Методические рекомендации по клинической фармакологии тема: Психотропные средства в клинике внутренних болезней
| Вид материала | Методические рекомендации |
- Темы практических занятий по клинике внутренних болезней на III курсе факультета клинической, 16.01kb.
- Экзаменационные вопросы по пропедевтике внутренних болезней на 2О10 /2О11 уч год, 376.54kb.
- Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов, 15.23kb.
- Методические рекомендации составлены на кафедре пропедевтики внутренних болезней, 787.82kb.
- Методические рекомендации для срс тема: Психотропные средства стимулирующего типа действия., 210.2kb.
- Влияние различных доз препарата Курантилâ n 75 (дипиридамол) на течение стабильной, 121.76kb.
- Лекции для практикующих врачей, прочитанные на XIV российском национальном конгрессе, 54.8kb.
- Рабочая программа Для специальности: 060108 «Фармация» Факультет, 730.02kb.
- Учебно-тематический план занятий по фармакологии с клинической фармакологией для студентов, 32.41kb.
- Рабочая программа по военно-полевой терапии для специальности, 630.47kb.
Диуретики используют для лечения интерстициального или альвеолярного отёка лёгких. Фуросемид в/в болюсно 20–200 мг, в максимальной суточной дозе до 2000 мг по показаниям или внутрь однократно по 40–80 мг в фазе разрешения отёка лёгких. В тяжёлых случаях отёка лёгких фуросемид комбинируют со спиролактонами (альдактон) в/в по 200–400 мг в течение 1-2 ч. При этом возможный метаболический ацидоз компенсируют 4% раствором бикарбоната натрия по 200–400 мл в/в.
Ингибиторы АПФ. Наличие клинических проявлений острой сердечной недостаточности или инструментально доказанного ремоделирования камер сердца со снижением фракции выброса требует раннего назначения ингибиторов АПФ при отсутствии угрожающей артериальной гипотензии.
Первым крупным исследованием по использованию ИАПФ у пациентов, перенесших ОИМ, был протокол SAVE с каптоприлом. В этом исследовании впервые было показано, что каптоприл (по 50 мг 3 раза в сутки) при лечении пациентов, имевших после ОИМ дисфункцию левого желудочка (фракция выброса – ФВ 40%), достоверно снижает общую (на 19%), сердечно-сосудистую смертность (на 21%), число госпитализаций из-за обострения ХСН (на 22%) и частоту повторных ОИМ (на 25%). Несмотря на столь явный эффект каптоприла, открытым оставался вопрос, а можно и нужно ли назначать ИАПФ больным, которые не имеют нарушения функции левого желудочка после ОИМ? А ведь именно такие пациенты составляют большинство. Ответ на этот вопрос был частично получен в самом крупном исследовании ISIS-4, включившем около 58 000 больных. Всем больным, поступавшим в клинику с подозрением на ОИМ, независимо от его локализации и величины, начиная с 1-го дня на 5 недель назначали каптоприл (по 50 мг 2 раза в сутки). В итоге лечение каптоприлом больных даже с подозрением на ОИМ позволило достоверно снизить риск смерти на 7% и предотвратить 6 смертей при лечении 1000 больных. Именно после завершения этого исследования каптоприл первым из ИАПФ был зарегистрирован для лечения ОИМ. Затем последовали успешные исследования с рамиприлом (AIRE), лизиноприлом (GISSI-3), зофеноприлом (SMILE) и трандолаприлом (TRACE). Отдельный интерес представляет исследование FAMIS, в котором фозиноприл применяли у больных, перенесших ОИМ и не имевших никаких признаков левожелудочковой дисфункции (ФВ45%). Даже в этой группе пациентов наименьшего риска фозиноприл оказался весьма эффективным и достоверно снижал риск смерти и развитие выраженной ХСН (III-IV ФК) на 36,2%.
-Адреноблокаторы показаны при инфаркте миокарда не только для купирования болевого синдрома, но и для ограничения зоны формирующегося некроза, для предотвращения ангинозных приступов, лечения и профилактики нарушений ритма сердца, улучшения прогноза и исхода заболевания. Атенолол применяют внутрь в суточной дозе от 12,5–150 мг (средняя доза 75 мг) в 1-2 приёма под контролем ЧСС, АД и интервалов P-Q и Q-T ЭКГ. Препараты выбора - метопролол в той же дозе, пропранолол 20-100 мг/сут в 3-4 приёма (см. раздел “Антигипертензивные средства”).
Антиаритмическая терапия. При пароксизмальной мерцательной аритмии наряду с -адреноблокаторами используют внутривенное введение 50 мг амиодарона с последующей инфузией ещё 400 мг и дальнейшим переходом на трёхкратный приём внутрь до 800 мг/сут (см. раздел “Лечение нарушений ритма сердца”). При некупируемых наджелудочковых и желудочковых тахикардиях с нарастающей острой сердечной недостаточностью необходима электроимпульсная терапия. При гемодинамически значимых брадикардиях проводят временную одно- или двухкамерную эндокардиальную электрическую стимуляцию сердца. Вазопрессоры и кардиотоники. В случаях падения АД используют дробное введение преднизолона (см. “Преднизолон” в разделе “Глюкокортикоиды”, глава 6) в/в болюсно повторно по 25–100 мг. Неэффективность этих мероприятий требует начала инфузии допамина или добутамина (см. раздел “Симпатомиметики с положительным инотропным действием”, глава 12) в начальной дозе 2–5 мкг/кг/мин через дозирующую инжекторную систему. Введение вазопрессоров и кардиотоников возможно только при адекватном ОЦК (после инфузионной терапии). При некупирующемся кардиогенном шоке и отёке лёгких показано использование внутриаортальной баллонной контрапульсации, которая повышает эффективность тромболизиса, и экстренной ангиопластики.
