Методические рекомендации по клинической фармакологии тема: Психотропные средства в клинике внутренних болезней

Вид материала

Методические рекомендации

Содержание Патогенез РА Этиотропная терапия Правила цитостатической терапии (Насонова В.А.,Астапенко М.Г., 1989) 5. Активное выявление противопоказаний к назначению цитостатиков (инфекции, в том числе скрыто протекающие, опухоли, беременност Лекарственные средства, применяемые при ревматоидном артрите 2.Производные пиразолона 3.Производные фенилуксусной кислоты (или арилуксусной кислоты) 4.Производные пропионовой кислоты 5.Производные антраниловой кислоты 6.Производные оксикамов 8.Комбинированные НПВС 1.Производные анилина 2.Производные пиразолона. I.Основные (базисные) препараты 2.Препараты золота II.Резервные препараты Фармакологические эффекты Сокращение гладкой мускулатуры открытого артериального протока Выбор препарата MELISSA сравнивалась эффективность и переносимость однократных приемов мелоксикама ... Полное содержание

Подобный материал:

• Темы практических занятий по клинике внутренних болезней на III курсе факультета клинической, 16.01kb.
• Экзаменационные вопросы по пропедевтике внутренних болезней на 2О10 /2О11 уч год, 376.54kb.
• Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов, 15.23kb.
• Методические рекомендации составлены на кафедре пропедевтики внутренних болезней, 787.82kb.
• Методические рекомендации для срс тема: Психотропные средства стимулирующего типа действия., 210.2kb.
• Влияние различных доз препарата Курантилâ n 75 (дипиридамол) на течение стабильной, 121.76kb.
• Лекции для практикующих врачей, прочитанные на XIV российском национальном конгрессе, 54.8kb.
• Рабочая программа Для специальности: 060108 «Фармация» Факультет, 730.02kb.
• Учебно-тематический план занятий по фармакологии с клинической фармакологией для студентов, 32.41kb.
• Рабочая программа по военно-полевой терапии для специальности, 630.47kb.

Патогенез РА

В основе патогенеза РА лежат генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновению которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов. Гипотетический этиологический фактор повреждает синовиальную оболочку сустава, развивается ответная местная иммунная реакция, и плазматическими клетками синовии продуцируется измененный агрегированный IgG. В свою очередь, он распознается иммунной системой как чужеродный антиген, и плазматические клетки синовии, лимфоузлов, селезенки начинают вырабатывать к нему антитела – ревматоидные факторы (РФ). Важнейшим является РФ класса IgM, который обнаруживается у 70-80% больных РА. Доказано существование также и других типов РФ - IgG и IgА. При определении в крови больных РА классического РФ IgМ говорят о серопозитивном варианте РА.Признается, хотя и не всеми авторами, более легкое течение серонегативного РА. РФ может обнаруживаться и у здоровых лиц (в титре, не превышающем 1:64), при СКВ, ХАГ, синдроме Шегрена, гемобластозах, опухолях. В ряде случаев у больных РА выявляются и другие аутоантитела (к ДНК, ядрам клеток, коллагену, форменным элементам крови и др.).

Взаимодействие агрегированного IgG с РФ приводит к обра­зо­ва­нию иммунных комплексов, которые фагоцитируются нейтро­фи­лами и макрофагами синовиальной оболочки. Процесс фа­го­цитоза со­про­вож­да­е­тся повреждением нейтрофилов, выделением лизо­сомальных фер­мен­тов, медиаторов воспаления, что вызывает развитие воспалительных, деструктивных и пролиферативных изменений синовии и хряща. Развитие иммунных комплексов способствует также агрегации тромбоцитов, формированию микротромбов, нарушениям в системе микроциркуляции. Пов­реж­де­ние иммунными комплексами тканей сустава ведет к дальнейшему аутоантителообразованию и хронизации воспалительного процесса. Поражения соединительной ткани и других органов и систем (сис­тем­ные прявления РА) связаны с развитием иммунокомплексного васкулита.

