Geum.ru

Влияние различных доз препарата Курантилâ n 75 (дипиридамол) на течение стабильной стенокардии напряжения у больных с воспроизводимой ишемией миокарда

Вид материалаДокументы

Содержание


Материал и методы.
Результаты и обсуждение
Переносимость препарата.
Подобный материал:
Влияние различных доз препарата Курантилâ N 75 (дипиридамол) на течение стабильной стенокардии напряжения у больных с воспроизводимой ишемией миокарда

Белоусов Ю.Б., Егорова Н.А., Струтынский А.В., Глазунов А. Б., Цыганков Е. В.
Кафедра клинической фармакологии РГМУ, кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета РГМУ

РЕЗЮМЕ. Курантил (дипиридамол) в средних (225 мг/сутки) и высоких (300 мг/сутки) дозах - драже с гидрофильной оболочкой и ускоренным освобождением активного вещества — был применен у 37 больных (20 мужчин и 17 женщин) в возрасте от 36 до 65 лет со стенокардией I-IV функционального класса, из которых 19 человек страдали артериальной гипертензией. У 15 из них до начала лечения был выполнен дипиридамоловый тест для верификации синдрома "обкрадывания миокарда", для чего применялось динамическое прекардиальное картирование ЭКГ. Все больные получали базисную терапию антиангинальными препаратами (бета-адреноблокаторы, нитраты, ингибиторы кальциевых каналов).
Курантил N 75 назначали по схеме 75 мг 3 раза в сутки в течение двух недель, затем по 150 мг 2 раза в сутки еще 2 недели.
Применение доз препарата 75 мг в сутки не вызывало ЭКГ-изменений, характеризующих синдром "обкрадывания миокарда". Развитие умеренного гипотензивного действия наблюдалось у большинства больных со стенокардией, сочетающейся с артериальной гипертензией.
Авторы рекомендуют 4-кратный прием препарата у больных ИБС при необходимости увеличения суточной дозы Курантила свыше 300 мг.
Курантил (дипиридамол) относится к числу сердечно-сосудистых препаратов, обладающих многокомпонентным действием. Будучи классическим антиагрегантом, препарат обладает очевидными ангиопротекторным [15] и мягким вазодилатирующим эффектами [16], способен улучшать микроциркуляцию путем воздействия на деформируемость эритроцитов [16]. Ингибируя активность фосфодиэстеразы в тромбоцитах, дипиридамол повышает образование цАМФ в тромбоцитах, тормозя их агрегацию и оказывая, таким образом, основное, антитромботическое действие.
Многоплановый механизм действия Курантила позволил использовать препарат в различных областях клинической медицины. Накоплен большой клинический опыт успешного применения Курантила для профилактики и лечения тромбозов, улучшения микроциркуляции в кардиологии, хирургии [13, 17], диабетологии [18], акушерстве и неонатологии, нефрологии [3,5] и т.д.
Применение Курантила особенно актуально у больных с непереносимостью или противопоказаниями к аспирину. При этом существующая в настоящее время тенденция к назначению повышенных доз дипиридамола заставляет проводить исследования по безопасности использования дозовых режимов препарата у больных с ИБС.
Целью настоящего исследования явилось изучение влияния средних (225 мг/сут) и высоких (300 мг/сут) доз дипиридамола с различной кратностью назначения на течение стабильной стенокардии напряжения у больных с воспроизводимой при нагрузке ишемией миокарда на фоне регулярной антиангинальной терапии.
В исследовании был применен Курантил N 75 — драже с гидрофильной оболочкой и ускоренным освобождением активного вещества (75 мг дипиридамола), производства компании "Берлин Хеми/Группа Менарини" (Германия-Италия).

^ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Обследовали 37 больных ИБС в возрасте от 36 до 65 лет, из них со стенокардией I функционального класса (ФК) - 2 больных, II ФК - 7, III ФК - 21 и IV ФК - 7 больных [1]. Давность появления приступов стенокардии составляла от 9 до 265 месяцев. 13 больных ранее перенесли инфаркт миокарда. 9 пациентам была произведена коронароангиография и в 7 случаях выявлено стенозирование на 75% и более, по меньшей мере, 2-х основных коронарных артерий.
Из 37 обследованных 19 человек (51%) страдали артериальной гипертензией (АГ), причем мягкая АГ выявлена у 13 пациентов (35%) и умеренная - у 6 пациентов (16%).
Клинические признаки недостаточности кровообращения I стадии имелись у 7 пациентов. На II стадии - у 2 пациентов.
Дипиридамоловый тест, выполненный 15 пациентам до их участия в настоящем исследовании, оказался положительным у 10 из 15 больных, причем у 4 из них ишемические изменения на ЭКГ и боль в области сердца возникли при введении 1/3 — 2/3 обычной для данного диагностического теста дозы препарата (0.75 мг на 1 кг массы тела). У 5 из 15 больных дипиридамоловая проба была отрицательной.
15 больным выполнено динамическое прекардиальное картирование ЭКГ.
Все больные получали антиангинальные препараты в виде монотерапии (b-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, нитратами) или комбинации нескольких препаратов. На фоне этого лечения частота приступов стенокардии, как правило, не превышала 3-4 в сутки, у 5 больных приступы стенокардии отсутствовали.
Исследование включало контрольный период, когда подтверждалась воспроизводимость ишемических изменений миокарда во время велоэргомстрической пробы (ВЭМ) на фоне ранее подобранной стандартной антиангинальной терапии, подсчет приступов стенокардических болей и потребность в сублингвальном нитроглицерине.
После контрольного периода всем больным назначался препарат Курантил N 75 по схеме 75 мг 3 раза в сутки в течение первых 2 недель, а затем - по схеме 150 мг 2 раза в сутки в течение последующих 2 недель. Контрольные исследования ЭКГ, ВЭМ. анализ динамики ангинозных болей проводили каждые 2 недели наблюдения.
Всем пациентам на фоне стандартной антиангинальной терапии проводили ВЭМ исходную и на максимуме ожидаемого действия применяемых препаратов. Нагрузочные пробы проводились на велоэргометре фирмы "Seca" (Германия) в фиксированное время, не ранее чем через 2 часа после приема легкого завтрака.
Анализировались следующие показатели: частота сердечных сокращений (ЧСС), величина систолического, диастолического и среднего артериального давления, двойное произведение (ДП) в покое и при максимальной физической нагрузке, величина максимальной нагрузки в Вт (при продолжении нагрузки 2 и более минут считалась выполненной вся ступень, если же время последней выполненной ступени составляло менее 2-х минут, учитывалась ступень предыдущая), время нагрузки. При курсовом лечении, кроме перечисленных показателей, анализировались частота приступов стенокардии и количество принятых таблеток нитроглицерина в неделю.
Достоверность различий оценивали с использованием парного t-критерия Стьюдента. Достоверными считали изменения при двустороннем уровне значимости Р<0,05.
Исходная нагрузка у 2-х больных была 125 Вт, у 20-ти больных - 100 Вт, у 10-ти больных - 75 Вт, у 3-х — 50 Вт, у 2-х больных с низкой толерантностью к физической нагрузке исходная мощность составляла 25 Вт. Мощность повышалась ступенеобразно на 25 Вт каждые 3 минуты. В конце каждой минуты регистрировалась ЭКГ, по крайней мере, в 6 грудных отведениях измерялось артериальное давление (АД). Проба прекращалась при возникновении приступа стенокардии, сопровождавшегося горизонтальной депрессией сегмента ST не менее чем на 1 мм (величина депрессии у каждого конкретного больного была постоянной).
Толерантность к физической нагрузке была снижена у всех больных (в среднем 85,3±4,6 Вт), хотя у 19 из 37 пациентов (51%) пороговая мощность нагрузки была равна 100 Вт и выше. Соответственно, исходная длительность нагрузки составила, в среднем, 7,0±0,6 мин.

У 32 больных из 37 при физической нагрузке на велоэргометре возник типичный приступ стенокардии, сопровождавшийся снижением горизонтального типа более чем на 1 мм сегмента ST на ЭКГ.
Исходные характеристики больных представлены в таблице 1.

Таблица 1
Клиническая характеристика исследованных больных

Всего больных
37

Мужчины/женщины
20/17

Возраст (лет)
5302±1,6

 
(число больных)