Коррекция водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния
Поддержание водно-электролитного баланса при инфаркте миокарда является необходимой составляющей успеха терапии. Как правило, инфаркт миокарда сопровождается относительной гипокалиемией, которая компенсируется внутривенным введением 10% раствора калия хлорида, доза которого определяется исходя из показателей содержания калия в сыворотке крови (10–40 мл 10% раствора калия хлорида в 200–400 мл 5% раствора глюкозы с добавлением 4–6 ЕД инсулина). Гипокалиемия усугубляет и провоцирует электрическую нестабильность миокарда с развитием эктопических или пароксизмальных аритмий. Благоприятное влияние в их лечении и профилактике оказывает также внутривенное введение 25% раствора сернокислой магнезии по 10–20 мл/сут в 0,9% растворе натрия хлорида.
Оксигенотерапия осуществляется путём ингаляции увлажнённого кислорода через назальный катетер или с помощью аппарата искусственной или вспомогательной вентиляции лёгких под контролем показателей кислотнощелочного состояния.
| Острый период | |
| Эффективность доказана | Потенциально опасны |
| 1. Тромболитики; 2. Аспирин (160-324 мг, разжевать при поступлении, затем 1 р/с); 3. Гепарин в/в при переднем ИМ (12500 ед), п/к в низких дозах (5000 ед) в остальных случаях; 4. Нитраты в/в; 5. ББ в/в | 1. Нифедипин 2.Лидокаин–профилактически |
| Длительная терапия | |
| Эффективность доказана | Потенциально опасны |
| 1. Аспирин; 2. ИАПФ; 3.Дилтиазем при ИМ без патологических зубцов Q если нет СН | 1. АК при застое в легких; 2. Антиаритмические средства I класса – профилактически |
| Примечание | |
| ИАПФ – рамиприл 2,5-5 мг внутрь 2 р/с, начинать с малых доз | ББ: атенолол 5-10 мг в/в, затем по 100 мг внутрь 1 р/сут, пропраналол 60 мг 3-4 р/с. Прочие ББ без ВСА показаны всем больным ИМ без артер. гипотонии, брадикардии, тяжелой СН и бронхоспазма. |
- АК: дилтиазем 90 мг 4 р/с, верапамил 120 мг 3 р/с (в течение 1 года). Нельзя при СН или выраженных нарушениях сократимости ЛЖ. Не назначать те АК, которые не замедляют сердечного ритма (нифедипин, никардипин).
- Морфин 2-5 мг в/в каждые 5-30 мин при боли. Избегать при ХОЗЛ.
Нитроглицерин 10-20 мкг/мин в/в с увеличением на 5-10 мкг/мин каждые 5 мин до снижения АД на 15% (при АГ на 30%). Не назначать при артериальной гипотонии и инфаркте ПЖ.
Показаниями для коронароангиографии (КАГ) с последующей баллонной коронаро-ангиопластикой (БКА) или аортокоронарным шунтированием (АКШ) считаются следующие: отсутствие эффекта или недостаточная эффективность лекарственной терапии; наличие выраженной депрессии сегмента ST на небольшой нагрузке (безболевой или болевой у больных, перенесших инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию); успешная реанимация в связи с желудочковой тахикардией или фибрилляцией желудочков; рецидив стенокардии и ишемии миокарда после проведенного ранее хирургического вмешательства. В зависимости от результатов КАГ осуществляется выбор хирургического вмешательства. Показанием для БКА является наличие стеноза небольшой протяженности одной или нескольких коронарных артерий в местах, доступных для введения катетера с баллоном. Улучшение перфузии достигается у 80-95% больных, но при этом имеется риск развития инфаркта миокарда (1-10%). Необходимость проведения экстренного АКШ возникает у 1-5% больных, вероятность летального исхода составляет 1-2%. У 15-40% больных, подвергшихся этому вмешательству, возникает рецидив стеноза и возобновляются приступы стенокардии. Прямая атерэктомия показана в случае наличия некальцифицированной, эксцентрически расположенной бляшки малой протяженности в проксимальных сегментах артерии. Она также выполняется как ургентное вмешательство в случае отслоения интимы после БКА. Показанием для лазерной ангиопластики является кальцифицированная бляшка большой протяженности. Установка стента осуществляется в случае острой окклюзии коронарной артерии после БКА, атерэктомии, лазерной ангиопластики; после шунтирования при наличии поражения венозного шунта небольшой протяженности; после шунтирования или ангиопластики при возникновении повторного стеноза коронарной артерии.
Основными показаниями для АКШ следует считать: поражение основного ствола левой коронарной артерии; трехсосудистое поражение и снижение фракции выброса; острую окклюзию артерии после ангиопластики, атерэктомии; тяжелое течение стенокардии у больных с фракцией выброса менее 25% при двухсосудистом поражении, затрагивающем переднюю нисходящую ветвь левой коронарной артерии. Операционная летальность составляет у больных без существенных нарушений сократимости 1-2%, а при выраженном ее нарушении достигает 6%. У 20% больных в течение 1 месяца после операции возникает острый тромбоз венозного шунта. Выраженная гиперплазия интимы со стенозом просвета развивается в течение 5 лет у 30%, а на протяжении 10 лет – у 50% больных. И только маммарно-коронарный шунт остается проходимым на протяжении 10 лет у 90% прооперированных.
