных” (ко-амоксиклав, уназин) препаратов.
Большую проблему представляет выделение метициллинрезистентных Staphylococcus aureus (MRSA). Эта резистентность связана с появлением у микроорганизма нового ПСБ, обладающего пониженной аффинностью ко всем -ЛА. На практике для детекции метициллинрезистентности обычно используют оксациллин, поэтому появился термин-синоним "оксациллин-резистентность".
При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов MRSA цефалоспорины и карбапенемы проявляют достаточно высокую активность и, формально (по диаметру зоны ингибиции роста), такие штаммы оцениваются как чувствительные. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность всех -ЛА значительно снижается независимо от их активности in vitro. В связи с этим, при детекции у стафилококков устойчивости к оксациллину ни один из -ЛА (независимо от их активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.
С практических позиций важно получение результата из микробиологической лаборатории о чувствительности S.aureus к оксациллину:
1. При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину и не продуцирующими -лактамазы, препаратами выбора являются природные и аминопенициллины.
2. Если этиологический агент продуцирует -лактамазы, но сохраняет чувствительность к оксациллину, последний является препаратом выбора. Практически равную эффективность будут проявлять защищенные пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.
3. При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение -ЛА должно быть исключено. В связи с высокой частотой ассоциированной устойчивости таких штаммов к антибиотикам других групп перечень альтернативных препаратов ограничен. Препаратом выбора является ванкомицин, в ряде случаев необходимо дополнительное исследование на чувствительность к рифампицину, фузидину, ко-тримоксазолу, ципрофлоксацину.
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Бактерицидное действие цефалоспоринов имеет сходство с пенициллинами и основано на ингибировании биосинтеза клеточной мембраны.
Таблица 18
^ Классификация цефалоспоринов
| Парентеральные | Пероральные | ||
| ^ I поколения | |||
| Цефазолин | Кефзол, Рефлин, | Цефалексин | Кефлекс, Орацеф |
| | Цефамезин, Золфин, | Цефрадин | Велозеф,Сефрил |
| | Оризолин | Цефадроксил | Дурацеф, Ультрацеф, Цефрадур |
| Цефалотин | Кефлин | | |
| Цефалоридин | Цепорин | | |
| Цефапирин | Цефадил | | |
| ^ II поколения | |||
| Цефуроксим | Зинацеф, Аксетин, Кетоцеф | Цефуроксим- аксетил | Зиннат |
| Цефамандол | Мандол, Мандокеф | Цефаклор | Цеклор, Верцеф, |
| Цефокситин* | Мефокситин | | Цефаклен, Альфацет |
| Цефоницид | Моноцид | | |
| Цефоранид | Прецеф | | |
| Цефотетан* | Цетофан | | |
| ^ III поколения | |||
| Цефотаксим | Клафоран, Талцеф, | Цефиксим | Цефспан, Трицеф |
| | Цефантрал | | |
| Цефтизоксим | Эпоцелин, Цефизон | Цефподоксим | Подомексеф |
| Цефтриаксон | Роцефин, Лонгацеф | Цефетамет | |
| | Цефаксон, Офрамакс, Лендацин | Цефтибутен | Цедекс |
| Латамоксеф* | Моксам, | | |
| | Моксалактам | | |
| Цефоперазон** | Цефобид | | |
| Цефтазидим** | Фортум, Талцеф, | | |
| | Кефадим | | |
| Цефлузодин | Цефомонид | | |
| Цефсулодин | | | |
| Цефадизим | Модивит | | |
| ^ IV поколения | |||
| Цефпиром** | Цефром Кейтен | | |
| Цефепим** | Максипим | | |
* Цефамициновые антибиотики обладают антианаэробной активностью (Bacteroides sрр. и др.).