Курят
6

Курили в прошлом
18

Инфаркт миокарда
14

Артериальная гипертония
19

Желудочковая экстрасистолия
6

Атеросклероз сосудов нижних конечностей
2

Язвенная болезнь
2

Хронический гастрит
4

Количество пораженных сосудов со стенозами > 70%
 

1
2

2
2

3
5

КАГ не проводили
28

 
M±m

Длительность стенокардии (мес.)
58.3±10.7

Мощность нагрузки (Вт)
85.3±4.6

Продолжительность нагрузки на велоэргометре (мин.)
7.0±0.6

Количество приступов стенокардии напряжения в неделю
9.8±1.8

^ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. Назначение Курантила по 75 мг 3 раза в сутки (первый режим дозирования) или по 150 мг 2 раза в сутки (второй режим дозирования) дополнительно к постоянной антиангинальной терапии больных стабильной стенокардией напряжения с воспроизводимой при нагрузке ишемией миокарда в целом не выявило достоверных различий изучавшихся показателей от исходных данных. Применение КУРАНТИЛа при обоих режимах назначения оказывало некоторый гипотензивный эффект в покое, что выражалось в снижении систолического артериального давления со 132,4±3,7 мм рт. ст. до 128,7±13,1 мм рт. ст. и 129,3±2,8 мм рт. ст.; и диастолического с 85,9±2,6 мм рт. ст. до 84,7±1,6 мм рт. ст. и 82,6±11,6 мм рт. ст., соответственно. Снижение артериального давления сопровождалось некоторым повышением ЧСС с 72,2±12,0 до 74,5±1,8 и 74,9±1,6 уд. в минуту, приведшим к увеличению ДП покоя с 92,3±4,2 до 95,7±3,3 и 95,4±3,l единиц, соответственно.
При дозе Курантила 225 мг/сутки пациенты достигали больших, в сравнении с исходными, значений систолического (до 171,1±5,0 мм рт. ст.) и диастолического давления (до 89,1±2,0 мм рт. ст.) в период максимально переносимой нагрузки.

Отмечена тенденция увеличения продолжительности переносимой нагрузки, время начала боли, время ишемического смещения сегмента ST, при этом увеличение длительности нагрузки более выражено при назначении Курантила по 75 мг 3 раза в день (рис. 1).


Более того, назначение Курантила по 75 мг 3 раза в день больным стабильной стенокардией напряжения сопровождалось некоторым повышением мощности и объема выполняемой нагрузки, тогда как при назначении 150 мг препарата 2 раза в день значения этих показателей несколько уменьшались (рис.2).



Однако различия во всех случаях были недостоверны.

Время прекращения боли и восстановления сегмента ST после выполненной физической нагрузки не зависело от режима дозирования Курантила.
При анализе причин различной индивидуальной реакции больных на прием высоких доз дипиридамола, было показано, что такие факторы, как исходная толерантность к физической нагрузке, исходный уровень артериального давления, частота сердечных сокращений, наличие окклюзии и число пораженных коронарных артерий (по данным коронароангиографии), распространенность и локализация ишемического поражения левого желудочка по данным динамического ЭКГ-картирования сердца оказывают, повидимому, слабое влияние на характер индивидуальной реакции на дипиридамол.
Наиболее отчетливо эффективность лечения высокими дозами препарата коррелировала с результатами дипиридамо-лового теста с однократным внутривенным введением 10-12 мл 0,5% растворадипиридамола (50-60 мг внутривенно), проведенного нами у части больных до начала настоящего исследования (0,5-1,0 года назад).
По нашим данным у 10 из 15 больных, взятых под наблюдение, дипиридамоловый тест был положительным, у 5 больных тест оказался отрицательным, не сопровождался ни ишемической депрессией сегмента ST, ни возникновением боли.
Средние исходные значения показателей велоэргометри-ческой пробы у больных обеих подгрупп практически не отличались друг от друга (р>0,05). При применении Курантила по 75 мг 3 раза в день выявлялась описанная выше тенденция к улучшению показателей выполнения нагрузочного теста, которая была существенно более выраженной в подгруппе пациентов с отрицательной дипиридамоловой пробой, однако различия между подгруппами не были статистически значимыми.
При применении Курантила по 150 мг 2 раза в сутки улучшение показателей велоэргометрического теста, по сравнению с исходными данными, были получены только в подгруппе больных с отрицательным дипиридамоловым тестом, тогда как у больных с положительной дипиридамоловой пробой, особенно при резком снижении порога ишемической реакции на введение 1/3 - 2/3 дозы дипиридамола (20-40 мг внутривенно), наблюдался отрицательный эффект, который, по-видимому, был обусловлен "феноменом обкрадывания" на фоне высокой разовой дозы 150 мг.
Иными словами, применение препарата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, может способствовать у части больных ИБС повышению эффективности антиангинальной терапии, но одновременно может увеличить риск возникновения синдрома "обкрадывания".
Одним из реальных выходов из этой ситуации может явиться ограничение разовой дозы препарата до 75 мг при увеличении кратности приема до 4-х раз в сутки (а при необходимости — до 6 раз) и сохранении, таким образом, высокой суточной дозы дипириламола (300 мг в сутки и более).
Наш опыт лечения по этой схеме 6 больных ИБС (вне рамок настоящего исследования) свидетельствует о сравнительно быстро развивающемся противоишемическом эффекте препарата (удовлетворительном и даже хорошем) при отсутствии клинических и велоэргометрнческих признаков синдрома "обкрадывания" у 4 из 6 пациентов с заведомо положительной дипиридамоловой пробой.