Сегодня наиболее дорогостоящим является хирургическое вмешательство, на втором месте находится чрескожная баллонная ангиопластика. При этом надо учитывать, что после хирургического вмешательства больные должны принимать лекарства (антиагреганты, антигипертензивные, гиполипидемические и т.д.). Медикаментозное лечение характеризуется наименьшими затратами. АКШ в некоторых подгруппах больных ИБС улучшает прогноз жизни, однако только в одном из семи исследований были получены данные, свидетельствующие об увеличении выживаемости. Кроме того, после АКШ не происходит уменьшения частоты возникновения инфаркта миокарда. Доказательства пользы АКШ у больных с безболевой ишемией миокарда вообще не были получены. Таким образом, медикаментозная терапия сочетается с меньшей “болезненностью” (физическими и психическими нарушениями) по сравнению с АКШ; летальность в этих группах больных не столь значительно превышает показатель, регистрируемый в группах хирургического лечения; “агрессивная” (правильно подобранная и эффективная) терапия лекарственными препаратами, как показано в последние годы, резко улучшает прогноз жизни этих больных. Однако несмотря на приведенные доказательства, следует признать, что в тех случаях, когда медикаменты не обеспечивают контроля стенокардии, необходимо прибегать к хирургическому лечению.
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ И ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
К антиангинальным средствам относятся нитросодержащие препараты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, производные пурина, изохинолина, хромена и некоторые другие лекарственные средства. Однако в настоящее время только три группы препаратов завоевали признание специалистов: нитросодержащие препараты, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция.
Нитраты.
Нитроглицерин (НГ)
1. НГ-депо для приема внутрь
- гилустенол
- нит-рет
- нитро мак ретард
- нитроминт
- нитронг
- сустак мите (форте)
- сустонит
2. Оральный аэрозоль НГ
- майкор нитроспрей
- нитроминт
3. Мазь НГ
- нитро
- нитронг мазь
4.Трансдермальная терапевтическая система НГ
- депонит
- нитродиск
- нитродерм ТТС5 (ТТС10)
- Нитрокор
5. НГ для инфузии
- нитро,
- нитро-мак
- традил
- нитростат
- нитрожект
- перлинганит
- нитронал
Изосорбит динитрат (ИД)
1. ИД для приема внутрь
- изо мак
- изодинит
- изокет
- кардикет
- кардонит
- нитросорбид
- кардиогард
2. Оральный аэрозоль (ИД)
- изомак спрей
- изокет аэрозоль
3. Мазь ИД
- изокет мазь
4. Аэрозоль ИД для накожного применения
- изомак-спрей ТД
5. ИД для инфузии
- динит
- изокет
- изодинит
Изосорбит-5мононитрат
- изомонат
- мономак
- мононит
- моносан
- оликард
- пентакард
- эфокс
Молсидомин
- корватон
Пентаэритритила тетранитрат
- дилкоран
- эринит
Нитраты играют важную роль при лечении стенокардии. Хотя они и являются мощными коронарными вазодилататорами, их основное действие обусловлено уменьшением венозного возврата к сердцу, что уменьшает работу левого желудочка. Из группы нитратов во всем мире используются нитроглицерин, изосорбид динитрат и его метаболит – изосорбид-5-мононитрат. Препараты типа эринита практически не применяются из-за необходимости использования больших доз (80 мг и более на прием). Наименьшей биодоступностью характеризуются лекарственные формы депо-нитроглицерина (сустак, нитронг, нитрогранулонг и т.п.), принимаемые перорально, особенно после еды. Наибольшей популярностью как с целью купирования, так и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии пользуются сегодня оральные (трансбуккальные) формы нитратов, которые проникают в кровоток через слизистую рта (таблетки, пластинки, аэрозоль). Приём нитроглицерина под язык - один из наиболее эффективных методов быстрого облегчения или устранения симптомов стенокардии, но его эффект продолжается только 20-30 мин. Кроме этого, существуют аэрозольные формы, используемые в случаях, когда сублингвальный приём препарата затруднён по тем или иным причинам, и препараты для чрескожного употребления, которые особенно эффективны для предупреждения приступов стенокардии покоя, особенно ночью.
Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы изосорбида динитрата (нитросорбида) и его метаболита. Изосорбид динитрат более стабилен, чем нитроглицерин. Его лучше применять в тех случаях, когда приступы стенокардии возникают относительно редко, а также для их профилактики. Он эффективен как при сублингвальном применении, так и при приёме внутрь для профилактики приступов стенокардии. Хотя в последнем случае эффект развивается медленнее, он сохраняется на протяжении нескольких часов (у ретардных форм до 12 ч). Активность изосорбида динитрата обусловлена действием его метаболитов, из которых наиболее важен изосорбид мононитрат. Изосорбид мононитрат существует в виде лекарственного препарата и используется для предупреждения приступов стенокардии. Однако имеет ли он преимущества по сравнению с изосорбидом динитратом, пока не ясно. В тех случаях, когда приём нитроглицерина и изосорбида динитрата под язык не оказывает необходимого действия (например, при инфаркте миокарда, тяжёлой ишемии), нитраты могут быть введены в/в. Этот способ введения также используют при лечении острой левожелудочковой недостаточности. Такие нежелательные эффекты, как покраснение лица, чувство жара, головная боль и ортостатическая артериальная гипотензия, могут несколько ограничить применение нитратов, особенно при тяжёлой стенокардии или при повышенной чувствительности к ним.