** Препараты, обладающие выраженной активностью в отношении P.aeruginosa и неферментирущих микроорганизмов.
Оценка цефалоспоринов по микробиологическим и клиническим критериям позволяет подразделить их на генерации. Существенным аспектом принципа подразделения цефалоспоринов на генерации (поколения) является возможность классифицировать их по признакам показаний для лечения. Однако это не означает, что предыдущая генерация устарела и может быть заменена последующей.
^ 1-я генерация
К первой генерации цефалоспоринов относятся цефалотин, цефалоридин, цефрадин и цефазолин. Спектр действия характеризуется хорошей антимикробной активностью в отношении грамположительных бактерий (стафилококков, в том числе пенициллиназообразующих, стрептококков, пневмококков) и микроорганизмов (микробы группы Klebsiella, E.coli, Proteus mirabilis, ампициллин-чувствительные штаммы Haemophilus influenzae). Устойчивы ампициллин-резистентные штаммы H.influenzae, большинство энтеробактерий, синегнойная палочка, анаэробы.
В терапии и профилактике стандартным цефалоспорином первой генерации является цефазолин, который имеет низкую токсичность. Следует отметить 2 фармакокинетические особенности цефазолина: плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер и один путь элиминации (почечный). В связи с этим цефазолин не применяют для лечения менингитов. Вторая особенность означает не только высокую концентрацию в мочевыделительной системе, но и отсутствие губительного действия на нормофлору кишечника, что особенно важно для детей раннего возраста.
2-генерация
Цефалоспорины второй генерации (по сравнению с первым поколением) характеризуются большей активностью по отношению к грамотрицательным бактериям (например, микробы группы Klebsiella, ампициллин-резистентные штаммы Haemophilus influenzae, индолположительные и индолотрицательные протеи, серрации), в то же время сохраняется активность против грамположительных микробов. Синегнойные палочки и энтерококки резистентны. Расширение спектра действия в область грамотрицательных микроорганизмов обусловлено улучшением проницаемости сквозь верхние слои клеточной мембраны и повышением устойчивости против -лактамаз грамотрицательных бактерий.
Наиболее распространены цефамандол и цефуроксим. Цефамандол является самым эффективным цефалоспорином второй генерации против -лактамазообразующих штаммов стафилококков, поэтому он (наряду с цефазолином) может применяться в качестве альтернативы оксациллину.
Цефуроксим в настоящее время - единственный цефалоспорин, имеющий две лекарственные формы: для перорального и парентерального введения. Это позволяет применять его для ступенчатой терапии.
Цефокситин и цефотетан, наряду с хорошей активностью против энтеробактерий, эффективны по отношению к Bacteroides fragilis и других анаэробов.
^ 3-я генерация
Цефалоспорины третьей генерации характеризуются высокой активностью относительно грамотрицательной флоры, включая проблемные микроорганизмы (например, Serratia marcescens, индолположительные протеи, синегнойные палочки, Citrobacter), что обусловлено высокой устойчивостью по отношению к различным -лактамазам. Подобное расширение спектра действия, в то же время, сопряжено с заметно меньшей (по сравнению с цефалоспоринами первой и второй генераций) активностью против грамположительных штаммов и, особенно, стафилококков. Данный признак особенно характерен для цефтазидима.
Подчеркнем, что нецеленаправленное применение подобных антибиотиков может привести к усиленной селекции мультирезистентных микроорганизмов, поэтому их клиническое применение следует ограничить терапией больничных инфекций.
Большинство цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим) хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и рекомендуются для лечения бактериальных менингитов (эффект превышает таковой у пенициллинов, особенно при гемофильных менингитах).
Цефалоспорины третьей генерации имеют разную активность по отношению к синегнойной палочке. Поэтому при доказанной синегнойной инфекции следует применять цефтазидим или цефоперазон, часто - в комбинации с одним из аминогликозидов (например, тобрамицин, амикацин). Остальные цефалоспорины малоэффективны против синегнойной палочки.
Следует отметить, что цефтриаксон имеет наибольший (среди других цефалоспоринов) период полувыведения, что позволяет назначать его 1 раз/сут.