Уменьшение частоты ангинозных приступов и снижение дозы сублингвального нитроглицерина отражает тенденции гемодинамических эффектов применения средних и высоких доз Курантила N 75 (табл.2).

Таблица 2. Динамика числа приступов стенокардии и потребляемого НТГ
при курсовом лечении Курантилом N 75 Ò
(по данным дневников самочувствия пациентов)

Критерий
Исходно
Через 2 нед.
Через 4 нед.
Р1-2 2 нед.
Р1-3 4 нед.

1
3,6±0,8
2,7±0,6
2,9±0,6
нд
нд

1
4,1±0,7
3,1±0,6
3,4±0,6
нд
нд

Примечание: 1 — количество приступов стенокардии в неде-лю при применении Курантила 75 Ò; 2 — количество потребляемого в неделю НТГ при применении Курантила 75 Ò.

В целом, на фоне присоединения Курантила к проводимой антиангинальной терапии, отмечалась тенденция к снижению потребности в сублингвальном нитроглицерине.
Тенденция времени прекращения боли и восстановления сегмента ST после выполненной физической нагрузки не зависела от назначенной дозы Курантила.
Назначение Курантила больным стенокардией основывается, прежде всего, на его способности предупреждать тромботическпе осложнения и инфаркт миокарда [7,11]. Добавление дипиридамола к лечению больных стабильной стенокардией напряжения на фоне стандартной антиангинальной терапии приводит к предотвращению активации агрегационного и коагуляционного потенциала тромбоцитов таких больных [4].
Целесообразность применения Курантила в комплексной терапии больных артериальной гипертонией показана в работе Я.М. Ена [2]. При этом отмечалось достоверное снижение, в среднем в 2 раза, адгезивной активности тромбоцитов, повышение фибринолитической активности плазмы на 32%; снижалась частота выявления в крови растворимого фибрина, продуктов расщепления фибрина и фибриногена, наблюдалось достоверное увеличение концентрации антитромбина III.
Таким образом, применение средних доз Курантила N 75 может быть показано больным со стабильной стенокардией напряжения при сочетании с артериальной гипертензией, как в с целью усиления антиангинального и гипотензивного эффектов, так и в плане вторичной профилактики осложнений, связанных с нарушенной агрегационной способностью тромбоцитов в крови, что особенно важно при непереносимости ацетилсалициловой кислоты.
В многочисленных плацебо-контролируемых исследованиях доказана высокая клиническая эффективность дипиридамола при вторичной профилактике инсульта и инфаркта миокарда [6,8,9,10,12,13,14] как при монотерапии, так и в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (имеется взаимно потенцирующий эффект).
Так, в исследовании PARIS-II у больных, получавших дипиридамол 225 мг/сутки в сочетании с аспирином (990 мг/сутки) получено достоверное снижение на 30% коронарных инцидентов (повторного инфаркта миокарда и коронарной смерти) к концу первого года лечения по сравнению с плацебо [10].
Первое Европейское исследование по предупреждению инсультов (ESPS-I) показало статистически достоверное снижение на 38,1% вторичных ишемических поражений ЦНС при лечении пациентов дипиридамолом (75мг Зраза в день) в сочетании с аспирином. У больных, наблюдавшихся в рамках ESPS-I на 30% уменьшался риск повторного инфаркта миокарда (Lowenthal, I990).
Второе Европейское исследование по предупреждению инсультов (ESPS-II) показало, что при сравнении эффективности дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты статистически значимых отличий не получено, т.е. дипиридамол является эффективной альтернативой для больных, которые не переносят ацетилсалициловую кислоту. В то же время, комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем каждый из препаратов в отдельности [6].

^ ПЕРЕНОСИМОСТЬ ПРЕПАРАТА. Умеренные головные боли и головокружения после приема средних и высоких доз Курантила N 75 отмечены у 8 пациентов. Эти явления, наряду с определенными психологическими особенностями личности, явились причиной отказа от дальнейшего исследования 5 больных.
Субъективное ухудшение самочувствия при увеличении дозы препарата отметили 3 пациента.
Других побочных явлений нами отмечено не было. В целом, переносимость Курантила в дозе 225 мг в сутки оценивалась как хорошая и отличная.

