Методические рекомендации по клинической фармакологии тема: Психотропные средства в клинике внутренних болезней

Вид материала

Методические рекомендации

Содержание Основные системные побочные эффекты Сердечные гликозиды (СГ) Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Отрицательное дромотропное действие СГ Положительное батмотропное действие СГ Метаболизм СГ. Таблица 23. Характеристика выраженности ряда свойств отдельных СГ (расположение гликозидов по мере убывания эффекта) Критерии оценки эффективности и безопасности применения СГ. Интоксикации СГ способствуют Кардиальные явления интоксикации Диспепсические явления интоксикации Крайне редко встречающиеся явления Понятие о средней полной дозе действия, коэффициенте элиминации и коэффициенте остаточного действия СГ. Дозирование СГ в периоды насыщения и поддерживающей терапии. Начальная дигитализация (период насыщения) Таблица 24. Основные количественные параметры СГ Средняя полная доза действия, мг

Подобный материал:

• Темы практических занятий по клинике внутренних болезней на III курсе факультета клинической, 16.01kb.
• Экзаменационные вопросы по пропедевтике внутренних болезней на 2О10 /2О11 уч год, 376.54kb.
• Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов, 15.23kb.
• Методические рекомендации составлены на кафедре пропедевтики внутренних болезней, 787.82kb.
• Методические рекомендации для срс тема: Психотропные средства стимулирующего типа действия., 210.2kb.
• Влияние различных доз препарата Курантилâ n 75 (дипиридамол) на течение стабильной, 121.76kb.
• Лекции для практикующих врачей, прочитанные на XIV российском национальном конгрессе, 54.8kb.
• Рабочая программа Для специальности: 060108 «Фармация» Факультет, 730.02kb.
• Учебно-тематический план занятий по фармакологии с клинической фармакологией для студентов, 32.41kb.
• Рабочая программа по военно-полевой терапии для специальности, 630.47kb.

Показаны всем больным с ХСН, независимо от причины заболевания и ФК. На Европейском конгрессе кардиологов в Стокгольме было опубликовано, что в США только 40% больных, нуждающихся в лечении ИАПФ, их получают, а в Великобритании – 30%. Полностью доказана эффективность (положительное воздействие на симптомы, качество жизни, прогноз у больных с ХСН) и безопасность пяти ингибиторов АПФ, применяемых в России: каптоприла, эналаприла, фозиноприла, рамиприла, трандолаприла. Ингибиторы АПФ обязательно показаны всем больным с ХСН независимо от этиологии, стадии процесса и характера ХСН. Эффективность ингибиторов АПФ проявляется от самых начальных (включая бессимптомную дисфункцию левого желудочка и ХСН при сохранённой насосной функции сердца) до самых поздних стадий ХСН, но чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на продление жизни больных. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CONSENSUS, проводившемся в конце 80-х годов было показано, что применение эналаприла у больных с тяжелой ХСН (III-IV ФК) достоверно и значительно снижает (на 31%) риск смерти пациентов, улучшая к тому же клиническое состояние выживших. Эти результаты были получены в течение 12 мес терапии, после чего всем пациентам рекомендовали открытое лечение ИАПФ эналаприлом. Через 10 лет были опубликованы данные наблюдения за больными, участвовавшими в исследовании. Было выявлено, что различия между кривыми смертности сохранялись до 5 лет в пользу тех пациентов, которые на 1-м году принимали эналаприл, хотя последующие 4 года лечение было одинаковым. Через 10 лет из исходно крайне тяжелой группы больных живыми остались только 5 – и все из группы лечения эналаприлом. Было подсчитано, что эналаприл в 1,5 раза увеличивает срок жизни пациентов с тяжелой ХСН. В последующие годы во многих исследованиях был подтвержден положительный эффект ИАПФ на клинику, качество жизни и прогноз пациентов с ХСН. Внимания заслуживает сравнительное исследование фозиноприла и эналаприла. В нем было показано, что фозиноприл при применении в дозе до 20 мг в большей степени снижает ФК при ХСН, чем эналаприл в той же дозе. Кроме того, достоверно возрастало время до первого негативного побочного эффекта (смерть + госпитализация + обострение ХСН + ОИМ) и снижалась потребность в мочегонных препаратах.

Родоначальником этого семейства стал каптоприл (капотен), более длительно действующие ингибиторы АПФ: эналаприл (ренитек), беназеприл (лотензин), трандалоприл (гоптен), рамиприл (тритаце), периндоприл (престариум) и квинаприл (аккупро). Благоприятный эффект ИАПФ нельзя объяснить снижением АД и уменьшением посленагрузки на левый желудочек. Даже у больных с нормальным АД ИАПФ замедляют прогрессирование ХСН, задерживают появление осложнений, повышают переносимость физической нагрузки, а при добавлении к лечению ИАПФ, относительный риск смерти снижается на 20-40%. Это важно, так как известно, что смертность у больных с тяжелыми проявлениями ХСН за 3-х летний период превышает 50%. Таким образом, чем раньше назначены ИАПФ при заболеваниях, приводящих к ХСН, тем лучше результат. Однако не всегда можно прогнозировать влияние ИАПФ на состояние почечного кровообращения. Хорошо известные эффекты их применения: благоприятный (нефропротективный) на начальных стадиях диабетической ангиопатии и ранних стадиях АГ и крайне неблагоприятный при реноваскулярной гипертонии, субкомпенсированном снижении клубочковой фильтрации и скрытой почечной недостаточности (резкое снижение фильтрационной фракции, нарастающая креатининемия и опасная гиперкалиемия).