В последние годы в иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину – фактору некроза опухоли- (ФНО-). По данным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНО- ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов.

Этиотропная терапия пока применяется редко. Исключение составляют больные ревматизмом, обусловленным стрептококковой инфекцией, к комплексной патогенетической терапии которых добавляют препараты пенициллинового ряда, а в дальнейшем назначают многолетнюю круглогодичную бициллинопрофилактику, а также больные с урогенитальной инфекцией (хламидиоз) при болезни Рейтера, которым необходимо лечение препаратами тетрациклинового ряда (Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989).

Лечение РБ должно быть комплексным, максимально ранним (с момента распознавания болезней), этапным и преемственным. Лечение нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) называют нередко терапией первого ряда. Эта терапия остается таковой у большинства больных болезнью Бехтерева и у определенной группы больных серонегативным РА, что означает необходимость многолетнего их применения.

Функцию терапии первого ряда выполняют глюкокортикостероидные препараты (ГКС), оказывающие выраженное противовоспалительное действие. Показания для раннего назначения ГКС, преимущественно преднизолона, - активные формы СКВ и ДМ, РА с системными проявлениями, васкулиты, органоспецифические аутоиммунные синдромы. Для лечения РБ рекомендуется индивидуально подбирать дозу препарата, затем медленно снижать ее, доводя до поддерживающей. В последние годы широко применяют мегадозы 6-метилпреднизолона (пульс-терапия) для подавления кризов в качестве терапии при развитии резистентности к традиционному лечению ГКС, безуспешности последнего. Более того, наметилась тенденция к применению пульс-терапии на ранних стадиях системных РБ для быстрого подавления генерализованного воспаления с характерных “каскадом” иммуннологических и метаболических взаимосвязанных нарушений - при остром течении СКВ у подростков, системном ЮРА, синдроме ФЕЛТИ, тяжелом синдроме Шегрена, системных васкулитах, РА и др. Пульс-терапия не отменяет системной терапии ГКС, которую следует продолжать.

Наконец, при РА и других периферических артритах ГКС вводят внутрисуставно на ранних этапах развития болезни в сочетании с назначением НПВС внутрь. Современная терапия ГКС направлена на снижение побочных фармакологических эффектов. Этой цели соответствует более активная подавляющая доза, включающая массивную пульс-терапию, с более быстрым ”уходом” до поддерживающей дозы, однократный утренний прием всей подавляющей дозы ГКС, альтернирующей путь приема и др.

При неэффективности противовоспалительной терапии назначают препататы второго ряда. При РА - это базисные средства, а при диффузных болезнях соединительной ткани (ДБСТ) - иммуннодепрессанты. К препаратам второго ряда относятся 4-аминохинолиновые производные. Вследствие малой токсичности, возможности комбинации с другими лекарственными средствами широкое применение нашли делагил и плаквенил. Аминохинолиновые препараты эффективны при условии рано начатого и длительного лечения, но если к 9-му месяцу эта терапия оказалась неэффективной, то необходимо назначить другие препараты второго ряда. К препаратам второго ряда, применяемым при РА, относят соли золота и Д-пеницилламин. Назначение базисных препаратов требует достоверности диагноза РА. При назначении солей золота необходимо индивидуально подобрать дозу, а также определить сроки введения препарата после достижения ремиссии по данным клинико-лабораторных показателей. При этом иногда оказываются достаточными ежемесячные “под­дер­жи­вающие” индивидуально подобранные дозы препарата. Несмотря на то, что нет четкой закономерности между уровнем ауремии и частотой побочных реакций, при значительных колебаниях концентрации золота в крови токсические реакции развивались чаще. Д-пеницилламин, как и соли золота, показан при тех же вариантах течения РА и на ранних стадиях болезни, а при системной склеродермии - при быстро прогрессирующем процессе. Небольшие и средние дозы при РА так же эффективны, как и большие, но переносимость малых доз лучше.