ВЫВОДЫ
     1. Применение препарата Курантил N 75 у больных со стенокардией напряжения в дозе 75 мг 3 раза в сутки не сопровождается ЭКГ-изменениями, характеризующими "синдром коронарного обкрадывания", в дозе 75 мг 3 раза в сутки. Более того, уже в течение 2 недель препарат оказывает положительный ангиангинальный эффект.
     2. Активное использование препарата Курантил у больных ИБС в дозе 75 мг 3 раза в день показано и для профилактики тромбозов, связанных с нарушенной агрегационной способностью крови, особенно при невозможности применения ацетилсалициловой кислоты.
     3. Умеренный гипотензивный эффект средних доз Курантила определяет показание к назначению препарата больным стабильной стенокардией напряжения в сочетании с артериальной гипертензией с целью вторичной профилактики осложнений и усиления антиангинального и гипотензивного эффекта базисной терапии.
     4. При необходимости увеличения уточной дозы Курантила у больных ИБС выше 300 мг в сутки рекомендуется 4-кратный прием препарата.
 

ЛИТЕРАТУРА
     1. Аронов Д.М., Сидоренко Б.А., Лупанов В.П и др. Актуальные вопросы классификации функционального состоятся больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. -1982,№ 1, с. 5 -10.
     2. Ена Я.М. Внутрисосудистое микросвертывание крови у больных гипертонической болезнью (Вопр. патогенеза, клинико-лабораторной диагностики и лечения): Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1990. с.42.
     3. Катамадзе К.Т. Профилактика плацентарной недостаточ-ности аспирином (в малых дозах) и курантилом у беременных с гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом: Дис. канд. мед. наук— М. 1993. — с. 150.
     4. Летик И.В., Косенко Н.П., Макуха В.Д. и др. Нарушение агрегационных свойств крови у больных стабильной стенокардией и их коррекция дипиридамолом. //Острая и хроническая коронар-ная недостаточность.-Харьков, 1998.-с.86-89.
     5. Макацария А.Д., Лимонов С.Г. Антикоагулянты и беременность. // Акушерство и гинекология. 1981, № 5, с.5-7.
     6. European Stroke Prevention Study 2. Efficacy and Safety Data / Ed. by H.C. Dicner, C. Forbes, P.J. Riekkinen et al. //J.Neurol. Sci.-1997.-V.151.-p.l-77.
     7. Gresele P.. Arnout J., Deckmyn H., et al. Mechanism oftlie andplalelet action ofdipyridamole in whole blood: Modulation of adenosine concentration and activity //Thrombos. Haemostas. -1986. -V 55, N 1. -p. 21 -32.
     8. Islukawa.K., et al. Aspirin plus either dipyridamole or ticlopidine is effective in preventing recurrent myocardial infarction. Secondary Prevention Group.//Jpn.Circ.J.-1997, Jan, p. 38 — 45.
     9. Igloe M.C. Treatment of angina pectoris with dipyridamole; a doubleblind study. //J. Am. Genat. Soc.. 18, 1970, p. 233-241.
     10. Klimt C.R., Knattezud G.L., Stainler J., Mejer P. Persantine-Aspirin Reinfarction Study: Part II: Secondary coronary prevention with persantine and aspirin.//J. Am.Coll. Cardiol. -V. 7-p. 251-269.
     11 Lauri D., Anetti A., Dejana E., De Gaetano G. Effects ofdipyri-damole and low-dose aspirin therapy on platelet adhesion to vascular subendothelium. //Am.J.Cardiol.-1986.-V58.-p.261-264.
     12. Persantine-Aspirin Reinfarction Study Research Group. Persantine and Aspirin in coronary heart disease. // Circulation, 62, 1980, p. 449-461.
     13. The place of dipyridamole in modem cardiology: The benefits of 38 years experience: The proc. of a symp. At the XI-th World congr.of cardiology.-New-York etc. Pergamon Press, 1990.-p. 99.
     14. Wirecki М. Treatment of angina pectoris with dipyrida-mole: along term double-blind study. // J. Ctiron. Dis., 20, 1967, p.139-145.
     15.Takehara К., et al. Dipyridamole specifically decreases PDGF release from platelets// Pharmacology, 1983, 4:150-156.
     16.Saniabadi A.R., et al. Effect ofdipyridamole alone and in combination with aspirine on whole blood platelet aggregation, Pg 12 generation and red cell deformability ex vivo in man. // Cardiovascular Res., 1991,25: 177-183.
     17. McCollum С., et al. Antiplatelet drugs in femoropopliteal vein bypass: a multicentered trial.//J.Vasc.Surg.l991; 13:150-162.
     18.Pagani et al. Dipyridamole administration in insulindependent diabetes with background rethinopathy: a 36-month follow-up.//Curr.Ther.Res, 1989,45:469-475.

Российский кардиологический журнал, №6/1998

Источник электронной публикации ссылка скрыта