Имеют значение различия ИАПФ по содержанию лигандов цинка, наличию сульфгидрильной (каптоприл), карбоксильной (эналаприл), фосфинильной (фозиноприл) и гидроксаминовой (инолоприл) групп. Например, наличием в составе каптоприла SH-группы объясняют такие нежелательные эффекты, как протеинурия, холестаз, нейтропения (при относительной передозировке). Эта же химическая особенность придает препарату антиоксидантные свойства, усиливает эффект нитратов. Необходимо учитывать длительность ингибирующей активности препарата: у каптоприла 4-6 ч, эналаприла, периндоприла, рамиприла, квинаприла – до 24 ч, трандолаприла до 36-48 ч. Среди множества ИАПФ длительного действия, зарегистрированных в США, всего два препарата считаются эффективными при назначении 1 раз в сутки. Это лизиноприл (даприл, лизир, привинил, синоприл) и трандолаприл (гоптен).

Основной путь элиминации большинства ИАПФ и их активных метаболитов почечная экскреция. При поражении почек рекомендуется уменьшать дозы ИАПФ. Для длительной терапии более безопасны ИАПФ с двумя путями элиминации, к которым относятся моэксиприл (моэкс), рамиприл (тритаце), трандолаприл (гоптен) и фозиноприл. Активные диацидные метаболиты этих ИАПФ выводятся не только через почки, но и с желчью, что делает эти препараты безопасными при дисфункции почек, которая часто встречается у людей пожилого возраста, больных с давней АГ или СН.

Каптоприл. Начальная доза 6,25 мг 2–3 раза в сутки с постепенным повышением до оптимальной (25 мг 2–3 раза в сутки). Во избежание артериальной гипотензии увеличение дозы следует проводить медленно (увеличение в 2 раза лишь при систолическом АД выше 90 мм рт.ст. и не чаще чем раз в неделю). Кратность приёма увеличивается до 3 при тяжёлой хронической сердечной недостаточности. Максимальная доза 150 мг/сут.

Эналаприл. Начальная доза 2,5 мг с постепенным повышением до оптимальной 10 мг 2 раза в день. Контроль тот же, что и при назначении каптоприла. Максимальная доза 40 мг/сут.

Фозиноприл. Безопасен в сравнении с другими ингибиторами АПФ, при дополнительных явлениях почечной недостаточности, реже вызывает кашель. Начальная доза 2,5 мг, оптимальная 10 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза 40 мг/сут.

Рамиприл. Начальная доза 1,25 мг/сут с постепенным повышением до оптимальной 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза 20 мг/сут.

Трандолаприл. Начальная доза 1 мг с последующим повышением до оптимальной 4 мг 1 раз в сутки.

Основные системные побочные эффекты препаратов этой группы: кашель - отмена в 3% случаев, азотемия (кроме фозиноприла) - отмена в 1,5%, гиперкалиемия - отмена в 1,5%, артериальная гипотензия - в 4-5% (при правильном дозировании). Необходимо помнить, что ни артериальная гипотензия, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ингибиторов АПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения. Единственное абсолютное противопоказание для ингибиторов АПФ у больных с хронической сердечной недостаточностью - аллергическая реакция на препараты этой группы (5–7% больных).

Диуретики.

Основные принципы при лечении хронической сердечной недостаточности мочегонными средствами.

• Применение мочегонных вместе с ингибиторами АПФ.

• Назначение наименее активного (у данного больного) диуретика.

• Назначение диуретиков должно осуществляться ежедневно в минимальных дозах, позволяющих добиться необходимого положительного диуреза (для активной фазы лечения обычно +800, +1000 мл, для поддерживающей - +200 мл с контролем массы тела).

Диуретики показаны всем больным, у которых появляются симптомы застойной СН. Диуретики назначают при II ФК ХСН. Мочегонные препараты (см. также раздел “Антигипертензивные средства”), несмотря на положительное клиническое действие и способность к объёмной разгрузке сердца, обладают двумя основными негативными свойствами - они активируют нейрогормоны, способствующие прогрессированию хронической сердечной недостаточности (прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновую систему), и вызывают электролитные нарушения. Поэтому мочегонные препараты нельзя отнести к патогенетически обоснованным средствам лечения хронической сердечной недостаточности, но они являются необходимым компонентом в лечении.

Их не назначают больным с нарушенной систолической функцией левого желудочка без застоя крови, так как побочные действия будут превышать возможную пользу от такой терапии. Как правило, начинают с тиазидных, например, гипотиазид 12,5 мг 1 р/день, при необходимости увеличивая дозу. Эффективность лечения оценивают по диурезу, который должен увеличиться в 1,5-2 раза. Исключение состовляют больные со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (30-40 мл/мин и ниже) из-за возможного дальнейшего снижения ее под влиянием этих препаратов. Тиазидные диуретики малоэффективны у больных с содержанием креатинина в сыворотке крови более 2 мг% (177мкмоль/л). Для уменьшения риска возникновения гипокалиемии тиазидные и нетиазидные диуретики комбинируют с калийсберегающими средствами или ИАПФ. При наличии выраженного отечного синдрома, а также больным с нарушенной азотвыделительной функцией почек применяют “петлевые” диуретики. Например, фуросемид по 40 мг внутрь 2-3 раза в неделю и чаще. В случае малой эффективности фуросемида у больных с сохраненной функцией почек увеличение диуреза может быть достигнуто с помощью добавления диуретика из тиазидовой группы. Парентеральное введение фуросемида целесообразно лишь при лечении больных с отеком легких или с тяжелой рефрактерной формой ХСН. Накопление жидкости в брюшной и плевральной полости, свидетельствует о наличии вторичного гиперальдостеронизма, поэтому в таких случаях фуросемид целесообразно сочетать со спиронолактоном (кстати, одной из причин гиперальдостеронизма при СН является активная диуретическая терапия). Спиронолактон даже в умеренных дозах (75-100 мг/сутки) при тяжелой ХСН позволяет преодолеть рефрактерность к петлевым диуретикам.