За последние годы долгосрочные результаты лечения РА медленно действующими противоревматическими средствами были пересмотрены. На фоне широкого внедрения в практику базисной терапии, расширения списка базисных препаратов, которые, по определению, должны модифицировать болезнь, продолжительность жизни больных РА к 1980 г. по сравнению с 1970 г. сократилась на 10-15 лет и стала сопоставимой с выживаемостью больных лимфогранулематозом или тяжелым атеросклерозом с поражением трех коронарных артерий или передней левой артерии. Имеющиеся данные не подтверждают способность средств, модифицирующих болезнь, влиять на долгосрочный прогноз РА, в том числе продолжительность жизни. Побочные эффекты такой терапии часто оцениваются как более тяжелые, чем “побочные эффекты” заболевания, не подвергающегося лечению. Существует и другая, оптимистическая точка зрения: поскольку спонтанные ремиссии наблюдаются редко, то риск “перелечить” небольшое количество пациентов перекрывается пользой активного раннего лечения большинства больных, что касается не только классических базисных препаратов, но и ГКС. До сих пор остается не ясным, связана ли повышенная смертность больных РА с осложнениями агрессивного лечения, поздним началом и малой длительностью базисной терапии или более тяжелым течением самого заболевания. Неудовлетворенность результатами базисной терапии привела к повышению интереса к ГКС. Появились данные о модифицирующем влиянии ГКС на течение РА и их антидеструктивном влиянии на суставной хрящ и кость. Особый интерес вызывает эффективность ГКС в малых дозах.

Цитостатическую терапию можно назвать терапией второго ряда при ДБСТ и васкулитах. Иными словами, цитостатики назначают в тех случаях, когда предшествующая противовоспалительная терапия в сочетании со слабыми иммунодепрессантами оказалась неэффективной. Такие строгие подходы к применению цитостатиков объясняются присущими им нежелательными фармакологическими эффектами, в первую очередь тератогенным и онкогенным.

Правила цитостатической терапии (Насонова В.А.,Астапенко М.Г., 1989):

1. Достоверность диагноза, поскольку цитостатические препараты- это всегда вторая (при СКВ, васкулитах, ДМ) или третья (при РА) линия действия (применение цитостатиков у больных с неясным диагнозом недопустимо);

2. Строгая оценка клинических проявлений болезни, при которых показана такая терапия (гломерулонефрит и поражение ЦНС при СКВ, ревматоидный васкулит, системные васкулиты и др.);

3. Тяжелое прогрессирующее течение болезни и недостаточная эффективность предшествующей терапии, например, генерализация процесса, быстрое развитие костно-суставных деструкций при РА;

4. Плохая переносимость (повышенная чувствительность) ГКС или развитие стероидной зависимости от высокой ежедневной поддерживающей дозы (15-20 мг преднизолона и более), длительное применение которой может вызвать побочные фармакологические эффекты, вплоть до симптоматики вторичного иммунодефицита- причины частых инфекций у таких больных;

5. Активное выявление противопоказаний к назначению цитостатиков (инфекции, в том числе скрыто протекающие, опухоли, беременность);

6. Личность врача, его ответственность, высокая общая и специальная квалификация, возможность систематического наблюдения за больными в течение всего периода иммунодепрессивной терапии;

7. Настрой больного на активное сотрудничество, вера во врача и в успех лечения, знание нежелательных последствий.

Соблюдение перечисленных правил способствовало тому, что современная цитостатическая терапия стала сравнительно безопасной. Именно это обстоятельство послужило основанием для более раннего ее назначения (до развития прямых показаний). Теоретической предпосылкой для раннего назначения цитостатиков является характер воспаления и необходимость более активной коррекции нарушенного иммунного статуса. Препаратом выбора в этих случаях стал метотрексат, обладающий слабым канцерогенным эффектом при достаточно активном иммунодепрессивном и противовоспалительном. Например, прибегают к раннему включению в комплексное лечение метотрексата при РА, псориатической артропатии.

