Методические рекомендации по клинической фармакологии тема: Психотропные средства в клинике внутренних болезней

Вид материала

Методические рекомендации

Содержание Схемы прерывистого назначения ГКС при лимитированной и длительной терапии Таблица 34. Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях Альтернирующая терапия. Таблица 35. Одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГКС. Таблица 36. Схема постепенного снижения дозы и отмены ГКС с начальной дозы 40 мг (по E.S. Shiom, 1992). Таблица 37. Показания для использования низких доз ГКС при РА.

Подобный материал:

• Темы практических занятий по клинике внутренних болезней на III курсе факультета клинической, 16.01kb.
• Экзаменационные вопросы по пропедевтике внутренних болезней на 2О10 /2О11 уч год, 376.54kb.
• Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов, 15.23kb.
• Методические рекомендации составлены на кафедре пропедевтики внутренних болезней, 787.82kb.
• Методические рекомендации для срс тема: Психотропные средства стимулирующего типа действия., 210.2kb.
• Влияние различных доз препарата Курантилâ n 75 (дипиридамол) на течение стабильной, 121.76kb.
• Лекции для практикующих врачей, прочитанные на XIV российском национальном конгрессе, 54.8kb.
• Рабочая программа Для специальности: 060108 «Фармация» Факультет, 730.02kb.
• Учебно-тематический план занятий по фармакологии с клинической фармакологией для студентов, 32.41kb.
• Рабочая программа по военно-полевой терапии для специальности, 630.47kb.

Схемы прерывистого назначения ГКС при лимитированной и длительной терапии:

1. Альтернирующая схема (утром 2 суточные дозы, а на следующий день препарат не назначают).
   
2. Интермитирующая схема (3-4 дня препарат назначают, затем 3-4 дня перерыв).
   

1. Пульс-терапия (1 раз в неделю вводят не менее 1 грамма, а в последующие дни - очень маленькие дозы).
   

В лечении ГКС условно выделяют 5 основных фаз:

1. Индукция: ГКС короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе, примерно соответствующей 1мг/кг/сут с 8-часовым интервалом.
   
2. Консолидация: переход на однократный прием всей дозы ГКС в утренние часы.
   
3. Снижение: скорость снижения зависит от дозы; возможен переход на альтернирующую терапию.
   
4. Поддерживающее лечение: минимально эффективная доза препарата.
   
5. Профилактика осложнений ГКС-терапии (начинается с фазы индукции).
   

Обычно доза ГКС варьирует от 40 до 100 мг (0,5 – 1,5 мг/кг/сут в пересчете на преднизолон). В начале дневную дозу препарата делят на 3 приема, затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы. Подбор начальной дозы ГКС, длительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а ориентируясь на стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности заболевания. В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение оси ГГКН сохраняется у больных, получавших ГКС даже в небольшой дозе (10 мг/сут в течение 3 нед и более), длительное время (до 1 года) после отмены препарата. При развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств эти больные должны получать заместительную терапию ГКС. При назначении ГКС необходимо учитывать их эквивалентные дозы. 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона ацетата, 20 мг гидрокортизона, 5 мг преднизона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 750 мкг дексаметазона. Дозы глюкокортикоидных гормонов могут колебаться в широком диапазоне в зависимости как от заболевания, так и от индивидуальных особенностей. Большие дозы ГКС оправданы в случаях, когда эта терапия спасает или удлиняет жизнь больного (острый лейкоз, пузырчатка, миастения и т.д.), поскольку осложнения от лечения ГКС менее серьёзны, чем осложнения заболевания. Если же длительная глюкокортикоидная терапия назначается в иных случаях (ревматоидный полиартрит, бронхиальная астма), то для максимального уменьшения риска осложнений от терапии необходимо подобрать минимально эффективную (поддерживающую) дозу.