^ 4-я генерация
Препараты этого поколения (цефепим, цефпиром) объединяют антистафилококковую активность цефалоспоринов I поколения и повышенную активность против грамотрицательной флоры (в т.ч. P.aeruginosa), характерную для III поколения. Т.о. эти антибиотики являются препаратами резерва для лечения тяжелых инфекций, вызванных гноеродной флорой.
Для цефалоспоринов характерна разная степень элиминации с мочой. Лучше других (>90% препарата) с мочой выводится цефуроксим, затем (в порядке убывания) следуют цефазолин, цефтриаксон, цефотаксим и цефоперазон. Высокая степень почечной элиминации антибиотика, с одной стороны, обусловливает высокие концентрации в моче и низкую частоту кишечного дисбактериоза, но с другой - требует коррекции дозы при почечной недостаточности. В отношении цефтриаксона и цефоперазона можно сказать, что это препараты с двойным путем элиминации, что позволяет назначать их при бактериальных инфекциях гепато-билиарной системы (высокая степень элиминации с желчью); кроме того, при почечной недостаточности у пациента не требуется коррекции дозы.
Большинство цефалоспоринов (за исключением цефотетана и моксалактама) малоэффективны против анаэробов. Поэтому при инфекциях с подозрением на Bacteroides fragilis показана комбинация с метронидазолом.
Энтерококки имеют природную устойчивость к цефалоспоринам.
^ Оральные цефалоспорины также подразделяются на три генерации:
Первая генерация обладает хорошим действием против аэробных стафилококков, стрептококков, пневмококков, E.coli и микробов группы Klebsiella.
К первой генерации относятся цефалексин, цефадроксил и цефрадин. Всасывание у них хорошее, время полураспада неодинаково, но разница незначительна. Применяются для лечения острых инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов, а также импетиго, фурункулеза, рожи и инфекций мочевыводящих путей.
Ввиду неэффективности по отношению к ампициллин-резистентным Haemophilus influenzae цефалоспорины первой генерации могут быть неэффективны для лечения инфекционных заболеваний дыхательных путей у детей категории “ЧДБД”.
Ко второй генерации цефалоспоринов, которые отличаются высокой активностью в отношении Haemophilus influenzae, относятся цефаклор и цефуроксим аксетил. Цефаклор всасывается значительно лучше, чем цефуроксим.
Третья генерация оральных цефалоспоринов (цефиксим, цефтибутен, цефподоксим проксетил) так же, как и парентеральных цефалоспоринов, характеризуется широким спектром действия в грамотрицательной области (Enterobacter cloacae, различные виды протея и Klebsiella). Следует подчеркнуть, что оральные цефалоспорины, особенно третьей генерации, мало активны против S.aureus. Всасываемость цефалоспоринов третьей генерации не зависит от приема пищи. Эти препараты медленнее элиминируются из организма, что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки.
КАРБАПЕНЕМЫ
В настоящее время используются 2 препарата этой группы - имипенем (в сочетании с циластатином носит название Тиенам) и меропенем (Меронем). Имипенем является первым представителем группы карбапенемов. Он обладает широким спектром действия против многих аэробных и анаэробных грам-положительных и грамотрицательных микроорганизмов, не подвержен воздействию большинства -лактамаз, но инактивируется дегидропептидазой в почечных канальцах и поэтому выпускается в одной лекарственной форме со специфическим ферментом циластатином, тормозящим метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающим концентрацию неизмененного имипенема в мочевых путях.