В настоящее время оформилось иммуномодулирующее лечение. Левамизол — истинно иммуномодулирующий препарат, оказывающий разностороннее влияние на иммунную систему, включая макрофагальную. Однако, высокий риск развития тяжелых (агранулоцитоз), порой смертельных осложнений, невозможность прогнозировать последние, в значительной мере снизили к нему интерес.

К весьма важным, существенным факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относится развитие побочных реакций или резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающей в процессе их длительного применения. Например, имеются данные о том, что не более 60% больных РА могут принимать метотрексат в течение 5 и более лет, а для большинства других базисных противовоспалительных препаратов этот показатель не превышает 25%. Таким образом, в процессе лечения больных РА врач сталкивается с несколькими тесно взаимосвязанными трудноразрешимыми проблемами, такими как первичная неэффективность, вторичная резистентность и развитие побочных эффектов, требующих прерывания лечения. Все это потребовало разработки новых методов лечения РА, в которых основное внимание уделяется изучению клинической эффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-.

Первым внедренным в клиническую практику препаратом этой группы, разрешенным Фармакологическим комитетом США для лечения РА, являются моноклональные антитела (МАТ) к ФНО-: Инфликсимаб (Ремикейд), которые ранее обозначались как сА₂. Они представляют собой химерные антитела, состоящие из вариабельной (F_v) области высокоафинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО- (А₂), соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающем две трети молекулы антител. Препарат обладает очень высокой афинностью к тримерному ФНО- К_d-100pM и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-. Уже в процессе первого открытого испытания было показано, что в целом по группе у больных РА, получивших внутривенную инфузию Ремикейда, наблюдается выраженная положительная (более чем на 50%) динамика индивидуальных показателей, отражающих активность суставного синдрома, таких как число воспаленных суставов, счет боли, СОЭ, СРБ. Длительность эффекта после однократного введения Ремикейда колебалась от 8 до 25 нед. В дальнейшем было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших предварительные заключения о высокой эффективности МАТ при РА. На фоне применения Ремикейда удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно перспективно комбинированное лечение Ремикейдом в сочетании с метотрексатом, а возможно, и с другими химическими (циклоспорин А) или биологическими препаратами. Анализ результатов 10 контролируемых исследований антител не выявил достоверного увеличения частоты осложнений (внезапная смерть, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования) у больных, леченных Ремикейдом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение 3 лет наблюдения. Внедрение в клиническую практику МАТ к ФНО- явилось одним из наиболее крупных достижений в лечении РА последнего десятилетия.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

В настоящее время наиболее распространена клиническая классификация антиревматических лекарств (большие классы противоревматических препаратов), предложенная Е.С, Huskisson (1988).

I. Неспецифические или симптоматические:

1. простые анальгетики (парацетамол, ацетилсалициловая кислота в малых дозах, кодеин и др.);
   
2. НПВС;
   
3. Чистые противовоспалительные препараты (ГКС, АКТГ);
   
4. Вспомогательные препараты (антидепрессанты, транквилизаторы и др.).
   

II. Препараты, используемые для специфической терапии отдельных болезней:

1. РА (соли золота, Д-пеницилламином; хлорохин, левамизол, иммунодепрессанты);
   
2. Подагры (колхицин, аллопуринол, урикозурические средства);
   
3. болезни Педжета (кальцитонин, кальцитрин и др.).
   

При ревматоидном артрите применяют НПВС, глюкокортикоиды, препараты, модифицирующие болезнь (соли золота, производные аминохинолина, сульфасалазин, пеницилламин, цитостатические иммунодепрессанты).