Следует учитывать, что активная мочегонная терапия может осложниться обезвоживанием, гипокалиемией, гипонатриемией и гипомагниемией, поэтому по мере улучшения состояния больного диуретики следует применять реже и в меньшей дозе. Для предупреждения гипокалиемии доза хлорида калия в сутки должна составлять 1,5 г. Для устранения возникшей гипокалиемии назначают 3-7,5 г препарата в сутки (или 40-100 мэкв). Использование других препаратов с очень малым содержанием калия (аспаркам, панангин) не позволяет предупредить и тем более устранить гипокалиемию. Следует учитывать, что наличие гипокалиемии оказывет проаритмическое действие и приводит к развитию рефрактерности к диуретикам. Рефрактерность к диуретикам увеличивается по мере прогрессирования СН. Иногда даже значительное увеличение дозы петлевых диуретиков не позволяет добиться существенного мочегонного эффекта. В таких случаях к лечению добавляют спиронолактон, или ИАПФ, или ксипамид (аквафор) – уникальность которого объясняется перитубулярным механизмом действия. Ксипамид особенно эффективен у больных с резистентным отечным синдромом и почечной недостаточностью любой степени тяжести. Лечение калийсберегающими диуретиками может осложняться гиперкалиемией и асистолией. Особенно велик риск развития гиперкалиемии при наличии хронической почечной недостаточности.

Гидрохлортиазид (см. также раздел “Антигипертензивные средства”) - препарат выбора для лечения умеренной ХСН. В дозах до 25 мг вызывает минимум побочных эффектов и электролитных нарушений. В дозах выше 75 мг число побочных эффектов возрастает. Максимум эффекта отмечают через 1 ч после приёма, длительность действия 12 ч. Усвояемость препарата (как и всех других диуретиков) снижается после приёма пищи, поэтому рекомендуемое время приёма - утром натощак. Оптимальна комбинация с ингибиторами АПФ, позволяющая усилить диуретическое действие при снижении числа побочных эффектов.

Фуросемид (лазикс) - наиболее известный из мощных петлевых диуретиков с началом эффекта через 15–30 мин после приёма, максимумом через 1–2 ч и длительностью выраженного диуретического эффекта 6 ч. Применяют однократно (утром натощак). В случаях выраженной хронической сердечной недостаточности дозы варьируют от 20 мг до 500 мг и выше при стойких отёках.

Урегит (этакриновая кислота) - также петлевой диуретик, применяемый с той же целью и по тем же показаниям, что и фуросемид. Обладает сходными фармакодинамическими свойствами, но влияет на другие ферментные системы в восходящей части петли Генле. Поэтому при упорных отёках замена фуросемида на урегит или их совместное применение могут дать дополнительный эффект. Обычные дозы 50-100 мг, при необходимости до 200 мг.

Буметанид (буфенокс) - сильный диуретик, нарущающий реабсорбцию натрия и хлора в толстом сегменте восходящей части петли Генле. Обычно используют в дозах 0,5–2 мг (максимальная доза 10 мг/сут). Назначают, как и все другие мочегонные, утром натощак. Начало диуреза через 15-30 мин, максимум через 1-2 ч, длительность до 6 ч. Можно заменить на фуросемид или урегит и применять в комбинации с ними у больных с упорным отёчным синдромом при хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса.

Ацетазоламид (диакарб) - слабый диуретик из группы ингибиторов карбоангидразы, действующий в области проксимальных канальцев. Единственный из диуретиков, повышающий рН и подкисляющий среду. Применяют в качестве дополнительного средства при длительном назначении мощных диуретиков для восстановления pH и чувствительности к петлевым мочегонным. Доза препарата 250 мг 2-3 раза в сутки в течение 3-4 дней с последующей отменой (перерывом) в лечении.

Сердечные гликозиды (СГ).

В 90-е годы теория, связывающая основные надежды с “подстёгиванием” сердечной деятельности и положительным инотропным действием лекарств, не получила подтверждения на практике. Все исследованные негликозидные инотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН и могут применяться лишь в виде коротких курсов по 10-14 дней. Единственными препаратами, повышающими сократимость миокарда, оставшимися в клинической практике, являются СГ. В настоящее время практически синонимом СГ стал один препарат - дигоксин.

Эффективность дигоксина при ХСН связывают не только с инотропным эффектом, но и с отрицательным хронотропным действием, влиянием на нейрогормоны и модулированием барорефлекса. При мерцательной аритмии (МА) за счёт замедления АВ-проведения снижение ЧСС достигает высокой степени, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде, несмотря на положительный инотропный эффект. Вместе с модулирующим влиянием на нейрогормоны это определяет высокую эффективность дигоксина, остающегося средством первой линии в лечении ХСН у больных с МА.

При синусовом ритме дигоксин даёт слабый отрицательный инотропный эффект и в итоге повышение сократимости сопровождается ростом потребности миокарда в кислороде, гипоксией миокарда и провоцированием аритмий, что особенно опасно у пациентов с ишемической этиологией ХСН. Поэтому при синусовом ритме дигоксин не является средством выбора в лечении декомпенсации, уступая пальму первенства ингибиторам АПФ, мочегонным и, нередко, -адреноблокаторам.

Основной принцип лечения ХСН дигоксином сегодня - применение малых доз препарата (до 0,25 мг/сут, концентрация в плазме до 1,2 нг/мл). Со всей очевидностью доказано, что превышение этих доз (и концентраций) увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных. Необходимо помнить, что даже при назначении малых доз дигоксина его концентрация в плазме нарастает по экспоненциальной зависимости, достигая “плато” к 8-му дню лечения. Это требует тщательного контроля за больным через неделю терапии дигоксином, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы). Идеально, при возможности, провести суточное мониторирование ЭКГ. Грозным побочным эффектом терапии дигоксином является гликозидная интоксикация, основными проявлениями которой можно считать возникновение (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости, тошноты и рвоты, в тяжёлых случаях возникают нарушения зрения. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ, строго говоря, доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача. Следует помнить, что при ХСН СГ уменьшают выраженность клинической симптоматики, снижают заболеваемость (число госпитализаций в связи с обострением ХСН) и не влияют на прогноз больных. Особенно это важно у больных с ИБС (постинфарктным кардиосклерозом) и синусовым ритмом, при которых дигоксин нужно назначать очень осторожно и при строгих показаниях.

В США было проведено специальное исследование (DIG) у 8000 больных с синусовым ритмом и ХСН, из которых двойным слепым методом половина получала “пустышку”, половина – дигоксин. Это исследование показало, что гликозиды не изменяют прогноза больных с синусовым ритмом и ХСН. Не отмечается отчетливого положительного влияния препаратов на сократимость миокарда и у больных с выраженной брадикардией. Эти данные подтверждены в последних плацебоконтролируемых исследованиях, включая многоцентровое исследование с милриноном, а также канадское исследование, в котором сравнивали эффективность дигоксина и эналаприла. В последнем исследовании не отмечено различий во влиянии сравнивавшихся препаратов на толерантность к физической нагрузке и по вторичным конечным результатам терапии. В другом многоцентровом исследовании было убедительно продемонстрировано, что дигоксин достоверно (в большей степени, чем каптоприл) увеличивает ФВ. Терапия только диуретиком, который в этом исследовании назначали в одной из групп больных, сопровождалась в последующем необходимостью повышения дозы, более часто больным требовалась госпитализация, они чаще обращались за неотложной помощью, чем больные, получавшие дигоксин или каптоприл. Из этого исследования также следует, что длительная монотерапия диуретиком больных, даже с мягкой и умеренными формами ХСН, невозможна и, очевидно, нецелесообразна. В других многоцентровых исследованиях было показано, что прекращение приема СГ у больных, получавших их в сочетании с диуретиками или диуретиками и ИАПФ, ведет к развитию декомпенсации сердечной деятельности.

В настоящее время в Великобритании (также и в России) СГ применяют в 14% случаев ХСН. В России, в отличие от американских исследователей, некоторыми учеными (Мареев В.Ю., Даниелян М.О. и соавт., 1998) в последнее время высказывается сомнение в необходимости постоянного приема СГ при ХСН (имеется ввиду длительная терапия), учитывая высокую частоту гликозидной интоксикации, риск которой увеличивает гипокалиемия на фоне диуретической терапии. СГ противопоказаны при выраженной брадикардии, AV-блокаде различной степени, нестабильной стенокардии, при остром ИМ. Их нецелесообразно применять при СН не связанной со снижением инотропной функции сердца. Например, митральный стеноз (без МА), амилоидоз сердца и другие рестриктивные поражения миокарда, гипертрофия ЛЖ без выраженной дилятации, тиреотоксикоз, анемия, легочное сердце. Показания к применению СГ в настоящее время сужаются и их рекомендуется назначать только в малых дозах (0,25 мг дигоксина в сутки) и под контролем ЭКГ.

Таким образом, дигиталис позволяет улучшить симптоматику и снизить частоту обострений декомпенсации, но не улучшает прогноза больных с ХСН. Особенно осторожным должно быть назначение дигоксина у больных с постинфарктным кардиосклерозом при сохраненном синусовом ритме.

Возлагавшиеся надежды на другую группу инотропных средств - ингибиторы фосфодиэстеразы - не оправдались. Присоединение милринона к лечению дигоксином, диуретиком, ИАПФ сопровождалось увеличением летальности в 2,5 раза. Поэтому исследование было досрочно прекращено, препарат теперь не рекомендуется для длительной терапии больным с ХСН и используется лишь в течение короткого времени для преодоления возникшей рефрактерности к проводившейся терапии.

У всех СГ принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Полярность молекулы зависит от числа кетоновых и спиртовых групп в ее структуре. Полярные (гидрофильные) гликозиды (строфантин, коргликон и др.) содержат по 4-5 таких групп, относительно полярные (дигоксин, лантозид С = изоланид = целанид, бета-ацетилдигоксин = новодигал, метилдигоксин = бемекор и др.) – по 2-3 группы, а неполярные – липофильные (дигитоксин, мепросцилларин = клифт и др.) – не более одной. Полярные СГ плохо всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками плазмы крови, практически не подвнргаются биотрансформации и выделяются в основном почками. Неполярные СГ хорошо всасываются в ЖКТ, в высокой степени связываются с белками плазмы крови, подвергаются биотрансформации в печени; почками экскретируются только водорастворимые их метаболиты. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше – в липидах. По степени липофильности в порядке ее наростания СГ можно распределить следующим образом: изоланид  дигоксин  метилдигоксин  ацетилдигоксин  дигитоксин.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

СГ угнетают Na⁺,K⁺-АТФ-азу (натриевый насос) миокардиоцитов, что приводит к накоплению в цитоплазме ионов натрия, что в свою очередь угнетает выведение Са²⁺. В конечном итоге СГ вызывают увеличение внутриклеточной концентрации Са²⁺, связывающегося с актин-тропонин-тропомиозиновым комплексом, что стимулирует взаимодействие нитей актина и миозина. Положительный инотропный эффект СГ обусловлен угнетением Na⁺,K⁺-АТФ-азы примерно на 35%. При уменьшении тормозящего влияния препаратов – эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более, чем на 60% - появляется токсический эффект.

Увеличивая силу сердечных сокращений у больных с СН, СГ одновременно вызывают брадикардию, т.е. отрицательный хронотропный эффект. Урежение сокращений в основном связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва, а от него по центробежным волокнам к сердцу. В наибольшей степени отрицательный хронотропный эффект выражен у дигитоксина и дигоксина.

При постепенном увеличении доз СГ вначале появляются их положительное инотропное и отрицательное хронотропное действие, а затем отрицательное дромотропное и, наконец, положительное батмотропное.

Отрицательное дромотропное действие СГ – способность препаратов замедлять АВ- и СА- проводимость за счет прямого влияния на клетки и волокна проводящей системы и за счет увеличения активности центра блуждающего нерва. У больных без тахисистолической формы мерцательной аритмии замедление АВ-проводимости является нежелательным эффектом. Это действие гликозидов начинает проявляться с предельно допустимых доз, близких к токсическим.

Положительное батмотропное действие СГ – это способность препаратов в токсических дозах повышать возбудимость элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках, что приводит к возникновению гетеротопных очагов автоматизма.

Фармакокинетика СГ.

Строфантин вводят внутривенно; дигитоксин назначают внутрь; дигоксин, являющийся относительно полярным веществом можно применять и внутривенно и перорально. Внутримышечное введение строфантина или дигоксина с новокаином осуществляют не более 1-2 раз и только в особых случаях, когда препарат не могут ввести внутривенно. Внутримышечное введение болезненно, опасно развитием некрозов; всасывание препарата из мышц происходит медленно и нестабильно.

Поскольку СГ, с одной стороны, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, а с другой – могут образовывать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи, а также с антацидами, аминогликозидами, тетрациклинами, холестирамином – рекомендуется их назначать внутрь через 1-1,5 ч после еды и принимать с интервалом в 2-3 ч с вышеназванными препаратами.

Перед внутривенным введением ампулированный раствор препарата разводят 10-20 мл изотонического раствора NaCl или 5% раствора глюкозы. СГ, даже в самых экстренных случаях, вводить надо медленно (3-5 мин), чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови. При быстром внутривенном введении существует опасность возникновения спазма за счет прямого и опосредованного через освобождение катехоламинов действия) системных сосудов, а, следовательно, увеличение пред- и постнагрузки на больное сердце, и коронарных сосудов. В связи с этим, СГ при острой сердечной недостаточности, когда требуется внутривенное введение, используют крайне редко.

При резком снижении АД и спадении вен раствор СГ иногда вводят в уздечку языка (объем раствора не должен превышать 1-2 мл). Эта область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание происходит быстро.

Метаболизм СГ.

Дигитоксин,прочно фиксируясь в печени, подвергается гидроксилированию (с превращением в дигоксин) и ферментативному отщеплению сахарного компонента. Процесс этот совершается очень медленно. Выведение дигитоксина из организма возможно лишь после его превращения в печени в дигоксин и другие кардиоактивные или инертные метаболиты. Небольшая часть выведенного дигитоксина (10-15%) и его метаболитов выделяется желчью в кишечник, откуда он почти полностью реабсорбируется в кровь. Основным путем выведения дигитоксина из организма являются почки: с мочой выводится 75-80% дигитоксина или его метаболитов (20% с желчью).

Следовательно, основной причиной длительной циркуляции в крови дигитоксина и его активных метаболитов являются медленно протекающие процессы в печени, а также низкая билиарная экскреция в сочетании с его высокой всасываемостью из кишечника. Кроме того, способность дигитоксина образовывать прочные связи с сывороточными альбуминами (95%) препятствует его фильтрации через почечные клубочки и быстрому выведению с мочой.

В противоположность дигитоксину СГ типа строфантина не подвергается биотрансформации и экскретируется из организма в неизмененном виде как с мочой (60%), так и с желчью (40%). Препараты шерстистой наперстянки (дигоксин, изоланид) занимают промежуточное положение. Меньшая сравнительно с дигитоксином (20-30%) способность связываться с сывороточными альбуминами (у строфантина она практически отсутствует) способствует быстрому выведению этих гликозидов с мочой (90%): свободные гликозиды лучше фильтруются через боуменову капсулу. Необходимо подчеркнуть, что все СГ (даже те, которые вводятся внутривенно) подвергаются энтерогепатической циркуляции. Это задерживает их выведение из организма.

При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования дигоксина, так как этот препарат выводится в неизмененном виде и практически только почками. Снижение клиренса эндогенного креатинина до 50 мл/мин требует уменьшения поддерживающих доз препарата на 1/3 – ½. Кроме того, существует эмпирическая формула для расчета коэффициента элиминации дигоксина по клиренсу эндогенного креатинина у конкретного больного:

К_эл = 14 + CI_кр/5, где

К_эл - коэффициент элиминации дигоксина у конкретного больного; 14 и 5 – эмпирические коэффициенты; CI_кр - клиренс эндогенного креатинина у конкретного больного (в мл/мин).

Кроме кумуляции, СГ отличаются друг от друга количественно неодинаковой способностью усиливать систолу и урежать число сердечных сокращений. Положительный инотропный эффект СГ обратно пропорционален их брадикардическому действию, кумулирующим свойствам и всасываемости из ЖКТ.

Таблица 23. Характеристика выраженности ряда свойств отдельных СГ (расположение гликозидов по мере убывания эффекта)

Инотропный эффект	Брадикардическое действие	Кумуляция	Всасываемость
Строфантин	Дигитоксин	Дигитоксин	Дигитоксин
Гликозиды морского лука	Ацедоксин	Ацедоксин	Ацедоксин
Изоланид	Дигоксин	Дигоксин	Дигоксин
Дигоксин	Изоланид	Изоланид	Изоланид
Ацедоксин	Гликозиды морского лука	Гликозиды морского лука	Гликозиды морского лука
Дигитоксин	Строфантин	Строфантин	Строфантин

Взаимодействие.

К числу синергистов СГ относят: препараты калия, витамины В₁, В₅, В₆, В₁₂, В_с, Е, а также стероидные анаболизанты, калия оротат, рибоксин, карнитин и другие. Вместе с СГ для потенцирования их эффектов одновременно назначают 1 (максимум 2) препарата из приведенного выше перечня. Причем применять синергисты имеет смысл только в том случае, если получен эффект от самих СГ.

СГ комбинируют с ИАПФ и диуретиками. Причем гликозиды чаще присоединяют к двум последним только в том случае, если симптомы СН сохраняются несмотря на проведенную терапию.

Опасно (!) использовать СГ одновременно с:

• диуретиками тиазидового ряда (так как они способствуют развитию гиперкальциемии, гипомагниемии и гипокалиемии, предрасполагающих к интоксикации СГ);
  
• нестероидными противовоспалительными средствами, хинидинином, сульфаниламидами, гепарином, непрямыми антикоагулянтами (так как эти препараты вытесняют СГ из связи с белками плазмы крови, увеличивают их свободную фракцию, а, следовательно, и опасность интоксикации);
  
• адреномиметиками и ксантинами (так как эти препараты повышают чувствительность миокарда к СГ, увеличивают опасность интоксикации ими);
  
• антацидами, холестирамином, аминогликозидами, тетрациклинами (так как эти препараты образуют невсасывающиеся комплексы с СГ в кишечнике).
  

Лекарственные средства – фенобарбитал, дифенилгидантоин, бутадион, рифампицин и некоторые другие индукторы ферментов печени, участвующих в биотрансформации СГ, снижают их эффективность.

Критерии оценки эффективности и безопасности применения СГ.

1.Лабораторные:

а) определение концентрации СГ в крови (для дигитоксина терапевтический уровень до 20-30 нг/мл, для дигоксина – до 1,5-2,5 нг/мл, а для строфантина до 3-5 нг/мл);

б) определение Na⁺/K⁺ - коэффициента в эритроцитах больных.Увеличение его на 30-40% после назначения СГ, свидетельствует о достижении ими терапевтической концентрации у данного больного.

2.Параклинические:

а) увеличение интервала PQ (более 0,14-0,15 мс) и исчезновение ригидности ритма на ЭКГ;

б) оценка интенсивности коронарного кровотокапод эндокардом по изменению зубца Т на ЭКГ.

в) определение степени дилатации левого желудочка, фракции изгнания крови сердцем, конечного диастолического объема крови в желудочках и т.п. эхокардиографическим методом. Тяжесть клапанного порока сердца можно оценить с помощью допплерэхокардиографии. Эхокардиография – это единственный неинвазивный метод, позволяющий разграничить систолическую и диастолическую СН;

г) обнаружение признаков застоя в малом кругу кровообращения и кардиомегалии с помощью рентгенологического исследования;

3.Клинические: исчезновение тахипное и ортопное (приступов удушья в ночное время); нормализация ЧСС; ликвидация дефицита пульса; уменьшение размеров сердца, хрипов в легких, цианоза, отеков; уменьшение размеров и болезненности печени; увеличение диуреза, а также быстрое снижение массы тела; исчезновение набухания шейных вен.

Интоксикация СГ.

При применении СГ примерно у каждого 4-го больного, получающего данные препараты, возникают явления передозировки. Основная причина столь большого процента интоксикации СГ – малая широта их терапевтического действия.

Интоксикации СГ способствуют пожилой возраст, поздние стадии ХСН, выраженная дилатация отделов сердца, острый инфаркт миокарда, выраженная ишемия миокарда, воспалительные поражения миокарда, гипоксия любой этиологии, гипокалиемия и гипомагниемия, гиперкальциемия, гипотиреоз, повышенная активность симпатической системы, дыхательная недостаточность, почечная и печеночная недостаточность, нарушения КЩС, гипопротеинемия, электроимпульсная дефибрилляция.

Симптомы интоксикации не отличаются при использовании разных СГ. Их условно делят на несколько групп:

1. Кардиальные явления интоксикации (50-90%) – нарушение ритма (начальные признаки: брадикардия, на ЭКГ удлинение интервала PQ, снижение ST, отрицательный Т; вслед за ними возникают узловые и предсердные экстрасистолы, предсердная тахикардия, АВ-блок), возобновление сердечной и появление признаков коронарной недостаточности.

2. Диспепсические явления интоксикации (75-90%) – анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

3.Неврологические явления (30-90%) – утомление, головная боль, мышечная слабость, расстройство зрения (микро- и макропсия, нарушение цветоощущений, появление пятен в поле зрения и т.п.), страх, бред, галлюцинации, судороги.

4. Крайне редко встречающиеся явления: тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм и пр.

Подход к лечению интоксикации СГ зависит от степени тяжести отравления ими.

I степень тяжести отравления: клинически – небольшая брадикардия; на ЭКГ – удлинение интервала PQ до 0,18-0,2 мс, небольшое снижение S-T.

При легкой передозировке – препарат может быть кратковременно отменен или только снижена его доза ; лечебные мероприятия не требуются.

II степень тяжести: клинически – анорексия, тошнота, диарея, увеличивающаяся брадикардия, усталость, головная боль, невралгия (преимущественно нижней части лица); на ЭКГ – АВ-блок I-II степени, резкое снижение S-T, отрицательный Т, экстрасистолы.

При средней степени передозировки – гликозид необходимо отменить. Лекарства, применяемые в этом случае, можно объединить в несколько групп:

1)препараты, уменьшающий поступление СГ из ЖКТ – рвотные (сироп рвотного корня, поваренная соль); танин, холестирамин, активированный уголь (последние образуют невсасывающиеся комплексы); слабительные (вазелиновое масло, английская и карловарская соль).

Их назначают независимо от пути введения СГ, так как и при внутривенном введении они участвуют в энтерогепатической циркуляции;

2)препараты, связывающие СГ, циркулирующие в крови – унитиол, диджибайнд (антитела или их F_ab – фрагменты к дигиталисным гликозидам);

3)препараты калия – калия хлорид, панангин, аспаркам, поляризующие смеси (калия хлорид, инсулин и глюкоза).

III степень тяжести: клинически – симптомы сердечной и коронарной недостаточности, неукротимая рвота, “глазные” симптомы, галлюцинации, афазия, судороги; на ЭКГ – предсердные и узловые экстрасистолы, предсердная тахикардия, полный АВ-блок.

При тяжелой передозировке – СГ необходимо отменить и вместо него назначить другое кардиотоническое средство (например, дофамин, глюкагон).

Препараты, используемые для оказания помощи больному в этом случае, объединяют в несколько групп:

1)препараты, связывающие СГ циркулирующие в крови (см. выше);

2)противорвотные – метоклопрамид, домперидон;

3)препараты, устраняющие гиперкалиемию – инсулин с глюкозой, соли магния. При тяжелом отравлении Сгпроисходит значимое угнетение Na,K-АТФ-азы в скелетных мышцах и других органах, где этот энзим имеет меньшее сродство к СГ, чем в сердце и ЦНС. Поэтому возникает гипокалигистия и гиперкалиемия (больше 5,5 ммоль/л), которые нарушают сердечную деятельность;

4)препараты, снижающие в крови и миокарде концентрацию кальция, угнетающего активность мембранной Na,K-АТФ-азы – натрия цитрат, трилон Б;

5)препараты, устраняющие симптомы интоксикации, в первую очередь аритмии – дифенилгидантоин (дифенин), атропин, лидокаин, верапамил; и другие симптомы: гипоксию – оксигенотерапия; судороги, бред, галлюцинации – фенобарбитал и аминазин; гипотонию – мезатон; и т.п.

Понятие о средней полной дозе действия, коэффициенте элиминации и коэффициенте остаточного действия СГ.

В клинике количественной мерой положительного инотропного действия определенной дозы кардиоактивного препарата служит выраженность терапевтического эффекта.

Под средней полной дозой действия (полной терапевтической дозой) понимают такое весовое количество СГ, при котором достигается максимальный терапевтический эффект у большинства декомпенсированных больных без появления токсических симптомов. Одним из доказательств отсутствия принципиального различия между отдельными СГ является тот факт, что при внутривенном введении средняя полная доза действия для всех СГ одинакова: для гликозидов наперстянки она составляет около 2 мг, для гликозидов со строфантиноподобным действием 0,6-0,7 мг (табл. 24).

В связи с неодинаковой всасываемостью из ЖКТ отдельных СГ, назначаемых внутрь, имеются существенные различия в величине их полной дозы действия. Последняя обратно пропорциональна всасываемости препарата: чем лучше всасываемость препарата, тем меньше понадобиться его для получения полного терапевтического эффекта, и наоборот, чем хуже всасываемость препарата, тем больше его полная доза действия. Так, для дигитоксина, полностью всасывающегося из ЖКТ, полная доза действия как при внутреннем приеме, так и внутривенном введении одинакова и в среднем равна 2 мг. Для изоланида, всасывание которого не превышает 30-40% (чаще значительно меньше), полная доза действия при даче внутрь в 2,5-3 раза больше, чем при в/в введении. Для строфантина, коргликона и других строфантиноподобных препаратов, почти не всасывающихся из кишечника, полная доза действия при даче внутрь должна быть бесконечно большой. Следовательно, при энтеральном введении строфантин практически неэффективен.

Терапевтические особенности отдельных гликозидов связаны также с различиями в быстроте наступления лечебного эффекта, что в свою очередь зависит от неодинаковой способности препарата образовывать химические соединения с сывороточными альбуминами. В связанном состоянии СГ неактивны. Этим объясняется задержка в наступлении кардиотонического эффекта дигитоксина и ацедоксина, легко вступающих в связь с белками, по сравнению с коргликоном или строфантином, циркулирующими в крови в свободном состоянии.

Очень важной для клиники является способность СГ поддерживать терапевтический эффект еще некоторый период после прекращения его введения. Из распространенных в нашей стране СГ наиболее короткой продолжительностью действия обладает коргликон (4-6 часов). Терапевтический эффект строфантина полностью исчезает через 2-3 дня после внутривенного введения его полной дозы действия, дигоксина – до 7 дней. Наиболее продолжительным терапевтическим (соответственно и токсическим) эффектом обладает дигитоксин, действие которого продолжается еще 2-3 недели (до 21 дня) после отмены препарата. По продолжительности эффекта другие СГ занимают промежуточное положение.

Можно считать достоверно установленным, что для каждого СГ суточная потеря действия пропорциональна разрушению и выведению (элиминации) препарата из организма. Элиминируется в сутки не строго фиксированное количество гликозида, а тем большее, чем больше препарата накоплено в организме. Однако в процентном отношении количество элиминированного к количеству накопленного в организме препарата – строго постоянная величина для каждого химически чистого СГ. Эту суточную потерю действия, выраженную в процентах к содержащемуся в организме СГ, называют коэффициентом элиминации.

Как видно из табл.24, самым меньшим коэффициентом элиминации обладает дигитоксин (7%), а самым большим – строфантин (40%). Для дигоксина и изоланида коэффициент элиминации равен примерно 20%. Полная элиминация из организма коргликона, как указывалось, происходит меньше чем за сутки. Это значит, что на следующий день после отмены дигитоксина следует считаться с 93%, а после строфантина – с 60% исходного эффекта, принимаемого за 100%. Следовательно, чем меньше коэффициент элиминации, тем больше коэффициент остаточного действия, и наоборот.

Дозирование СГ в периоды насыщения и поддерживающей терапии.

В лечении ХСН кардиоактивными гликозидами различают два периода:

1)начальную дигитализацию (период насыщения) и 2) поддерживающую терапию.

Начальная дигитализация (период насыщения). Основной задачей периода начальной дигитализации является достижение оптимального терапевтического эффекта при минимальной опасности для больного. В зависимости от выраженности симптомов СН врачу предстоит решить вопрос о темпе начальной дигитализаци: быстром (в течение суток), среднем (3-4 дня) или медленном (5-7 дней). Чем быстрее возникла и чем тяжелее СН, тем больше необходимость в быстром насыщении СГ. В то же время чем быстрее темп дигитализации, тем больше вероятность токсических осложнений.

Такая задача необычайно трудна, поскольку заранее предугадать индивидуальную чувствительность миокарда к СГ практически невозможно. Известно, правда, что у больных в остром периоде инфаркта миокарда, при тромбоэмболических осложнениях, активном ревматическом процессе, в условиях гипоксии (легочное сердце), нарушениях электролитного баланса различного генеза значительно чаще встречаются токсические осложнения из-за резкого снижения толерантности к терапевтическим дозам СГ.

При среднем темпе дигитализации (3-4 суток) в первые сутки вводят около половины, а при медленной дигитализации(более 5 суток) – около четверти полной дозы действия гликозида (табл. 25).

Период поддерживающей терапии.

Задачей второго периода лечения СГ является поддержание достигнутого уровня терапевтического эффекта. Среднюю поддерживающую дозу нетрудно рассчитать зная коэффициент элиминации и среднюю полную дозу действия СГ.

Пример расчета средней поддерживающей дозы СГ. Для дигоксина полная доза действия при даче внутрь в среднем составляет 3 мг, а коэффициент элиминации – 20 %. Средняя поддерживащая доза будет составлять (3 мг х 20%)/100%= 0,6 мг. Получив оптимальный терапевтический эффект, для каждого больного рассчитывается индивидуальная доза полного действия, а затем и поддерживающая.

Пример 1. У больного А. на 3-й день в/в лечения строфантином получен хороший терапевтический эффект, при этом в 1-е сутки было введено 0,25 мг (1/2 ампулы), а в последующие – по 0,17 мг (1/3 ампулы). К началу 2-х суток остаточное действие строфантина должно было составить 60% от введенной накануне дозы, то есть (0,25 х 60)/100=0,15 мг. После введения 0,17 мг на 2-й день эффективная доза составила 0,15+0,17=0,32 мг. К началу 3-х суток остаточное действие строфантина соответствовало (0,32х60)/100=0,19 мг, а после очередного приема 0,17 мг эффективная доза его составила 0,19+0,17=0,36 мг. Это и есть индивидуальная полная доза действия. Для поддерживания достигнутого эффекта необходимо вводить дозу строфантина, составляющую 40% от 0,36 мг, т.е. 0,144 мг (немного больше 1/4 ампулы). Это и есть индивидуальная поддерживающая доза строфантина.

Пример 2. У больного Б. на 3-й день применения дигоксина наблюдался хороший терапевтический эффект. При этом в 1-е сутки он получил 1,5 мг (6 таблеток), во 2-й день – 1 мг (4 таблетки), а в 3-й – 0,75 мг (3 таблетки). К началу 2-х суток остаточное действие дигоксина должно было составить 80% от введенной накануне дозы, т.е. (1,5 х 80)/100=1,2 мг. После приема 1 мг на 2-й день эффективная доза равнялась 1,2+1=2,2 мг. К началу 3-х суток остаточное действие дигоксина равно (2,2 х 80)/100=1,76 мг, а после дачи 0,75 мг на 3-й день эффективная доза составила 1,76+0,75 =2,51 мг. Это и есть индивидуальная полная доза действия. Для поддержания достигнутого эффекта необходимо в последующие дни применять дозу равную 20% от 2,51 мг, т.е. 0,5 мг (2 таблетки).

Таблица 24. Основные количественные параметры СГ

Гликозид	Всасываемость, %	Средняя полная доза действия, мг		Коэффициент элиминации	коэффициент остаточного действия	Средняя поддерживающая доза, мг
		в/в	Внутрь			в/в	Внутрь
Строфантин	3-5	0,6-0,7	-	40	60	0,25	-
Целанид	15-40	2,0	5,0	20	80	0,4	1,0
Дигоксин	40-60	2,0	3,0	20	80	0,4	0,6
Ацетилдигитоксин	80	2,0	2,5	10	90	0,2	0,5
Дигитоксин	100	2,0	2,0	7	93	0,15	0,15