Нитронг и сустак не имеют никаких преимуществ перед обычной лекарственной формой нитросорбида и во многих странах вообще малоизвестны и не используются.
Таблица 11. Использование различных нитропрепаратов в кардиологической практике
| Лекарственная форма | Доза | Начало действия | Максимум действия | Длительность действия | Форма выпуска |
| 1.Нитроглицерин для приема п/язык | 0.3-0.8мг на прием, можно каждые 5мин | 2-5 мин после растворения | 4-10 мин после растворения | 10-30 мин | Табл. 0.15, 0.3, 0.4, 0.6мг |
| 2.Изосорбида динитрат для приема п/язык | 2.5-10мг каждые 2-3 часа | 5-20 мин после растворения | 15-60 мин | 45-120 мин | Табл. 2.5, 5.0, 10.0мг |
| 3.Эритритил тетранитрат (эринит) для приема п/язык | 5-10мг каждые 2-3 часа | 5 мин после растворения | 15 мин после растворения | 60-120 мин | Табл. 5.0 и 10.0мг |
| 4.Аэрозоль нитроглицерина п/язык | 0.4-0.8мг на прием, можно каждые 5мин | Так же или быстрее, чем Ngl | Так же или быстрее, чем Ngl | Так же , как Ngl | 200 доз по 0,4мг во флаконе |
| 5.Аэрозоль нитросорбида динитрата п/язык | 1.25-3.75мг на прием (одна ингаляция) | 15-120 секунд | 5-10 мин | до 120 мин | 300 доз по 1.25 в упаковке |
| 6.Нитроглицерин д/рассасывания за щекой | 1-3мг каждые 4-8 часов | 2-5 мин | 4-10 мин | 0.5-6 час | Табл. по 1мг |
| 7.Нитроглицерин д/приема внутрь | 6.5-19.5мг каждые 8-12 часов | 20-45 мин | 45-120 мин | 4-6 час (до 8 час) | Табл. 2.5, 6.5, 9мг. Капс. 2.5,6.5,9,10мг |
| 8.Изосорбида динитрат д/приема внутрь | 10-60мг каж. 3-6 час (обыч.табл.) 20-80мг каж. 8-12 час (капс. с постеп. высв.) | 15-45 мин | 45-120 мин | 2-6 час (таблетки), 8-12 час (капсулы) | Таблетки 5, 10, 20, 30, 40мг. Капсулы 40мг. |
| 9.Изосорбид-5-мононитрат д/приема внутрь | 20-40мг каждые 8 час (обычн.табл.) 50-100мг 1 раз в день (капс. с пост. высвобожд.) | 15-60 мин | 1-6 час | 3-24 час в зависимости от лекарствен-ной формы | Таблетки 20, 40мг Капсулы 50мг |
| 10.Пентаэритринолтетранитрат (эринит) д/према внутрь | 40-80 мг каждые 3-6 час (обычн. табл.) каждые 8-12 час (капс. с пост. высв.) | 60 мин | 60-120 мин | 3-6 час (таблетки), 8-12 час (капсулы) | Таблетки 10,20,30,40,80мг Капсулы 30,60,80мг. |
| 11.Нитроглицериновая мазь д/накожного применения | ½-2 дюйма (1.25-5см) редко больше | 15-60 мин | 30-120 мин | 3-8 час | 2% мазь в тубах 20,30,60г. |
| 12.Нитроглицериновый пластырь д/накожного применения | 10-60 мг накладываются каждые 24 часа | 30-60 мин | 60-180 мин | до 24 час | Пластины/пласт 12.5-120мг Ngl, обеспеч. 2.5-15мг в 1 час |
| 13.Нитроглицерин д/внутривенного введения | 25-1000 мг/мин в зависимости от необходимости | Менее 1 мин от начала инфузии | В течение 1 мин от начала инфузии | 30 мин после после прекращения инфузии | Р-р для инъекций |
| 14.Изосорбида динитрат д/внутривенного введения | 1.25-5 мг/час | Менее 1 мин от начала инфузии | В течение минут от начала инфузии | 1-2 часа после прекращения инфузии | Р-р для инъекций |
D.E.Rezakovic, J.S.Alpert. Nitrate Therapy and Nitrate Tolerance. Basel, 1993.
Основными показаниями для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида являются: хроническая застойная форма сердечной недостаточности; часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов.
Толерантность к нитратам. У многих больных, пользующихся нитратами длительного действия или их препаратами для накожного применения, быстро развивается толерантность (с уменьшением терапевтического эффекта). Уменьшение концентрации нитратов в крови до низкого уровня на 4–8 ч в течение суток позволяет поддерживать эффективность. При длительном приеме нитратов для уменьшения риска снижения эффективности в связи с развитием толерантности (тахифилаксии) целесообразно обеспечивать прерывистый прием нитратов, чтобы каждые сутки в течение 8-12 ч нитраты в крови отсутствовали. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме, рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Если развитие толерантности подозревается во время применения накожных пластырей, их нужно снимать на несколько последовательных часов в течение каждых суток. В случае применения таблеток изосорбида динитрата замедленного освобождения (или обычных препаратов изосорбида мононитрата) следует принимать вторую из двух дневных доз через 8 ч, а не через 12 ч после первой. Препараты изосорбида мононитрата следует принимать не чаще чем 2 раза, а их пролонгированные формы - не чаще чем 1 раз в день. Сегодня нет убедительных доказательств возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств, включая каптоприл.
Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью. Выбор эффективной дозы одного из нитратов осуществляется индивидуально, начиная со среднетерапевтической. При отсутствии положительного влияния на переносимость дозированной физической нагрузки или при сохранении приступов в покое дозу постепенно повышают. Различия в индивидуальных эффективных дозах велики, особенно при приеме препарата внутрь, что связано с неодинаковой у разных больных биодоступностью (всасывание, метаболизм, выведение).
Таблица 12. Рекомендуемые для предотвращения толерантности к нитратам дозы и ритмы назначения препаратов.
| Прием внутрь | Рекомендуется | Не рекомендуется |
| ISDN. Изосорбида динитрат | 20-60 мг 2-3 раза в день | 4 раза в день – каждые 6 часов |
| ISDN-SR. Капсулы с медленным высвобождением препарата (slow-release) | 60-120 мг 1 раз в день или в 8 часов утра и 2 часа дня | Каждые 12 часов |
| 5-ISMN. 5-изосорбид-мононитрат | 20 мг 2 раза в день неравномерно с интервалом в 7 часов (например, в 8 часов утра и 3 часа дня) | Каждые 12 часов или 3 раза в день |
| 5-ISМN-SR. 5-изосорбид-мононитрат с медленным высвобождением препарата | 50-60 мг 1 раз в день | Дважды в день или каждые 12 часов |
| Нитроглицерин – формы с медленным высвобождением препарата | 9-13 мг 2-3 раза в день | 4 раза в день |
| Мазь нитроглицерина | 1.25-5 см 3 раза в день, удаляя на 8-10 часов ежедневно | 4 раза в день каждые 6 часов |
| Нитроглицериновый пластырь | 10-25 мг(0.4-1мг/час) на12-14 час, снимать на 10-12 часов ежедневно | Непрерывное использ. Аппликация менее, чем на 8 час ежедневно |
| Нитроглицерин для аппликации на десну | 1-3 мг 2-3 раза в день | - |
Примечание: при сердечной недостаточности используются большие дозы нитратов. D.E.Rezacovic, J.S.Alpert. Nitrate Therapy and Nitrate Tolerance. Basel, 1993
Молсидомин (корватон), хотя и отличается по химической структуре от нитратов, но по механизму действия очень близок. Предполагается, что молсидомин, как и нитраты, оказывает вазодилятирующее действие в конечном итоге посредством образования окиси азота (NO), которая образуется в стенке сосудов и в норме и называется эндотелиальным релаксирующим фактором. Клиническая эффективность и спектр побочных действий молсидомина и нитросорбида не различаются. Сопоставимыми дозами являются соответственно 2-4 и 10 мг. При приеме натощак эффект проявляется через 15 – 20 мин и сохраняется от 1 до 6 ч (в среднем 4 ч). Высказывается предположение, что в отличие от нитратов при терапии молсидомином имеется меньшая вероятность развития толерантности. Последнее связано с тем, что действие препарата не опосредуется сульфгидрильными группами. Препарат выпускается не только в обычной лекарственной форме, но и в ретардированной, что позволяет принимать его от 1 до 3 раз в сутки вместо 4-6.
Бета–блокаторы (ББ). См. также раздел “-Адреноблокаторы” (Тема 3). Лекарства, блокирующие -адренорецепторы (-адреноблокаторы), воздействуют на -адренорецепторы в сердце, периферических сосудах, бронхах, поджелудочной железе и печени. В настоящее время выпускается много лекарств этой группы, и в общем все они одинаково эффективны. Однако существуют и некоторые различия между ними. -Адреноблокаторы сегодня разделяют на 4 подгруппы:
1.Кардиоселективные (атенолол, метопролол, бисопролол, бетаксолол);
2.Неселективные (пропранолол, надолол, соталол);
3.С внутренним симпатомиметическим действием (пиндолол, окспренолол, бопиндолол);
4.Со свойствами блокаторов альфа- и бета-адренорецепторов (лабетолол, карведилол).
Эти различия могут определить выбор конкретного средства у конкретного больного, в частности эсмолол и соталол используют только для лечения аритмий. Собственная (или внутренняя) симпатомиметическая (или частичная агонистическая) активность представляет собой способность -адреноблокаторов не только блокировать, но и стимулировать -адренорецепторы. Окспренолол, пиндолол, ацебутолол и целипролол обладают собственной симпатомиметической активностью, поэтому они в меньшей степени, чем другие -адреноблокаторы, замедляют ритм сердца (реже вызывают брадикардию), при их применении реже возникает и не так выражен спазм периферических артерий, повышение тонуса матки. Однако, увеличение выживаемости при длительной терапии больных ИБС было продемонстрировано лишь при использовании препаратов из первых двух подгрупп. Результаты длительного лечения больных ИБС препаратами из 3-й подгруппы противоречивы и поэтому их не рекомендуют применять, особенно у больных с высоким риском внезапной смерти. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что некоторые -адреноблокаторы уменьшают частоту повторных инфарктов миокарда, атенолол и метопролол способны снизить раннюю смертность после инфаркта миокарда, а ацебутолол и метопролол эффективны при назначении на стадии выздоровления.
Все -адреноблокаторы замедляют ЧСС и могут подавлять сократимость миокарда. Их нельзя назначать больным с АВ-блокадой II-III степени. -Адреноблокаторы способны вызывать сердечную недостаточность или ухудшать её течение. Тем не менее карведилол (который обладает и свойствами вазодилататора) может быть с осторожностью использован для лечения умеренной сердечной недостаточности под наблюдением специалиста. В последнее время установлено, что с этой целью может быть применён и метопролол.Препараты последней подгруппы (в частности, карведилол) изучались только у больных с систолической формой застойной СН. Проведенные исследования показали, что длительная терапия карведилолом (дилатренд) в сочетании с дигоксином и ИАПФ значительно (на 65%) снижает риск летального исхода.
Соталол может удлинять интервал Q-T и изредка вызывать желудочковые аритмии (особенно тщательно нужно следить за тем, чтобы у больных, получающих соталол, не развилась гипокалиемия). -Адреноблокаторы могут вызывать обострение бронхиальной астмы. Это их действие потенциально очень опасно, поэтому следует избегать применения -адреноблокаторов у больных с анамнезом бронхиальной астмой в анамнезе или хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей. Только в тех случаях, когда альтернативное лечение отсутствует, можно с крайней осторожностью и под контролем специалиста использовать один из кардиоселективных -адреноблокаторов. Некоторые препараты (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и, отчасти, ацебутолол) в меньшей степени влияют на 2 -рецепторы (т.е. рецепторы бронхов), чем на 1 -рецепторы, и соответственно являются относительно кардиоселективными. Однако и они не кардиоспецифичны, и также способны спровоцировать бронхоспазм.
Применение -адреноблокаторов может сопровождаться чувством слабости, повышенной утомляемостью, похолоданием конечностей (это свойство менее выражено у лекарств с собственной симпатомиметической активностью), нарушениями сна с кошмарными сновидениями (менее выражено у водорастворимых -адреноблокаторов). -Адреноблокаторы могут также приводить к некоторому снижению толерантности к глюкозе у больных диабетом и изменять метаболические и вегетативные реакции на гипогликемию. Сахарный диабет - не противопоказание к применению -адреноблокаторов, но в этом случае предпочтительны кардиоселективные препараты. Нельзя применять -адреноблокаторы у больных с частыми эпизодами гипогликемии. Снижая работу сердца, -адреноблокаторы повышают толерантность к физической нагрузке и уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии, обеспечивая таким образом симптоматическое улучшение. Какие-либо указания на преимущества одних препаратов перед другими отсутствуют. Однако некоторые -адреноблокаторы (метопролол, атенолол, пропранолол) лучше изучены, кроме того, выбор препарата зависит от индивидуальной реакции самого больного.
-Адреноблокаторы с относительно короткой продолжительностью действия (пропранолол и метопролол) следует назначать 2–3 раза в сутки. Однако многие из этих -адреноблокаторов существуют и в виде пролонгированных форм, которые можно принимать 1 раз в сутки (их обычно используют при лечении артериальной гипертензии). Для лечения стенокардии часто необходим двукратный приём даже пролонгированных форм препаратов. Некоторые -адреноблокаторы (атенолол, бетаксолол, карведилол, целипролол, надолол) сами по себе действуют длительно и могут назначаться 1 раз в сутки.
Если оценивать показатель эффективность – переносимость, то предпочтение следует отдать атенололу. Биодоступность ББ неодинакова у разных больных и поэтому эффективные индивидуальные дозы существенно различаются: например, для пропранолола в 2 – 3 раза (от 40 до 120 мг). Разовые эффективные дозы пропранолола и атенолола у одних и тех же больных практически совпадают. В комбинации с антиангинальными препаратами из других групп эффективность ББ существенно возрастает. Предпочтение отдается комбинации с АК нифедипиновой группы и нитратами.
Есть указания на то, что внезапное прекращение приёма препаратов этой группы может сопровождаться обострением стенокардии, поэтому вначале предпочтительно постепенное уменьшение дозы -адреноблокатора. Отмена терапии ББ более безопасна, если она сопровождается значительным уменьшением уровня физической и эмоциональной активности больного.
Антагонисты кальция (АК) также обеспечивают достаточный контроль ишемии миокарда. Проведенные плацебо-контролированные исследования показали, что АК нежелательно использовать у больных с острым коронарным синдромом (острая стадия инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия). Достаточно убедительны доказательства отрицательного влияния верапамила и дилтиазема на выживаемость больных ИБС, имеющих систолическую форму СН. Контроль ишемии миокарда у этих больных обеспечивается нитратами и АК дигидропиридинового ряда длительного действия. У больных стенокардией напряжения стабильного течения в отсутствие сердечной недостаточности используются АК всех трех групп. Однако предпочтение отдается верапамилу и дилтиазему, так как в проведенных исследованиях у больных после перенесенного инфаркта миокарда отмечено их положительное влияние на отдаленные исходы. При использовании нифедипина у таких больных получены противоречивые результаты, это в основном связано с тем, что некоторые авторы включали в анализ также больных с острым инфарктом миокарда. Отрицательное влияние АК на течение инфаркта миокарда в 1-е сутки общеизвестно. Назначение препаратов длительного действия имеет преимущество и этот принцип применим ко всем группам антиангинальных средств. Из всех групп антиангинальных препаратов АК наиболее эффективны у больных вазоспастической стенокардией. Эффективные разовые дозы верапамила составляют 80-120 мг, дилтиазема - 90-120 мг, нифедипина – 20 мг.
Таблица 13. Сравнительная оценка кардиопротективного эффекта ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция.
| | Ингибиторы АПФ | Бета-блокаторы | Антагонисты кальция |
| Снижение АД | ++ | ++ | ++ |
| Регрессия ГЛЖ | ++ | + или ++ | + или ++ |
| Профилактика застойной СН после ИМ | ++ | нет данных | 0 (+, верапамил) |
| Острый ИМ с застойной СН | ++ | Противопоказано | Противопаказано |
| ИБС, желудочковая тахикардия (профилактика) | + | ++ | + |
| ИБС, желудочковая тахикардия (лечение) | 0 | ++ | 0 |
| Профилактика внезапной смерти | +/0 | ++ | 0 (+, верапамил) |
| Нестабильная стенокардия (профилактика) | + | нет данных | Нет данных |
Примечание: ++ доказано действие, + возможно действие, 0 не используется
Lionel H. Opie. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. New York, 1992.
Таблица 14.
Противопоказания к применению нитратов, антагонистов кальция и бета-блокаторов.
| | Нитраты | Верапамил | Дилтиазем | Нифедипин | -блокаторы |
| Тяжелый аортальный стеноз | 1 | 2 | 2 | 3 | 2 |
| Бронхоспазм | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 |
| Нарушения АВ проведения | 0 | 3 | 2 | 0 | 2 |
| Застойная СН | 0 | 3 | 3 | 2 | 3 |
| Спазм коронарных артерий | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| Гиперчувствительность, идиосинкразия | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Гипотензия (АД систол. < 90мм Hg) | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Заболевания периферических артерий, Синдром Рейно | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 |
| Беременность | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| Синусовая брадикардия, СССУ | 0 | 2 | 2 | 0 | 2 |
| Нестаб. стенокардия (без предшествующей терапии бета-блокаторами) | 0 | 1 | 0 | 3 | 0 |
Примечание: 3 - противопоказаны; 2 - относительные противопоказания; 1 - возможные противопоказания; 0 - нет противопоказаний. E. Braunwald. Heart Disease, 1992.
Комбинированная терапия 2 или 3 препаратами показана больным у которых монотерапия малоэффективна. Чтобы избежать побочных реакций при использовании АК, особенно верапамила или дилтиазема в сочетании с ББ, подбор доз следует начинать с уменьшенной вдвое среднетерапевтической. Далее при необходимости дозу каждого препарата постепенно увеличивают. Препараты, принадлежащие к одной группе, не комбинируют, поскольку механизм их действия одинаков. АК являются исключением в связи с тем, что их клеточный механизм действия различен. Комбинируя эти препараты, необходимо также изначально использовать уменьшенные дозы, верапамил 40 мг и нифедипин 10 мг на прием. Эти дозы при монотерапии у больных стенокардией неэффективны, но при сочетанном применении у части больных существенно повышают толерантность к физическим нагрузкам. Выбор препаратов определяют следующие факторы: степень риска летального исхода, возникновения инфаркта миокарда; наличие других заболеваний; основной механизм возникновения стенокардии; наличие противопоказаний для назначения препарата; побочные действия; польза и стоимость лечения.
Наиболее характерными побочными эффектами ББ являются общая слабость, депрессия, чувство похолодания рук и стоп, снижение либидо. Все АК могут вызывать отеки на лодыжках, но наиболее часто они наблюдаются при лечении препаратами из нифедипиновой группы. При использовании верапамила отмечается появление или усиление запоров. Нитраты в начале терапии, как правило, вызывают побочные реакции. У большинства больных этого можно избежать посредством приема исходно малых, неэффективных доз с последующим постепенным их повышением.
Нитроглицерин (nitroglycerin)
Показания. Лечение и предупреждение приступов стенокардии. Противопоказания. Гиперчувствительность к нитратам, гипотензивные состояния и гиповолемия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, аортальный стеноз, тампонада сердца, констриктивный перикардит, митральный стеноз, выраженная анемия, кровоизлияние в мозг, глаукома. Побочные эффекты. Пульсирующая головная боль, покраснение лица, головокружение, ортостатическая артериальная гипотензия, тахикардия (возможна и парадоксальная брадикардия). При внутривенном введении - тяжёлая артериальная гипотензия, тошнота, отрыжка, обильное потоотделение, беспокойство, мышечные подергивания, сердцебиение, боли в животе, синкопальное состояние, при очень длительном введении возможна метгемоглобинемия. Меры предосторожности. Тяжёлая печёночная и почечная недостаточность, гипотиреоидизм, недостаточное и неполноценное питание. Необходимо снять трансдермальные системы перед кардиоверсией, так как они содержат металл. Развитие толерантности.
Дозы и применение. Внутрь: быстродействующие формы – под язык 0,3–1 мг, капсулу держат под языком до полного рассасывания, можно раздавить капсулу зубами; повторяют по потребности; ретардные формы (таблетки и капсулы) принимают, не разжёвывая, запивая водой, лучше после еды, 1-2 таблетки/капсулы 2 раза в сутки (обычно утром и в полдень); в отдельных случаях до 4 раз в сутки, но не более 12 таблеток/капсул в день. Аэрозоль для сублингвального применения: в положении сидя 1–2 дозы (0,4–0,8 мг) под язык, нажимая на дозирующий клапан, не более 3 доз в течение 15 мин, для профилактики 1 доза за 5–10 мин до физической нагрузки. В/в инфузионно при нестабильной стенокардии: 10–200 мкг/мин (титруется с учётом изменений систолического АД, значение которого должно быть не ниже 100 мм рт.ст.). Накожно: пластыри, плёнки, трансдермальные терапевтические системы обычно наклеивают 1 раз в сутки.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения нитратов
1. Лабораторные: определение активности трансаминаз в крови (для оценки функции печени); определение биохимических маркеров ишемии миокарда (креатин-фосфокиназы, изоэнзима МВ, креатинфосфокиназы, аспартатаминотрансфаразы и др.).
2. Параклинические: а) суточное мониторирование ЭКГ и регистрация ЭКГ во время физических нагрузок; б) коронарография; в) сцинтиграфия; г) вентрикулография; д) эхокардиография; e) тонометрия (измерение внутриглазного давления).
3. Клинические: а) мониторирование артериального давления и частоты сердечных сокращений; б) учет динамики состояния больного и нежелательных реакций на препарат.
Парентеральные антикоагулянты
Прямые антикоагулянты.
Гепарин (нефракционированный гепарин) оказывает быстрое действие на систему свёртывания крови, но это действие непродолжительно. Действие фракций гепарина с низкой молекулярной массой более длительно, их можно вводить п/к 1–2 раза в сутки. Кроме того, при их использовании не обязателен тщательный лабораторный контроль.Эти свойства делают их применение более удобным. Низкомолекулярные гепарины (например, надропарин, дальтепарин) так же эффективны и безопасны (эноксапарин даже более эффективен), как и нефракционированныйгепарин.
Гепарин (heparin)
Противопоказания. Гемофилия и другие нарушения свёртывающей системы крови, тромбоцитопения, пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, недавно перенесённое острое нарушение мозгового кровообращения, тяжёлая артериальная гипертензия, тяжёлые заболевания печени (в том числе с портальной гипертензией и расширением вен пищевода), почечная недостаточность, недавние тяжёлые травмы или хирургические вмешательства, гиперчувствительностьк гепарину. Побочные эффекты. Кровотечения, некрозы кожи, тромбоцитопения, реакции гиперчувствительности, при длительном применении – остеопороз и изредка алопеция. Меры предосторожности. Следует соблюдать осторожность при поражении печени и почек (при значительных нарушениях их функции следует избегать применения гепарина), беременности, повышенной чувствительности к низкомолекулярным гепаринам. Клинически значимая тромбоцитопения может возникнуть после 6-10 дней лечения гепарином, чтобы избежать этого и своевременно прекратить введение или уменьшить дозу гепарина, необходимо регулярно определять количество тромбоцитов. Для дальнейшего продолжения антикоагулянтной терапии можно использовать рекомбинантный гирудин (лепирудин).
Дозы и применение. Внутривенное введение при нестабильной стенокардии осуществляется по той же схеме, что и при тромбозе глубоких вен и ТЭЛА: начальная (нагрузочная) доза 5000 ЕД, затем постоянная инфузия 1000–2000 ЕД/ч или подкожные инъекции по 15 000 ЕД каждые 12 ч. Обязателен лабораторный контроль (определение АЧТВ, см. табл. 2-8).
Эноксапарин (enoxaparin)
Показания. Предупреждение инфаркта миокарда и смертельного исхода при нестабильной стенокардии.Используется как альтернатива нефракционированному гепарину. Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. раздел “Антикоагулянты для парентерального введения”.
Дозы и применение. Обычно при нестабильной стенокардии применяют 2 схемы введения препарата: в/в 30 мг и затем 1 мг/кг п/к 2 раза в сутки; только п/к 1 мг/кг 2 раза в сутки. Лечение следует продолжать не менее 3 сут (3–8сут).
Надропарин кальция (nadroparincalcium)
Показание. Предупреждение инфаркта миокарда и смертельного исхода при нестабильной стенокардии. Используется как альтернатива нефракционированному гепарину.
Противопоказания, побочные эффекты, меры предосторожности. См. раздел “Антикоагулянты для парентерального введения”.
Дозы и применение. П/к при терапии: 225 ЕД/кг (100 МЕ/кг) 2 раза в день в течение 10 сут. Профилактика тромбоэмболической терапии: общая хирургия - 7500 ЕД/кг (3075 МЕ/кг) за 2-4 ч до операции (длительность 7 дней), ортопедическая хирургия - 100 ЕД/кг (41 МЕ/кг) за 12 ч до операции, через 12 ч после и затем ежедневно в течение 3 дней, далее 150 ЕД/кг (61 МЕ/кг) не менее 10 дней.
Фраксипарин (SANOFI–WINTHROP, Франция) Растворы для инъекций (шприцы одноразовые), 2850 МЕ/0,3 мл, 5700 МЕ/0,6 мл, 9500 МЕ/1 мл.