НПВС

1.Ацетилсалициловая кислота и ее производные:

• аспирин
  
• ронал
  
• колфарит
  
• аспизол (для инъекций)
  
• дифлунизал (долобид)
  

Комбинированные препараты аспирина :

• с аскорбиновой кислотой (аспирин-С, аспирин УПСА)
  
• с лимонной кислотой и натрия бикарбонатом (алка-зельтцер)
  

• с парацетамолом и кофеином (ацифеин, цитрамон, томапирин)
  
• с фенацетином, кофеином, кодеином и фенобарбиталом (Седалгин)
  

2.Производные пиразолона:

• фенилбутазон (бутадион)
  
• азопропазон (реймокс, проликсан)
  
• клофезон (перклюзон)
  

2.Производные индолуксусной кислоты:

• индометацин (метиндол)
  
• сулиндак (клинорил)
  
• этодолак (лодин)
  
• толметин (толектин)
  

3.Производные фенилуксусной кислоты (или арилуксусной кислоты):

• диклофенак Na (ортофен, вольтарен, диклонат, диклоран)
  
• диклофенак К (вольтарен-рапид)
  
• фентиазак (норведан, донорест)
  
• лоназалак кальция (ирритен)
  

4.Производные пропионовой кислоты:

• ибупрофен (бруфен, нурофен,мотрин)
  
• напроксен (напросин, дапрокс энтеро)
  
• напроксен Na (апранакс)
  
• кетопрофен (профенид, остофен, кетонал)
  
• флурбипрофен (флугалин, ансейд, фробен)
  
• фенопрофен (ледерлен, налфон)
  
• тиапрофеновая кислота (Сургам)
  

5.Производные антраниловой кислоты:

• мефенамовая кислота (понстал, понстил)
  
• меклофенамовая кислота (мекломет)
  
• толфенамовая кислота (клотам)
  
• нифлумовая кислота (клониксин, доналгин, нифлурил)
  

6.Производные оксикамов:

• пироксикам (роксикам, фелден, хотемин, эразон)
  
• теноксикам (артрокам, теноктил, тилкотил)
  

7.Производные других химических соединений (селективные ингибиторы циклооксигеназы 2):

• набуметон (релифекс, релафен)
  
• проквуазон (биаризон)
  
• мелоксикам (мовалис)
  
• нимесулид (месулид, найз)
  

8.Комбинированные НПВС:

• ибупрофен + спазмолитик (новиган)
  
• фенилбутазон+аминофеназон (реопирин)
  
• фенилбутазон+дексометазон (амбене)
  
• диклофенак+мизопростол (артротек).
  

Анальгетики-антипиретики:

1.Производные анилина

- ацетаминофен=парацетамол (эффералган, панадол, тайленол, калпол, пацимол (для инъекций))

Комбинированные препараты парацетамола:

• с ибупрофеном (ибуклин, брустан)
  
• с кодеином (панадеин)
  
• с кофеином (дарвал, панадол экстра)
  
• с витамином С (мексавит, эффералган с витамином С)
  
• с антигистаминным средством (дегест, фервекс)
  
• с пропифеназоном (!) и кофеином (саридон)
  
• с метамизолом (!) и кофеином (ремидон)
  
• с пропифеназоном (!), кофеином и кодеином (каффетин)
  
• с кодеином и кофеином (солпадеин)
  
• с адреномиметиком, кофеином и аскорбиновой кислотой (колдрекс паудерс)
  
• с адреномиметиком, кофеином и терпингидратом (колдрекс)
  
• с кофеином и натрия бикарбонатом (Эндрюс Ансвер)
  
• в составе сложных препаратов (гексапневмин)
  

2.Производные пиразолона.

- Метамизол натрий (анальгин, нобол, носан, торалгин, спасдользин (свечи)).