^ Спектр действия. Как и остальные бета-лактамные антибиотики, имипенем блокирует синтез гликопептидов клеточной стенки бактерий. Имипенем обладает наиболее широким противомикробным спектром, который включает в себя многие полирезистентные микроорганизмы, не поддающиеся традиционной терапии. In vitro чувствительность к этому препарату проявляют:
• грам-положительные аэробы - Staphylococcus spp. (включая S.aureus, S.epidermidis), различные стрептококки - групп A (Str. pyogenes), В (Str. agalactiae), C, D (включая энтерококки), G (Str. pneumoniae) и Streptococci viridans (включая гемолитические штаммы альфа и гамма);
• грам-отрицательные аэробы - Acinetobacter spp., Bordetella spp., Brucella melitensis, Campylobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., E. coli, Gardnerella spp., H.influenzae, H.parainfluenzae, Hafnia spp., Klebsiella spp., M.morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus spp. (включая индолположительные и индолотрицательные штаммы), Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp. (включая S. typhi), Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia spp.;
• грам-положительные анаэробы - Actinomyces spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.;
• грам-отрицательные анаэробы - Bacteroides spp. (включая В. fragilis), Fusobacterium spp., Veillonella spp.
Нечувствительны к имипенему метициллинрезистентные стафилококки, некоторые стрептококки группы D (Str. faecium), некоторые штаммы Pseudomonas cepacia и Xanthomonas maltophilia (старое название Ps. maltophilia), Clostridium difficile.
Принципиальных отличий в спектре действия между имипенемом и меропенемом нет, однако отмечают большую эффективность имипенема против Staphylococcus spp., а меропенема - против Pseudomonas aeruginosa.
Фармакокинетика. Имипенем выводится в основном почками, причем при введении имипенема без циластатина происходит разрушение его в почках дегидропептидазой, поэтому в моче он обнаруживается в очень малых концентрациях. При совместном же введении происходит блокирование метаболизма антибиотика, и примерно 70% имипенема выводится в неизменном виде с мочой.
Меропенем не ферментируется в почечной ткани, поэтому не требует комбинации с циластатином.
Карбапенемы хорошо проникают практически во все органы, ткани и физиологические среды организма, включая и цереброспинальную жидкость.
Имипенем не рекомендуется для лечения менингитов и при ЧМТ из-за возможной нейротоксичности (проконвульсивный эффект вследствие антагонизма с ГАМК). При использовании меропенема подобных реакций не отмечалось и менингит (или абсцесс мозга) является одним из показаний к назначению меропенема.
^ Показания к применению. Карбапенемы показаны для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительной микрофлорой, особенно смешанной аэробно-анаэробной. Они не являются препаратами первого выбора и лечение ими должно проводится только при неэффективности антибиотиков первой группы выбора. Особенно показано их назначение больным с ослабленным иммунитетом, например онкологическим больным, больным с нейтропенией.
^ Взаимодействие с другими препаратами. Действие карбапенемов на стафилококки и синегнойную палочку усиливается при совместном применении (не в одном шприце!) с аминогликозидами. В то же время при совместном назначении с другими -лактамными антибиотиками наблюдается антагонизм за счет индукции -лактамаз к этим антибиотикам.
^ Проблема резистентности к -лактамным антибиотикам
Основными механизмами приобретенной резистентности микроорганизмов к -ЛА являются:
I. Появление новых -лактамаз или изменение характера экспрессии имеющихся.
II. Снижение аффинности (сродства) ПСБ к антибиотикам.
III. Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма.
Перечисленные эффекты являются результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретением новых.
Наиболее актуальным является развитие резистентности, обусловленной выработкой -лактамаз, гидролизующих антибиотики. В результате межвидового генного переноса -лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У Gr-отрицательных микроорганизмов -лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, у Gr-положительных они высвобождаются в окружающую среду. Выделяют плазмидную и хромосомную локализацию генов, кодирующих -лактамазы; при плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.
Кроме того, важным является выделение типа экспрессии. При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют -лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).
Уже говорилось о частоте выявления стафилококков, продуцирующих -лактамазы. У N.meningitidis продукция -лактамаз выявляются крайне редко; стрептококки (в т.ч. пневмококки) вообще не вырабатывают -лактамаз. До 80% штаммов Moraxella cattarhalis продуцирует плазмидные -лактамазы широкого спектра.
Важным свойством Gr-отрицательных палочек является наличие хромосомных -лактамаз класса А или С (исключение составляют микроорганизмы рода Salmonella). В зависимости от типа экспрессии хромосомных -лактамаз микроорганизмы можно разделить на несколько групп.
E.coli, Shigella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. относятся к первой группе, у них продукция хромосомных -лактамаз класса С или не определяется, или выявляется в минимальном количестве (конститутивно низкий уровень продукции). Однако, реальная активность амино-, карбокси-, уреидопенициллинов и цефалоспоринов I поколения ограничена распространением резистентности, связанной с продукцией -лактамаз широкого спектра. Частота их выявления у E.coli, Proteus mirabilis на территории РФ в некоторых случаях (особенно при госпитальных инфекциях) достигает 50%. Защищенные пенициллины сохраняют активность в отношении таких штаммов. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальная или внебольничная) средствами выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами этой группы, могут быть защищенные пенициллины или цефалоспорины II - III поколений.
Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus также конститутивно продуцируют незначительное количество хромосомных -лактамаз, относящихся к классу А. Несмотря на низкий уровень продукции, эти ферменты гидролизуют амино-, карбокси- и частично уреидопенициллины, а также цефалоспорины I поколения. -лактамазы P. vulgaris эффективно гидролизуют цефалоспорины II поколения. Таким образом, реальной природной чувствительностью перечисленные микроорганизмы обладают к цефалоспоринам III - IV поколений, защищенным пенициллинам, монобактамам и карбапенемам.
Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция плазмидных, при этом наблюдают интенсивное межвидовое распространение детерминант резистентности.
Последние ограничивают активность не только полусинтетических пенициллинов, но и цефалоспоринов III - IV поколений. Достаточно часто возникают вспышки госпитальных инфекций, вызванных штаммами Klebsiella spp. и другими микроорганизмами, продуцирующими указанные -лактамазы. Если доказано, что инфекция вызвана микробами, продуцирующими -лактамазы расширенного спектра, то препаратом выбора являются карбапенемы.
В общем, при внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микроорганизмов, цефалоспорины III поколения являются высокоэффективными средствами, прогнозирование же их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований весьма затруднительно. Ситуация осложняется и тем, что у клебсиелл уже описана устойчивость к карбапенемам.
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii и P.rettgeri (типичные госпитальные патогены) являются одной из наиболее сложных групп для лечения -ЛА. У этих микроорганизмов выявляется индуцибельная продукция хромосомных -лактамаз класса С. Поскольку большинство -ЛА разрушаются указанными ферментами, уровень природной чувствительности бактерий определяется способностью антибиотиков индуцировать синтез. Так как аминопенициллины, цефалоспорины I поколения относятся к сильным индукторам, то микроорганизмы к ним устойчивы. Цефалоспорины II поколения в меньшей степени индуцируют хромосомные -лактамазы класса С, уровень их активности близок к промежуточному, но считать их средствами выбора для лечения инфекций, вызываемых рассматриваемой группой микроорганизмов, нельзя. Цефалоспорины III - IV поколений, монобактамы, карбокси- и уреидопенициллины в незначительной степени индуцируют синтез хромосомных -лактамаз и, следовательно, проявляют высокую активность. Карбапенемы относятся к сильным индукторам, но обладают устойчивостью к действию ферментов, что проявляется в их высокой природной активности.
Из механизмов приобретенной резистентности в рассматриваемой группе микроорганизмов основное значение имеют плазмидные -лактамазы широкого и расширенного спектра, а также гиперпродукция хромосомных -лактамаз. Феномен гиперпродукции связан с мутациями в регуляторных областях генома, приводящих к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчивости объясняется тем, что он с достаточно высокой частотой формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или бактериемией, вызываемой Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов). Единственными -ЛА, сохраняющими активность в отношении штаммов-гиперпродуцентов, являются цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.
Многообразие возможных механизмов резистентности у рассматриваемой группы патогенов и возможность их сочетаний крайне затрудняют планирование эмпирической терапии. На сегодняшний день даже карбапенемы невозможно рассматривать как препараты, обладающие абсолютной активностью (описаны единичные штаммы S. marcescens и Enterobacter, обладающие устойчивостью к карбапенемам в результате продукции карбапенемаз).
К микроорганизмам, обладающим природной устойчивостью ко многим -ЛА, относятся Pseudomonas spp. (прежде всего P.aeruginosa), Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии, что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных -лактамаз класса С. Активностью в отношении P.aeruginosa обладают карбокси- и уреидопенициллины, некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид), монобактамы и карбапенемы (меропенем несколько превосходит имипенем). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмидных -лактамаз широкого и расширенного спектров, металлоэнзимов, гиперпродукцией хромосомных -лактамаз и снижением проницаемости, часто наблюдают сочетание нескольких механизмов. На практике это приводит к появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем -ЛА.
В определенных условиях (чаще в отделениях интенсивной терапии и реанимации) на фоне применения карбапенемов, обладающих максимально широким спектром действия, в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих -лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotphomonas maltophillia, некоторые виды Flavobacterium.
Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к -ЛА. Большинство других анаэробов высокочувствительны к -ЛА, в том числе и к природным пенициллинам. Clostridium difficile устойчивы ко всем -ЛА.
Устойчивость B.fragilis в основном определяется продукцией хромосомных -лактамаз класса А. В отношении ее высокоактивны защищенные -лактамы и карбапенемы, случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.
Для внебольничных инфекций уровень и механизмы приобретенной резистентности этиологических агентов могут быть достаточно точно предсказаны для обширных географических регионов на основании специальных исследований.
При госпитальных инфекциях эти показатели могут быть уникальными для отдельных стационаров даже в пределах одного города. Следовательно, если при внебольничных инфекциях обоснование эффективной эмпирической терапии представляется вполне реальной задачей, то при госпитальных инфекциях вероятность эффективности эмпирической терапии резко снижается и соответственно возрастает значение лабораторных исследований.
Вторым по значимости механизмом развития резистентности является мутация генов, кодирующих продукцию ПСБ. Это приводит к образованию модифицированного ПСБ, имеющего сниженную афинность к -ЛА. Преодолеть такую устойчивость можно только многократным увеличением концентрации антибиотика, что в средах макроорганизма является нереальным. Яркими примерами микробов с модифицированным ПСБ являются метициллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA) и пенициллинрезистентный пневмококк.
MRSA довольно широко распространился в стационарах, особенно он актуален для крупных многопрофильных стационаров с коечным фондом, превышающем 500. Отчасти это обусловленно неоправданно частым применением оксациллина и ампиокса для эмпирической терапии и поддерживается носительством стафилококка среди медработников.
В западных странах (Венгрия, Испания, США) стремительно растет число штаммов Streptococcus pneumoniae (до 60% и более), резистентных к пенициллину. По-настоящему тревожит успех мультирезистентного пневмококка, известного под названием "испанский клон". Этот клон вначале проявлял высокую резистентность к пенициллину, тетрациклину, левомицетину, ко-тримоксазолу, цефалоспоринам I и II поколений, в настоящее время он резистентен также к эритромицину и цефалоспоринам III поколения. Поскольку резистентность у стрептококков не связана с продукцией -лактамаз, защищенные препараты преимуществ не имеют. До последнего времени уровень распространенности пенициллинрезистентных и особенно мультирезистентных пневмококков в нашей стране невелик, однако рост миграционных процессов позволяет прогнозировать, что резистентный пневмококк в будущем станет значительной проблемой для педиатров России.
Что касается снижения проницаемости внешних структур микроорганизма (прежде всего - снижения активности пориновых каналов), то наибольшее значение это имеет для псевдомонад. Так, возможно формирование изолированной устойчивости Pseudomonas aeruginosa к имипенему. Это связано с нарушением структуры порина D2, являющегося уникальным путем для транспорта этого антибиотика внутрь микроба.
^ Побочные эффекты -ЛА
1) Аллергия (реагин-зависимая реакция немедленного действия) различной степени тяжести (от крапивницы до анафилактического шока). Характерна для всех -ЛА, чаще - на пенициллины. Примерно 10% детей с известной аллергией на пенициллины имеют перекрестную реакцию и на цефалоспорины.
2) Псевдоаллергические реакции (дозозависимые) в виде мелкопапулезной сыпи; отмечаются у детей с ЦМВИ, инфекционным мононуклеозом, лимфолейкозом на введение аминопенициллинов.
3) Нейротоксичность (судорожный синдром). Обусловлена конкуренцией -ЛА с ГАМК-рецепторами ЦНС. Проконвульсивный эффект реализуется, как правило, при назначении высоких суточных дозах у детей с низким порогом судорожной готовности (ЧМТ, менингиты и т.д.). Чаще отмечается при назначении бензилпенициллина, ампициллина, реже - имипенема.
4) Дисбиоценоз (дисбактериоз, кандидоз) обусловлен довольно быстрым подавлением нормофлоры кишечника и активизацией УПБ. Типичен для препаратов, плохо всасывающихся в желудке (ампициллин) или выводящихся с желчью (цефалоспорины III поколения при парентеральном введении, карбапенемы). В отдельных случаях может возникнуть антибиотико-ассоциированная диарея, вплоть до псевдомембранозного колита, что обусловлено активизацией Сl.difficille и ее энтеротоксина.
5) Нейтропения (редко - агранулоцитоз). Обусловлен токсическим действием на гранулоцитопоэз. Встречается при длительном (более 2 недель) назначении антибиотиков, чаще - оксациллина и имипенема.
6) Нефротоксичность. Обусловлена токсическим действием на канальцевй аппарат почек преимущественно цефалоспоринов, в меньшей степени - оксациллина. Потенцируется одновременным назначением нефротоксических препаратов (аминогликозидов, петлевых диуретиков). Как и при использовании большинства антибиотиков, выводящихся через почки, необходимо приводить в соответствие с функционированием почек дозу препарата (разовую или суточную). В случае снижения функции почек используют препараты, которые большей частью выводятся через желчные протоки (цефтриаксон, цефоперазон).
7) Усугубление желтухи. Обусловлено высокой степенью связывания с альбуминами и конкурентным вытеснением непрямого билирубина. Может отмечаться у детей с ГБН при назначении цефтриаксона, оксациллина.
8) Гепатотоксичность (от транзиторной трансаминаземии до лекарственных гепатитов). Более характерна для цефалоспоринов II-III поколения.
9) Тромбоцитопатия. Может проявлятся геморрагическим синдромом у детей с патологией гемостаза (ИТП, миелодепрессия). Угнетение активности тромбоцитов характерно для карбенициллина и тикарциллина, менее токсичны уреидопенициллины.
10) Нарушения свертываемости крови как результат гипопротромбинемии, вызванной антагонизмом с витамином К цефалоспоринов второй и третьей генерации. В этих случаях, как правило, достаточно однократного парентерального введения викасола.
11) Влияние на электролитный баланс крови (гипернатриемия, гипокалиемия), актуально для больных с хронической сердечной или почечной недостаточностью. Характерно для карбоксипенициллинов, цефтазидима, менее токсичны уреидопенициллины и цефотаксим.
12) При парентеральном назначении в редких случаях могут иметь место болевые ощущения локального характера в месте инъекции, например, флебит.
13) Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон) угнетают обезвреживание этанола, поэтому при их назначении не допускается одновременное применение алкоголь-содержащих препаратов (в т.ч. - в каплях) во избежание дисульфирамоподобных (антабусных) реакций.
14) Может отмечаться ложно-положительный результат при Coombs-тесте.