Пульс-терапия. В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз (“мегадоз”) ГКС. Этот метод получил название “пульс-терапия”. Хотя четкого определения этого термина до сих пор не существует, под ним обычно подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин) внутривенное введение больших доз ГКС (около 1000 мг в пересчете на метилпредн изолон (МП)) 1 раз в день на протяжении трех суток. Наиболее часто при проведении пульс-терапии используют МП в виде раствора гемисукцината натрия, реже дексаметазон.

При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень МП в плазме при внутривенном введении в течение 1 часа достигает максимума и быстро снижается в течение последующих 6-7 часов. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного МП, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами МП было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых высцеральных тканях и головном мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что МП обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства МП, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии. Пульс-терапия приводит к снижению уровня кортизола, что отражает супрессию надпочечников, однако функция надпочечников восстанавливается в течение примерно 4 нед.

Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГКС обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфаном (ЦФ), так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания. Появились сообщения о эффективности пульс-терапии дексаметазоном у больных РА, а также резистентной тромбоцитопенической пурпурой.

Таблица 34. Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях.

Заболевания	Комментарии
СКВ без нефрита Волчаночный нефрит	Эффективный метод купирования внепочечных проявлений (лихорадка, артрит, серозит, миозит, гематологические нарушения, поражение ЦНС) В сочетании с цитотоксиками (ЦФ)
Системные васкулиты	В большинстве случаев (за исключением гиганто-клеточного артериита) в сочетании с цитостатиками
ПМ/ДМ	Эффективен при ювенильном ДМ снижает частоту кальциноза. При ПМ/ДМ у взрослых применяется в случае развития опасных для жизни осложнений.
РА	Ревматоидный васкулит (+цитостатики): “bridge” – терапия?

Альтернирующая терапия. Альтернирующая терапия ГКС – метод лечения, заключающийся в назначении ГКС короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократно, утром (около 8 ч) каждые 48 ч. Целью альтернирующей терапии является уменьшение выраженности побочных эффектов ГКС при сохранении терапевтической эффективности. Полагают, что возможность альтернирующей терапии ГКС должна обсуждаться у всех больных, которым планируется длительное лечение ГКС (более нескольких недель). Показано, что альтернирующий режим в начале болезни может быть успешно применен при язвенном колите, хронических дерматозах, миастении гравис, бронхиальной астме. Однако при системных ревматических заболеваниях такая тактика лечения, как правило, не эффективна.

Разработка этого метода лечения основывалась на предположении о том, что противовоспалительное действие ГКС длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Поэтому может существовать такой ритм приема ГКС, при котором в перерыве между приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее назначение ГКС задает определенный ритм колебаний уровня ГКС в крови, стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамо – гипофизарной оси. Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов при альтернирующем приеме ГКC связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями биодоступности ГКC. Действительно, имеются данные о том, что биодоступность преднизолона при пероральном приеме ниже при назначении разовой дозы, чем такого же количества препарата в несколько приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГКC – терапии. Использование ГКС короткого действия и 48-часовой интервал между приемом парепаратов не является эмпирическим. Имеются данные о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы ассоциируются с угнетением функции надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтическую эффективность ГКС. Установлено, что альтернирующий режим ГКС терапии в определенной степени снижает выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и психологические реакции, АГ, задержка роста у детей, повышение чуствительности к инфекции и др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников. Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГКС. Поэтому ее не следует применять у больных, у которых планируется кратковременное использование этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания. Необходимо иметь в виду, что альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или подавление оси ГГКН. Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы ГКС.

Таблица 35. Одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГКС.

Дни	Преднизолон, мг
1-7-й 8-й 9-й 10-й 11-й 12-й 13-й 14-й 15-й 16-й 17-й 18-й 19-й	60 40 70 30 80 20 90 10 95 5 95 5

Примечание. Вся доза преднизолона принимается в утренние часы: с 18-го дня начинается медленное снижение большей дозы препарата через каждые 5-7 дней.

Тактика снижения дозы и отмены ГКС.

Кратковременный прием небольших доз ГКС (менее 20мг/сут) в течение 3 нед позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены. Однако у больных, длительно принимающих ГКС, отмена препарата является длительным и трудным процессом.

Таблица 36. Схема постепенного снижения дозы и отмены ГКС с начальной дозы 40 мг

(по E.S. Shiom, 1992).

День	Доза, мг	День	Доза, мг
А. Снижать дозу по 5 мг через день до 10 мг/день
1 2 3 4 5 6	40 35 40 30 40 25	7 8 9 10 11 12	40 20 40 15 40 10
Б. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до полной отмены ГКС в альтернативный день
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24	40 7,5 40 7,5 40 7,5 40 5 40 5 40 5	25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36	40 2,5 40 2,5 40 2,5 40 0 40 0 40 0
В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день до дозы 10 мг через день
37 38 39 40 41 42	35 0 30 0 25 0	43 44 45 46 47 48	20 0 15 0 10 0
Г. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы 2,5 мг через день
49 50 51 52 53 54 55 56 57	7,5 0 7,5 0 7,5 0 5 0 5	58 59 60 61 62 63 64 65 66	0 5 0 2,5 0 2,5 0 2,5 0
Д. Снижать по 1 мг через день в течение нескольких недель или месяцев
Е. Отменить ГКС

Ревматоидный артрит (РА). ГКС назначают при выраженных клинических и абораторных проявлениях, быстропрогрессирующей деструкции суставов, наличии признаков васкулита и других системных проявлений. В целом есть основаниях полагать, что ГКС-терапия позволяет адекватно контролировать ревматоидное воспаление по сравнению с плацебо и другими методами лечения. В то же время по данным J.Fries et al. (1996), изучавших исходы заболевания у 2888 больных РА по базе данных ARAMIS, прием ГКС ассоциируется с более неблагоприятным прогнозом, чем прием базисных препаратов. Однако не ясно, связано ли это с эффектом самих ГКС или с тем, что лечение ГКС назначалось более тяжелым больным РА.

В ранних исследованиях было показано, что преднизолон в суточной дозе 30-40 мг/сут обладает более выраженной противовоспалительной активностью, чем аспирин в дозе 6 г. Однако развитие большого числа побочных эффектов на фоне лечения столь высокими дозами ГКС приостановило дальнейшее изучение эффективности высоких доз ГКС при РА.

В начале 1980 года Е.Harris et al. (1983) предложил использовать низкие дозы ГКС при РА в качестве так называемой “bridge” (мост) – терапии до того момента, когда начнут действовать базисные противоревматические препараты, особенно у тех больных, у которых симптомы не контролируются НПВС. Ими было проведено единственное двойное слепое контролируемое исследование (18 и 16 больных) низких доз преднизолона (5 мг/сут), которое продемонстрировало уменьшение числа болезненных суставов к 12 мес, но не к 24 мес терапии. Влияния на число припухших суставов и другие параметры отмечено не было. После отмены ГКС у всех больных развилось обострение. Сходные данные об обострении РА при минимальном уменьшении дозы ГКС (в среднем на 3,5 мг/сут) отметил W/ Buchanan et al. (1983), что косвенно подтвержает противовоспалительную активность даже низких доз ГКС. В целом есть веские основания полагать, что доза преднизолона в пределах 7-15 мг/сут обладает оптимальной противовоспалительной активностью, сравнимой с современными НПВС и приемлемым профилем токсичности.

В течение многих лет изучается вопрос о том, влияют ли низкие дозы ГКС на прогрессирование деструкции суставов при РА, то есть – обладают ли они базисной противоревматической активностью, которая была продемонстрирована на фоне лечения высокими дозами ГКС еще в начале шестидесятых годов?

Эндогенная продукция кортизола составляет 6 мг/м², что примерно соответствует дозе преднизолона не более 3,75 мг/сут у женщин и 5 мг/сут у мужчин. Следовательно, оптимальными низкими дозами преднизолона для лечения РА считают до 5 мг/сут у женщин и до 7,5 мг/сут у мужчин. В пожилом возрасте доза должна быть ниже.

Большой интерес представляют данные J.Kirvan et al. (1995), которые провели рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование фиксированных доз преднизолона (7,5 мг в сут) в сочетании с базисной терапией при РА. Все больные были разделены на 2 группы: 61 больной получал преднизолон, 67 – плацебо. Установлено, что преднизолон в дозе 7,5 мг, назначаемый в течение 2-летнего периода, снижает скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА. Примечательно, что прогрессирование эрозий не коррелировало с клиническими признаками воспалительной активности. По данным K.Saag et al. (1994), низкие дозы ГКС весьма эффективно контролируют активность воспаления при РА, но длительное лечение ассоциируется с высокой частотой побочных эффектов, включая переломы, инфекции и желудочные кровотечения. C.Bologna et al. (1996) сравнили результаты лечения 28 больных, получавших метотрексат в сочетании с ГКС, и 251 больного, леченных только метотрексатом, и отметили лучшие результаты у больных, леченных ГКС, в первую очередь в отношении более высокой частоты развития ремиссий.

Недавно группа экспертов Американской коллегии ревматологов (1996) сформулировала показания для использования низких доз ГКС (< 15 мг преднизолона в сутки) при РА, которые суммированы в таблице 37.

Таблица 37. Показания для использования низких доз ГКС при РА.

Цель	Снизить активность, пока не начнут действовать базисные противоревмати-ческие препараты Снизить активность на короткий промежуток времени (обострение или осложнение базисной терапии) Неэффективность НПВС и базисной терапии Противопоказания или побочные эффекты на фоне лечения НПВС Достижение ремиссии при некоторых вариантах РА Подавление прогрессирования деструкции суставов?
Ограничения	Возможность прогрессирования болезни, несмотря на клиническое улучшение Развитие побочных эффектов
Токсические реакции, требующие мони-торинга	АГ, гипергликемия, остеопороз и др.
Базовое обследование	АД, костная денситометрия
Наблюдение в динамике	АД каждый визит, наличие полиурии и полидипсии, отеков, одышки, нарушения зрения, ожирения, сахар мочи и денсито-метрия (раз в год)

Следует ли проводить монотерапию ГКС у конкретного больного, как долго продолжать ее, усиливается ли антидеструктивное действие ГКС при сочетании их с другими базисными препаратами, улучшается ли отдаленный прогноз больных при длительном лечении малыми дозами ГКС, как избежать побочных эффектов ГКС – эти вопросы в настоящее время остаются открытыми.

Серия исследований посвящена оценке пульс-терапии при РА. По данным большинства авторов, пульс-терапия позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но достаточно кратковременного (3-12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. M.Leibling et al. (1981) провели двойное слепое контролируемое исследование эффективности пульс-терапии 1000 мг МП (1 раз в месяц в течение 6 мес) у 10 больных РА. Отмечен хороший клинический эффект, проявляющийся в снижении числа болезненных суставов, силы сжатия кисти и др., который у некоторых больных сохранялся в течение 7 мес после последней инъекции. Однако влияния пульс-терапии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не установлено. Имеются данные о том, что пульс-терапия МП (по 1000 мг в течение 3 дней) позволяет поддерживать клиническое улучшение в течение периода (по крайней мере 24 нед) до начала действия пеницилламина, сульфасалазина и солей золота, но не азатиоприна.

M.Radia и D.E.Furst (1987) не отметили существенных различий в отношении краткосрочного эффекта при введении больным высоких доз МП (1000 мг внутривенно) или средних доз препарата (320 мг внутривенно или внутримышечно. В других исследованиях не выявлено существенных различий в отношении клинической эффективности при сравнении внутривенного введения МП (по 1000 мг в течение 3 дней) и аналогичной дозы преднизолона перорально.

Дополнительные перспективы открывает появление дефлазакорта – ГКС, обладающего кость-сберегающим эффектом. Использование низких доз ГКС, особенно на ранней стадии РА, переоценку их действия считают одним из четырех основных достижений в лечении ревматических болезней в 90-е годы, наряду с появлением селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ряда базисных препаратов, в том числе циклоспорина А, и цитокиновой иммунотерапии.