Комбинированные препараты метамизола:

• с аминофеназоном (пиранол)
  
• с парацетамолом и кофеином (ремидон)
  
• с аминофеназоном и кофеином (анапирин)
  
• с кофеином и тиамином (бенальгин)
  
• с миотропным спазмалитиком и М-холинолитиком (баралгин, вералгин, максиган, миналган, носпаз, спазвин, спазган, спазмалгин, спазмалгон)
  
• с транквилизатором (темпалгин)
  

3.Кеторолак (зоровон, кетанов, кеторол, торадол, торолак)

Противоревматические средства медленного действия

I.Основные (базисные) препараты:

1.Производные 4-аминохинолина:

• хлорохин (делагил, резохин, хингамин)
  
• гидроксихлорохин (плаквенил)
  

2.Препараты золота:

• кризанол (олеокризин)
  
• ауранофин (ауропан, актил, риадура)
  
• ауротиоглюкоза
  
• миокризин
  

3.Пеницилламин (купренил, троловол, дистамин)

II.Резервные препараты:

1.Цитостатики:

• хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран)
  
• циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан)
  
• азатиоприн (имуран)
  
• метотрексат (аметоптерин)
  
• циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал)
  

2.Диафенилсульфон (дапсон)

3.Глюкокортикоиды

4.Сульфасалазин

III.Иммуномодуляторы:

• левамизол (декарис)
  
• тенидап
  
• тактивин
  

Фармакодинамика у всех НПВС одинаковая. Основу механизма их действия составляет ингибирование цихлооксигеназ, ферментов, участвующих в образовании из арахидоновой кислоты противовоспалительных простагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления гистамина, серотонина, брадикинина. Доказано существование двух изоформ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обладающих соответственно физиологическим цитопротективным действием и индуцируемым провоспалительным. Изофермент ЦОГ-1 постоянно присутствует во многих тканях, синтезирующих простагландины, регулирует нормальную активность тех или иных клеток, обеспечивая тем самым цитопротекцию слизистой ЖКТ (ПГ I₂), сосудистый гемостаз (Тромбоксан А₂) и функционирование почек (ПГ Е₂). Тогда как изофермент ЦОГ-2 экспрессируется только в очаге воспаления, определяя избыточное образование простагландинов провоспалительной активности. Эти данные позволили создать концепцию: эффективность и безопасность НПВС связаны с избирательным подавлением ЦОГ-2. Следовательно, НПВС, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота, например), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, более подавляющие ЦОГ-2 или обладающие действием эквипотентным в отношении обоих ЦОГ (диклофенак натрия), либо время-зависимым эффектом в отношении ЦОГ-1 (ибупрофен).

Одним из первых клинических метаанализов относительно риска развития ЖКТ-осложнений при приеме НПВС проведен D.Henry и соавт. (1993), исследовавшими более 10 тыс. серьезных реакций, которые стали прничиной госпитализации больных. Наименьшая степень риска развития ЖКТ-токсичности отмечалась при приеме ибупрофена, наиболее выраженная – при лечении индометацином, пироксикамом и кетопрофеном. Небезынтересно, что при этом анализе также обращалось внимание на дозозависимый эффект ЖКТ-токсичности, но и этом случае клинически эффективная доза ибупрофена была связана с наименьшим риском.

Фармакологические эффекты:

1. Противовоспалительный (возникает через несколько дней). Выраженность противовоспалительного эффекта убывает в ряду: пиразолоны (кроме анальгина и амидопирина) > силицилаты (в больших дозах > 50 мг/кг) > производные индолуксусной кислоты > производные фенилуксусной кислоты > производные фенилпропионовой кислоты.
   
2. Анальгетический (возникает через часы). Препараты влияют на боль, опосредованную воспалением. Поэтому максимальной анальгической активностью обладают пиразолоны и т.д. в той же последовательности.
   
3. Жаропонижающий (возникает через часы). Максимальная активность у пиразолонов и индолуксусной кислоты. При умеренном подъеме t, показаны производные анилина (парацетамол), салициловой кислоты или фенилуксусной кислоты.
   
4. Антиагрегантный (связан с угнетением циклооксигеназы в тромбоцитах, которое ведет к нарушению образования тромбоксана А₂). Наибольшая активность у ацетилсалициловой кислоты, необратимо ацетилирующей ЦОГ-1 тромбоцитов и являющейся антагонистом витамина К. Существуют специальные формы аспирина: аспирин-кардио и тромбо-асс с кишечнорастворимой оболочкой.
   
5. Десенсибилизирующий (возникает через месяцы постоянного приема). Не имеет практического значения.
   
6. Ослабление сокращений гладкой мускулатуры матки. Этот эффект используют для сохранения беременности или как антидисменорейный (в основном индометацин).
   
7. Сокращение гладкой мускулатуры открытого артериального протока. Имеет значение в неонатологии и у недоношеных (индометацин).
   

Фармакокинетика. У всех препаратов высокая биоусвояемость, особенно в кислой среде желудка. Все НПВС имеют очень высокое сродство к белкам плазмы (80-99% связывания) и поэтому являются классическими “вытеснителями” других лекарственных средств. Препараты хорошо проникают в разные ткани и жидкости организма. В синовиальную жидкость лучше других попадают производные индолуксусной кислоты и оксикамы. Все НПВС на 90-97% биотрансформируются в печени. Экскреция большинства препаратов осуществляется на 90% почками, главным образом за счет канальцевой секреции, поэтому при длительном использовании этих препаратов (кроме сулиндака) возможен тубулоинтерстициальный нефрит.

Выбор препарата. При однократном введении НПВС оказывают анальгетическое действие, сопоставимое с таковым парацетамола, но применение последнего, особенно у пациентов пожилого возраста, предпочтительнее. При систематическом приёме НПВС оказывают стойкое анальгетическое (развивается в течение 1 нед) и противовоспалительное (в течение 2–3 нед) действие. При отсутствии эффекта у препарата в указанные сроки следует назначить другое НПВС. Препараты из группы НПВС близки по противовоспалительной активности, но индивидуальная чувствительность к ним может варьировать. В основном НПВС различаются частотой развития и выраженностью побочных эффектов, с учётом которых и производят выбор препарата (в частности при наличии факторов риска ульцерогенного действия на слизистую оболочку ЖКТ предпочтительнее избирательные ингибиторы циклооксигеназы 2).

Патогенетическая классификация НПВС.

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.
   
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ, большинство известных НПВС.
   
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2, мелоксикам, нимесулид.
   
4. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, целекоксиб, рофекоксиб.
   

Анализируя приведенную классификацию,необходимо подчеркнуть особо высокую селективность ацетилсалициловой кислоты в отношении ЦОГ-1, проявляющуюся стойким подавлением активности последней даже при приеме 50 мг препарата, на чем и основано его профилактическое дезагрегантное действие. Что касается второй группы, к которой относится большинство ныне применяемых НПВС, то следует отметить следующее. Во-первых, с этими лекарствами связаны многие годы клинического применения и объективных оценок эффективности и переносимости, позволяющих избирательно их назначать.

Несмотря на высокую ЖКТ-токсичность, индометацин по прежнему сохраняет свое значение при лечении анкилозирующего спондилоартрита и дегенеративных заболеваний позвоночника при условии тщательного исключения факторов риска развития этого осложнения (язвенный анамнез у больного или членов семьи, полипрогмазия, курение, злоупотребление алкоголем, кофе и т.д.). Индометацин равноэффективен напроксену и даже эффективнее его, но чаще вызывает побочные эффекты, в том числе головную боль, головокружение, диспепсические нарушения. Напроксен - один из препаратов выбора при ревматических заболеваниях в связи с высокой противовоспалительной активностью, хорошей переносимостью (но побочных эффектов больше, чем у ибупрофена), а также необходимостью принимать лишь 2 раза в день. Напроксен обладает высокой анальгетической активностью в средних дозах и может быть препаратом выбора у девушек и молодых женщин с синдромом дисменорреи, для которой характерны высокая активность ЦОГ-2 в репродуктивных органах и системное проявление гиперпродукции простагландинов. Кетопрофен по противовоспалительной активности сходен с ибупрофеном, но обладает большим количеством побочных эффектов. Кетопрофен обладает очень высокой анальгетической активностью, сравниваемой с опиоидной, а потому, как и прежде, находит оправданное применение в хирургической практике при подготовке к операции, в послеоперационном периоде, а также в случаях острейших болей в опорно-двигательном аппарате. Тиапрофеновая кислота по активности сопоставима с напроксеном, больше побочных эффектов, чем у ибупрофена (может вызвать тяжёлый цистит). Этодолак по эффективности схожен с напроксеном, по побочным эффектам - с ибупрофеном. Мефенамовая кислота оказывает аналгезирующее и слабое противовоспалительное действие, отличается побочными эффектами (диарея, редко гемолитическая анемия). Мелоксикам применяют кратковременно при остеоартрозе и длительно при ревматоидном артрите. Набуметон сопоставим по эффективности с напроксеном. Фенилбутазон обладает выраженной противовоспалительной активностью, но вместе с тем может вызвать тяжёлые побочные эффекты, поэтому рекомендован для применения в клинических условиях в основном при анкилозирующем спондилите. Пироксикам сопоставим по эффективности с напроксеном, оказывает длительное действие, поэтому его назначают 1 раз в день. Чаще ибупрофена вызывает побочные эффекты, особенно у пациентов пожилого возраста. Сулиндак переносится больными так же, как напроксен. Теноксикам сопоставим по эффективности и переносимости с напроксеном. Оказывает длительное действие, поэтому его назначают 1 раз в день. Что касается ибупрофена и диклофенака натрия, то следует подчеркнуть, что по последним данным (1996, 1998 гг.) они являются эталоном безопасности. Ибупрофен оказывает меньше побочных эффектов, чем другие НПВС, но и противовоспалительное действие слабее. При ревматоидном артрите необходимо применение 1,6–2,4 г ежедневно; малоэффективен при выраженном воспалении. Диклофенак по эффективности и побочным эффектам сопоставим с напроксеном. Именно диклофенак натрия признан “золотым стандартом” эффективности, с которым сравниваются и новые лекарственные средства, такие как мелоксикам и целекоксиб.

В исследовании MELISSA сравнивалась эффективность и переносимость однократных приемов мелоксикама в дозе 7,5 мг в день и диклофенака-ретард 100 мг. Всего в исследовании участвовало 9323 больных остеоартрозом. Показано, что снижение интенсивности болей в суставах, объективные признаки их поражения и улучшения состояния больных были одинаковыми в группах больных, принимавших мелоксикам и диклофенак. Однако переносимость мелоксикама была лучше – диспепсические явления отмечались у 13% больных, а в группе диклофенака – у 19%, реже были тяжелые осложнения (у 5 и 7 больных соответственно). Лечение было прекращено у 5,4 и 7,9% соответственно в группах мелоксикама и диклофенака. При этом у принимавших мелоксикам лечение чаще прекращали из-за неэффективности (80 против 49 при приеме диклофенака), а при приеме диклофенака – из-за ЖКТ-токсичности.

Получены достаточно обнадеживающие результаты эффективности и переносимости целекоксиба. Так, длительное (6-12 мес) двойное слепое плацебо-контролируемое и сравнительно с другими НПВС исследование более чем у 11 тыс. больных с остеоартрозом и РА показало, что целекоксиб в дозе 400 мг был сходен по эффективности с напрксеном (500 мг 2 раза в сутки) и диклофенаком (75 мг 2 раза в сутки). Что касается побочных эффектов ЖКТ, то они встречались с такой же частотой, как в группах плацебо. Чрезвычайно важно подчеркнуть, что лечение целекоксибом не приводило к обострению аспириновой БА и скрытой сердечной недостаточности. Однако при наличии факторов риска сосудистых нарушений целесообразно назначать больным дополнительно небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты.