Методические рекомендации по клинической фармакологии тема: Психотропные средства в клинике внутренних болезней

Вид материала

Методические рекомендации

Содержание Оценка эффективности и безопасности применения антикоагулянтов Ацетилсалициловая кислота (acidum acetylsalicylicum) Дозы и применение Ионообменные смолы (секвестранты жёлчных кислот) Побочные эффекты Гемфиброзил (gemfibrozil) Никотиновая кислота (nicotinic acid) Дозы и применение Антитромботические и гемостатические средства 4. Применение противотромботических препаратов Антикоагулянты для парентерального введения Дозы и применение Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины Дозы и применение. Антикоагулянты для приёма внутрь Дозы и применение Антиагреганты (антитромбоцитарные средства) Ацетилсалициловая кислота Дипиридамол (dipyridamol) Дозы и применение. ... Полное содержание

Подобный материал:

• Темы практических занятий по клинике внутренних болезней на III курсе факультета клинической, 16.01kb.
• Экзаменационные вопросы по пропедевтике внутренних болезней на 2О10 /2О11 уч год, 376.54kb.
• Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов, 15.23kb.
• Методические рекомендации составлены на кафедре пропедевтики внутренних болезней, 787.82kb.
• Методические рекомендации для срс тема: Психотропные средства стимулирующего типа действия., 210.2kb.
• Влияние различных доз препарата Курантилâ n 75 (дипиридамол) на течение стабильной, 121.76kb.
• Лекции для практикующих врачей, прочитанные на XIV российском национальном конгрессе, 54.8kb.
• Рабочая программа Для специальности: 060108 «Фармация» Факультет, 730.02kb.
• Учебно-тематический план занятий по фармакологии с клинической фармакологией для студентов, 32.41kb.
• Рабочая программа по военно-полевой терапии для специальности, 630.47kb.

Оценка эффективности и безопасности применения антикоагулянтов

1. Лабораторные критерии: обнаружение дефицита конкретного фактора или группы факторов свертывающей системы крови требует тонкой лабораторной диагностики коагулопатического синдрома, что может представлять объективные трудности, поэтому чаще используют суммарные коагуляционные тесты:

- определение времени свертывания крови (в норме по Ли-Уайту 5-10 мин);

- тромбопластинового времени или протромбинового индекса (в норме 50-70 %);

- тромбинового теста;

- микрокоагуляционного теста (в норме 10-20 с);

- кальциевого времени (в норме 90-130 с);

- показателей тромбоэластограммы;

- определение толерантности по отношению к гепарину (в норме около 135 с);

- исследование мочи на наличие эритроцитов и кала - на скрытую кровь (проба Грегерсена).

2. Клинические параметры: обнаружение спонтанных кровоизлияний в мягкие ткани, внутренние органы, полости; кишечные, маточные и легочные кровотечения из мест травм.

Антиагреганты

См. раздел “Антиагреганты (антитромбоцитарные средства)”. Уменьшая агрегацию тромбоцитов, эти лекарства не только тормозят образование тромбов в сосудистом русле, но и вызывают дезагрегацию уже агрегированных тромбоцитов, на которые антикоагулянты практически не действуют. Применение ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-325 мг/сут показало её высокую эффективность при вторичной профилактике тромбозов коронарных, церебральных артерий, практически при всех атеросклеротических заболеваниях сосудов. В последнее время появились очень активные антитромбоцитарные средства (тиклопидин, клопидогрел), но особых преимуществ этих препаратов перед ацетилсалициловой кислотой в профилактике инсульта, инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти пока не выявлено. В любом случае, антитромбоцитарные средства (в частности, ацетилсалициловая кислота) являются обязательным компонентом лечения нестабильной стенокардии.

Ацетилсалициловая кислота (acidum acetylsalicylicum)

Показания. Предупреждение инфаркта миокарда, как непосредственно угрожающего (при нестабильной стенокардии), так и более отдалённого (при стабильной стенокардии). Противопоказания. Возраст до 12 лет, активная пептическая язва, гемофилия и другие геморрагические диатезы. Побочные эффекты. Бронхоспазм, желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения другой локализации. Меры предосторожности. С осторожностью применять у страдающих бронхиальной астмой, при неконтролируемой артериальной гипертензии, у беременных.

Дозы и применение. При нестабильной стенокардии начальная доза 300–500 мг, затем ежедневно по 75–325 мг. При стабильной стенокардии ежедневно по 75–325 мг.

Гиполипидемические средства

Существует ряд довольно распространённых патологических состояний (в том числе и наследственных), которые сопровождаются очень высокой концентрацией или холестерина, или триглицеридов, или холестерина и триглицеридов одновременно. Есть указания на то, что терапия, ведущая к снижению уровня холестерина ЛПНП и повышению холестерина ЛПВП, замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и даже может способствовать его регрессии. Есть также указания и на то, что снижение холестерина ЛПНП на 25-35% эффективно в первичной и вторичной профилактике клинических проявлений (осложнений) ИБС.

Гиполипидемические средства показаны больным с ИБС или с тяжёлой (выраженной) гиперлипидемией, которую не удаётся устранить диетой с малым содержанием жиров животного происхождения. Их применение также возможно у людей с высокой вероятностью развития ИБС, обусловленной наличием множественных факторов риска (включая курение, артериальную гипертензию, сахарный диабет, наличие преждевременной коронарной болезни сердца в семье). Любое применение гиполипидемических средств необходимо сочетать со строгим соблюдением диеты, поддержанием оптимальной массы тела, нормализацией АД и прекращением курения. Лекарства первого выбора для лечения гиперхолестеринемии - статины, гипертриглицеридемии - фибраты. Для лечения смешанной гиперлипидемии могут быть использованы как статины, так и фибраты. Возможно применение и комбинации лекарств этих групп. Тяжёлая гиперлипидемия часто требует сочетания средств, например ионообменных смол с фибратом, статином или никотиновой кислотой. Комбинирование статина с никотиновой кислотой или фибратом связано с повышенным риском побочных явлений (включая рабдомиолиз) и должно использоваться с осторожностью.

Влияние на скелетные мышцы. Рабдомиолиз при лечении фибратами и статинами возникает редко (примерно 1 случай в год на 100 000 человек, принимающих лекарства), но частота его возникновения может быть выше у людей с нарушенными функциями почек и, вероятно, с гипотиреоидизмом. Одновременное применение циклоспорина может увеличивать концентрацию статинов в плазме и соответственно риск токсичности для мышц. Таким же образом увеличивает опасность серьёзных токсических реакций со стороны мышц комбинирование статина и фибрата.

Ионообменные смолы (секвестранты жёлчных кислот)

Ионообменные смолы, используемые при лечении гиперхолестеринемии, - это колестирамин (холестид) и колестипол (квестран, ковестрол). Эти средства связывают жёлчные кислоты (поэтому лекарства этой группы называют секвестрантами жёлчных кислот), тем самым препятствуя их обратному всасыванию (реабсорбции). Последнее способствует увеличению превращения в печени холестерина в жёлчные кислоты. Соответственное повышение активности рецепторов клеток печени к ЛПНП приводит к увеличению захвата и расщепления холестерина ЛПНП. Таким образом, ионообменные смолы эффективно снижают содержание холестерина ЛПНП в плазме крови, но могут усилить гипертриглицеридемию.

Противопоказания. Гиперчувствительность, непроходимость жёлчных путей, фенилкетонурия, беременность. Побочные эффекты. Обычны запоры, но может развиться и диарея, тошнота, рвота и общий “желудочно-кишечный дискомфорт”. Описана тенденция к повышенной кровоточивости, обусловленной гипопротромбинемией вследствие дефицита витамина К. Меры предосторожности. Ионообменные смолы затрудняют абсорбцию жирорастворимых витаминов пищи А, D и К, поэтому при их длительном применении могут потребоваться витаминные добавки (препараты этих витаминов). Лекарственные взаимодействия. В связи с действием ионообменных смол на всасывание поступающих в кишечник веществ рекомендуют принимать другие лекарства за 1 ч до или через 4 ч после приёма холестирамина или колестипола.

Фибраты

Клофибрат, безафибрат, ципрофибрат (липанор), фенофибрат (грофибрат, липанил 200 М) и гемфиброзил (иполипид) являются агентами с широким спектром воздействия на обмен липидов, и, хотя их основным действием считается снижение уровня триглицеридов, они также снижают уровень холестерина ЛПНП и повышают уровень холестерина ЛПВП. Все представители этой группы могут вызывать синдром, сходный с миозитом, особенно у больных с нарушенными функциями почек. Клофибрат, кроме того, предрасполагает к образованию камней жёлчного пузыря, увеличивая экскрецию холестерина с жёлчью, и поэтому в настоящее время может применяться при гипертриглицеридемии только у людей, перенёсших холецистэктомию.

Гемфиброзил (gemfibrozil)

Показания. Гиперлипидемии типов IIb, III, IV и V, не корригируемые применением диеты. По некоторым данным, гемфиброзил эффективен в профилактике осложнений ИБС у больных с неповышенным уровнем холестерина ЛПНП и низким уровнем холестерина ЛПВП. Поэтому его применение оправдано в данной группе больных ИБС. Противопоказания. Алкоголизм, тяжёлое поражение почек или печени, гипоальбуминемия, первичный билиарный цирроз, заболевания жёлчного пузыря, нефротический синдром, беременность и кормление грудью. Побочные эффекты. Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, анорексия, боли в животе), сыпи, дерматит, импотенция, головная боль, головокружение, нарушения зрения, холестатическая желтуха, отёк гортани, аритмии, панкреатит, миастения, миопатия, рабдомиолиз, миалгии, сопровождающиеся повышением активности креатинкиназы. Меры предосторожности. Нарушение функций почек (выраженное поражение почек противопоказание для применения препарата), так как при прогрессирующем увеличении концентрации креатинина резко возрастает опасность рабдомиолиза.

Статины

Аторвастатин (липримар)

Розувастатин (крестор)

Церивастатин (липобай)

Флувастатин (лескол)

Правастатин (липостат)

Симвастатин (зокор, симгал)

Ловастатин (ловакор, мевакор)

Статины ингибируют редуктазу 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА (ГМГ-КоА редуктазу) - фермент, участвующий в синтезе холестерина, особенно в печени. Они более эффективны, чем ионообменные смолы, в отношении снижения уровня холестерина ЛПНП, но несколько уступают фибратам по способности снижать уровень триглицеридов и повышать – холестерина ЛПВП. Влияние на уровень триглицеридов зависит от дозы статина и становится клинически значимым при использовании высоких доз этих препаратов. В настоящее время доказано, что применение некоторых статинов существенно уменьшает частоту “коронарных катастроф” (инфарктов миокарда и случаев смерти от ИБС), всех сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин у больных ИБС (страдающих стенокардией или перенёсших инфаркт миокарда) в возрасте до 70 лет с уровнем холестерина плазмы 5 ммоль/л или выше. У больных, перенёсших инфаркт миокарда, лечение может быть оправданным начиная с уровня холестерина 4,8 ммоль/л. Статины могут также играть определённую роль в профилактике ИБС у некоторых больных с гиперхолестеринемией и повышенным риском возникновения её клинических проявлений. Меры предосторожности. Статины нужно с осторожностью применять у людей, перенёсших заболевание печени или злоупотребляющих алкоголем (при наличии острого заболевания печени от их применения следует воздержаться). До и во время лечения необходимо определять активность печёночных ферментов и проводить функциональные тесты печени. Следует прекратить применение статина, если концентрация трансаминаз сыворотки при повторном определении (то есть достаточно стойко) в 3 раза превысит верхний предел нормы. Пациентам следует давать разъяснения о необходимости сообщать врачу о любых болях в мышцах. Противопоказания. Активное заболевание печени, беременность (во время применения статинов и 1 мес после него должны применяться методы контрацепции) и кормление грудью. Побочные явления. Обратимый миозит - редкое, но существенное осложнение терапии статинами. Статины могут также вызывать головную боль, изменения функциональных проб печени и желудочно-кишечную диспепсию, включая боль в животе, тошноту и рвоту. Влияние на мышцы. Поражение мышц, вплоть до рабдомиолиза с почечной недостаточностью, - маловероятная, но всё же реальная опасность при применении статинов. Если концентрация креатинкиназы повышается более чем 10 раз по отношению к верхнему пределу нормальных величин, то следует заподозрить миопатию и прекратить применение статина. Как уже было отмечено, вероятность развития миопатии увеличивается при комбинировании статинов с фибратами, гиполипидемическими дозами никотиновой кислоты и с иммуносуппрессантами. При использовании таких комбинаций, во всяком случае на начальном этапе, необходим постоянный контроль уровней креатинкиназы и трансаминаз в крови. Следует учитывать, что приведённые здесь осложнения терапии статинами крайне редки.

Длительные исследования роли некоторых статинов (правастатина, симвастатина, ловастатина) в первичной и вторичной профилактике ИБС убедительно продемонстрировали их безопасность.

Никотиновая кислота (nicotinic acid)

В дозах 1,5–3 г/сут снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов. В наибольшей степени (по сравнению с другими средствами этой группы) повышает уровень холестерина ЛПВП. После внедрения в практику статинов используют преимущественно как гипотриглицеридемическое средство. Применение никотиновой кислоты ограничивается побочными эффектами, прежде всего практически неизбежными симптомами вазодилатации, обусловленной выделением сосудорасширяющих простагландинов. Существуют препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (эндурацин), при использовании которых эти симптомы менее выражены. Однако считается, что эти препараты обладают большей гепатотоксичностью, и возможность их применения ограничена теми редкими случаями, когда существуют строгие показания к назначению никотиновой кислоты, но пациент не может переносить простую форму этого средства. Показания. Гиперлипидемии типов IIb, III, и IV, не корригируемые применением диеты, особенно при пониженном уровне холестерина ЛПВП; может применяться и при гиперлипидемии IIа типа как альтернатива статинам. Кроме этого, гиповитаминоз, гепатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, спазм периферических артерий, диабетическая ангиопатия, неврит лицевого нерва. Меры предосторожности. Следует избегать применения или применять с особой осторожностью при сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, пептической язве. Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжёлые формы артериальной гипертензии, беременность, кормление грудью. Побочные эффекты. Приступообразное покраснение лица и чувство жара (приливы), головокружение, сердцебиение, снижение АД (выраженность этих симптомов, обусловленных действием простагландинов, может быть уменьшена использованием низких начальных доз с последующим медленным ступенчатым наращиванием дозы, приёмом препарата строго после еды и применением ацетилсалициловой кислоты за 30 мин до приёма никотиновой кислоты). Другие побочные явления - тошнота, рвота, изредка нарушения функции печени и сыпь.

Дозы и применение. Внутрь: начальная доза 100–200 мг 3 раза в сутки строго после приёма пищи с последующим постепенным наращиванием дозы в течение 1–2 нед до 1 г 3 раза в сутки; при удовлетворительной переносимости и наличии показаний доза может быть увеличена до 2 г 3 раза в сутки. Таблетки-ретард - 500 мг 1 раз в сутки в течение 1-й недели, 500 мг 2 раза в сутки во 2-ю неделю лечения и 500 мг 3 раза в сутки с 3-й недели. Оптимальная доза препарата 1,5-2 г/сут.

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ И ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

1. Антикоагулянты

2. Антиагреганты (антитромбоцитарные средства)

3. Фибринолитические препараты

4. Применение противотромботических препаратов

5. Гемостатические средства

6. Нарушение артериального и венозного кровообращения в нижних конечностях

К антитромботическим средствам относят лекарственные препараты, предотвращающие тромбоз сосудов (антикоагулянты, антиагреганты) и вызывающие разрушение тромба (фибринолитические средства). Основные причины тромбоза: системное или местное нарушение кровотока, повреждение сосудистой стенки, повышение свёртываемости крови. В венах на фоне низкого давления образование тромба начинается с осаждения нитей фибрина. На этот процесс прежде всего оказывают воздействие антикоагулянты - препараты, уменьшающие активность плазменных факторов свёртывания крови (гепарин, фенилин и др.). В артериях на фоне высокого давления образование тромба начинается с повреждения эндотелия сосуда, адгезии (прилипания) и агрегации (склеивания) тромбоцитов. На эти механизмы прежде всего воздействуют антитромбоцитарные средства (антиагреганты) - ацетилсалициловая кислота, дипиридамол и др. В случае образования тромба его разрушение осуществляется с помощью фибринолитических препаратов, активирующих плазминовую систему крови.

Антикоагулянты для парентерального введения

Гепарин стандартный (нефракционированный)

Гепарин синтезируется тучными клетками в виде неоднородной смеси мукополисахаридных цепей различной длины: от 2000–5000 Д (низкомолекулярные цепи) до 10 000-50 000 Д (высокомолекулярные цепи). Антикоагулянтное действие нефракционированного (стандартного) гепарина связано со способностью его высокомолекулярных цепей ингибировать тромбин и другие (IX, X, XI, XII) факторы свёртывания крови. Гепарин действует на тромбин только в комплексе с другим естественным антикоагулянтом - антитромбином III. Он оказывает противосвёртывающее, противотромботическое и прогеморрагическое действие. По последней причине гепаринотерапия, за исключением подкожного применения малых доз препарата, должна проводиться в стационарах под адекватным лабораторным контролем. Гепаринотерапия проводится под контролем времени свёртывания крови или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) до увеличения этих показателей в 1,2-1,5 раза при профилактике венозного тромбоза и в 2–3 раза при лечении артериального тромбоза. Показания. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, острая окклюзия периферических артерий, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС), протезирование клапанов сердца, экстракорпоральное кровообращение. Противопоказания. Гемофилия, тромбоцитопения и другие геморрагические диатезы, язвы желудка и кишечника, геморрагический инсульт, тяжёлая артериальная гипертензия, черепно-мозговая травма, хирургические операции на ЦНС, артериальная и люмбальная пункции, бактериальный эндокардит, тяжёлая печёночная и почечная недостаточность, аллергические реакции. Побочные эффекты. Геморрагические осложнения (геморрагии в местах инъекций, гематурия, геморрагический инсульт, кровотечения), некроз кожи в месте инъекции, тромбоцитопения, остеопороз при длительном применении, аллергические реакции. Меры предосторожности. Требуется осторожное применение гепарина при почечной и печёночной недостаточности и у лиц пожилого возраста, а также при комбинированном применении гепарина с фибринолитическими средствами, антиагрегантами и НПВС. Применение гепарина на фоне беременности и кормления грудью возможно только по строгим показаниям и под тщательным медицинским контролем. На фоне активной гепаринотерапии желательно избегать назначения внутримышечных инъекций. В связи с тем что клинически значимая тромбоцитопения при гепаринотерапии развивается после 6–10 дней лечения, рекомендуют через 5 дней лечения определять количество тромбоцитов в крови. При развитии тромбоцитопении необходимо исключить ДВС, прекратить применение гепарина и перейти на низкомолекулярные гепарины или непрямые антикоагулянты. В случае снижения концентрации антитромбина III в результате врождённой недостаточности или его чрезмерного расхода при массивном тромбозе перед введением гепарина следует восстановить концентрацию антитромбина III с помощью переливания свежецитратной плазмы или введения препарата антитромбина III. При переводе больного с гепаринотерапии на непрямые антикоагулянты последние назначают за 1 день до отмены гепарина. Лекарственные взаимодействия. Действие гепарина уменьшается при одновременном применении с адренокортикотропным гормоном, тироксином, тетрациклином; эффект гепарина усиливается непрямыми антикоагулянтами, антиагрегантами, фибринолитическими препаратами и НПВС. Передозировка. При передозировке гепарина и/или развитии геморрагических осложнений нужно немедленно прекратить введение гепарина и ввести протамина сульфат в/в капельно из расчёта 1 мг препарата на 100 ЕД введённого гепарина.

Дозы и применение. Для лечения артериального, венозного и внутрисердечного тромбоза: в/в первично болюсно 5000–10 000 ЕД с последующей инфузией со скоростью 1000-2000 ЕД/ч или п/к в переднюю область брюшной стенки по 12 500 ЕД 2 раза в сутки. У больных с низкой массой тела и детей инфузию гепарина производят со скоростью 15-25 ЕД/кг/ч или 250 ЕД/кг каждые 12 ч. Для профилактики венозных тромбозов и ТЭЛА вводят п/к по 5000 ЕД 3–4 раза в сутки.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины

Надропарин кальция (фраксипарин)

Эноксапарин (клексан)

Делтапарин натрия (фрагмин).

Низкомолекулярный гепарин состоит из низкомолекулярных фрагментов (в среднем 4000-5000 Д) гепарина. В отличие от стандартного гепарина низкомолекулярный гепарин ингибирует активированный Х (Ха) фактор свёртывания крови и в значительно меньшей степени тромбин. Благодаря низкой антитромбиновой активности низкомолекулярный гепарин не вызывает развитие выраженной гипокоагуляции крови, что снижает риск геморрагических осложнений. Уменьшение активности Х фактора свёртывания крови, активация фибринолиза и положительное влияние низкомолекулярного гепарина на реологические свойства крови приводят к выраженному противотромботическому действию препарата in vivo. В связи с отсутствием значительного противосвёртывающего эффекта при применении низкомолекулярного гепарина существенно не изменяются время свёртывания крови и АЧТВ, лабораторный контроль за лечением проводится лишь у больных с повышенным риском геморрагических осложнений или при введении больших доз препарата. Стандартный профилактический режим применения низкомолекулярного гепарина не требует контроля. По причине высокой биодоступности низкомолекулярный гепарин вводят преимущественно п/к 1-2 раза в сутки (в этом случае T ½ препарата составляет 3–4 ч при подкожном введении). Показания. Профилактика и лечение тромбозов глубоких вен, профилактика и лечение ТЭЛА у больного терапевтического профиля, в хирургии, ортопедии, акушерстве и гинекологии, у онкологических больных, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, проведение гемодиализа. Примечание: для нейтрализации низкомолекулярного гепарина требуется введение большего количества протамина сульфата (0,6 мл протамина нейтрализует около 0,1 мл низкомолекулярного гепарина).

Дозы и применение. Из низкомолекулярных гепаринов наибольшее распространение в клинической практике получили препараты надропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан) и дельтапарин (фрагмин). Препараты вводят п/к в переднюю область брюшной стенки с помощью готовых к употреблению шприцев, содержащих различные дозы низкомолекулярного гепарина (описание см. МЕ) анти-Ха фактора.

Доза низкомолекулярного гепарина зависит от выбора препарата и цели его введения. Для профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА в зависимости от массы тела больного (50–100 кг) и степени риска тромбоза вводят 0,2–0,4 мл (30–60 МЕ/кг) низкомолекулярного гепарина 1 раз в сутки на протяжении 7–10 дней и более. В случае оперативного лечения выбранную дозу вводят больному за 2-4 ч перед операцией и в последующем ежедневно 1 раз в сутки. Профилактическое лечение не требует лабораторного контроля. Для активного лечения развившегося тромбоза глубоких вен или ТЭЛА профилактическая доза и кратность введения увеличиваются в 2 раза (0,4–1 мл и более, 2 раза в сутки). Контроль за лечением осуществляется с помощью определения АЧТВ или активности Х фактора свёртывания крови.

Антикоагулянты для приёма внутрь

Фениндион (фенилин)

Аценокумарол (синкумар)

Этилбискумацетат (неодикумарин, пелентан).

Пероральные непрямые антикоагулянты являются антагонистами витамина К, нарушают синтез в печени протромбина и других (VII, IX, X) факторов свёртывания крови. Для развития полного антикоагулянтного эффекта необходимо 48-72 ч. По этой причине при необходимости достижения быстрого антикоагулянтного эффекта дополнительно применяют гепарин, а в случае прекращения ранее проводившейся гепаринотерапии непрямые антикоагулянты назначают за 1 сут до отмены гепарина. Показания. Длительная профилактика и лечение тромбоза глубоких вен, ТЭЛА, профилактика тромбоэмболии при мерцательной аритмии и протезировании клапанов сердца. Противопоказания. См. раздел “Антикоагулянты для парентерального введения”, кроме этого, хирургическое вмешательство, беременность (непрямые антикоагулянты обладают тератогенными свойствами и проникают через плаценту). Побочные действия. См. раздел “Антикоагулянты для парентерального введения”, кроме этого, кожная сыпь, диарея, тошнота, рвота, панкреатит, алопеция, снижение гематокрита. Меры предосторожности. См. раздел “Антикоагулянты для парентерального введения”, кроме этого, при церебральном и периферическом артериальном тромбозе средством выбора лечения и профилактики являются антиагреганты. Лекарственные взаимодействия. Действие непрямых антикоагулянтов усиливают другие противотромботические средства, азатиоприн, аллопуринол, амиодарон, анаболики, наркотические анальгетики, андрогены, антибиотики, трициклические антидепрессанты, глюкокортикоиды, диазоксид, дизопирамид, налидиксовая кислота, фибраты, метронидазол, парацетамол, резерпин, сульфаниламиды, цимитидин, хинидин, гормоны щитовидной железы, токоферол, тетурам. Действие непрямых антикоагулянтов ослабляют анаприлин, антациды, барбитураты, диуретики, карбамазепин, рифампицин, витамины К и С, пероральные контрацептивы, холестирамин. Передозировка. Проявляется геморрагическим синдромом. В целях профилактики кровотечений применяют витамин К в дозе 1-2 мг. При развитии кровотечения витамин К вводят медленно (1 мг/мин) в/в в общей дозе 10–15 мг. При массивном кровотечении переливают свежезамороженную плазму крови.

Дозы и применение. В качестве непрямых антикоагулянтов наиболее широко применяют фенилин, синкумар и пелентан. Эти препараты принимают внутрь, во время или после еды с небольшим количеством жидкости. Дозирование непрямых антикоагулянтов производится индивидуально. Внутрь начальные (первые 1–3 дня) дозы: фенилин 30 мг 3–4 раза в сутки; синкумар 300 мг 2 раза в сутки; пелентан 4–6 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем выбор поддерживающей дозы определяется динамикой показателя протромбинового времени, которое должно быть увеличено в 2–4 раза от исходного международного нормализованного отношения (МНО): МНО 2-2,5 - профилактика флеботромбоза; МНО 2-3 - профилактика тромбозов и эмболий в ортопедии, после инфаркта миокарда, при митральном стенозе, мерцательной аритмии, после митральной комиссуротомии; МНО 3-4,5 - для лечения рецидивирующего флеботромбоза, ТЭЛА, артериальных тромбозов, инфаркта миокарда и при протезировании клапанов сердца. Контроль протромбинового времени осуществляют при подборе дозы ежедневно (первые 3–5 дней), затем 1 раз в неделю на протяжении 1–2 мес лечения, впоследствии не реже 1 раза в 2 мес.

Антиагреганты (антитромбоцитарные средства)

Ацетилсалициловая кислота (аспирин кардио, тромбо АСС)

Дипиридамол (курантил, персантин)

Тиклопидин (тиклид)

Клопидогрел (плавикс)

За счёт снижения агрегации тромбоцитов антиагреганты более эффективно, чем антикоагулянты, предотвращают образование тромбов в артериальных сосудах, особенно при атеросклерозе и эндартериите (тромбангиите). Антиагреганты менее эффективны при венозных тромбозах. Наиболее широкое применение в качестве антиагрегантов на практике получили ацетилсалициловая кислота, дипиридамол и тиклопидин. Эти препараты имеют различные антитромбоцитарные механизмы действия, поэтому они могут применяться как раздельно, так и в комбинации друг с другом.

Ацетилсалициловая кислота

Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связано с быстрым (в течение 15-20 мин) и необратимым ингибированием в тромбоцитах фермента циклооксигеназы и уменьшением образования простагландина тромбоксана А2 - мощного вазоконстриктора и индуктора внутрисосудистой агрегации кровяных пластинок. Антитромбоцитарные препараты ацетилсалициловой кислоты должны удовлетворять двум основным требованиям: содержать небольшую дозу препарата (100–300 мг) и иметь лекарственную форму с минимальным ульцерогенным действием, обеспечивающую возможность длительного профилактического применения препарата. Показания. Первичная профилактика инфаркта миокарда при наличии факторов риска, стенокардия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, профилактика повторного инфаркта миокарда, профилактика тромбозов и эмболий после операции на сердце и сосудах, аортокоронарное шунтирование и транслюминальная ангиопластика, профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, профилактика мигрени. Противопоказания. Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте и её производным, геморрагический диатез, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения, III триместр беременности, нарушение функций печени и/или почек, возраст до 12 лет. Побочные действия. Ульцерогенное действие в ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагические проявления, бронхоспазм, аллергические реакции. Меры предосторожности. Нецелесообразно совместное применение с НПВС и глюкокортикоидами. Лекарственные взаимодействия. Антиагрегантное действие усиливается при совместном применении с гепарином, непрямыми антикоагулянтами, другими антиагрегантами и НПВС, однако при этом увеличивается риск побочных эффектов; глюкокортикоиды усиливают ульцерогенное действие; ацетилсалициловая кислота уменьшает эффект спиронолактона и урикозурических средств (вальпроата и фенитоина).

Дипиридамол (dipyridamol)

Дипиридамол уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, вызывает дилатацию артериальных, в том числе и коронарных, сосудов. Эффекты дипиридамола связаны с образованием цАМФ в тромбоцитах и цГМФ в эндотелии сосудов. В свою очередь повышение цАМФ и цГМФ происходит в результате увеличения содержания в крови аденозина (ингибируется его захват эритроцитом) и простагландина I₂, а также активации аденилатциклазы и ингибирования фофсфодиэстеразы в тромбоцитах. Показания. Профилактика артериальных тромбозов, вторичная профилактика ИБС, профилактика тромбоэмболии после операции, при нарушениях мозгового кровообращения по ишемическому типу, дисциркуляторной энцефалопатии, профилактика плацентарной недостаточности при осложнённой беременности. Противопоказания. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, субаортальный стеноз, декомпенсированная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, сложные нарушения ритма сердца, повышенная чувствительность к препарату. Побочные действия. При использовании терапевтических доз побочные эффекты обычно слабо выражены и носят переходящий характер. Возможно возникновение головной боли, артериальной гипотензии, тахикардии, головокружения, тошноты, миалгии, аллергических реакций в виде сыпи или крапивницы, в редких случаях ухудшение течения ИБС и кровоточивость во время или после хирургического вмешательства. Меры предосторожности. Если назначен дипиридамол, следует избегать приёма производных ксантина, в том числе содержащихся в кофе и чае; не рекомендуют назначать дипиридамол детям в возрасте до 12 лет; в связи с увеличением риска побочных эффектов требуется осторожное применение дипиридамола с антиаритмическими средствами, антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой и антигипертензивными препаратами. При беременности дипиридамол применяют по строгим показаниям под тщательным врачебным контролем. Лекарственные взаимодействия. Усиливает действие антикоагулянтов, ацетилсалициловой кислоты, вазодилататоров, антигипертензивных средств, повышает риск токсического действия антиаритмических препаратов; следует избегать совместного назначения дипиридамола с антацидами.

Дозы и применение. Внутрь 225–400 мг/сут и более за 3–4 приёма перед едой, рекомендуют не ломать и не раскусывать таблетки, запивать небольшим количеством жидкости. Суточные дозы дипиридамола могут быть уменьшены до 75–150 мг у пожилых и при комбинированном применении препарата с ацетилсалициловой кислотой. Внутривенное применение возможно только в диагностических целях (проба с дипиридамолом).

Тиклопидин (ticlopidin)

Тиклопидин снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов за счёт ингибирования АДФ-рецепторов тромбоцитов и уменьшения связывания кровяных пластинок с фибриногеном. Препарат эффективно предотвращает образование артериальных тромбов при распространённом атеросклерозе, эндартериите и диабетической ангиопатии. Максимальный противотромбический эффект развивается на 3-5-1 день лечения и сохраняется в течение 8-10 дней после отмены препарата. Показания. Профилактика артериальных тромбозов при облитерирующих заболеваниях сосудов нижних конечностей (облитерирующий атеросклероз, облитерирующий тромбангиит, диабетическая ангиопатия), ишемические нарушения мозгового кровообращения, нестабильная стенокардия, перенесённый инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, транслюминальная ангиопластика, диабетическая ретинопатия. Противопоказания. Геморрагические диатезы, язвенные поражения ЖКТ, геморрагический инсульт, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз в анамнезе, тяжёлое поражение печени, повышенная чувствительность к тиклопидину, беременность и кормление грудью. Побочные действия. Повышенная кровоточивость, диарея, боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм, повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, аллергические реакции. Меры предосторожности. С осторожностью назначать при травмах, планируемой хирургической операции, детям, не рекомендуют совместное применение с потенциально гематотоксическими препаратами. В связи с риском развития лейкопении необходимо исследование количества лейкоцитов и тромбоцитов крови каждые 15 дней на протяжении первых 3 мес лечения, перед удалением зуба

необходимо информировать врача о проводимой терапии, при плановой хирургической операции необходимо отменить препарат за 1 нед до её проведения. Лекарственные взаимодействия. Комбинированное применение с ацетилсалициловой кислотой, НПВС, гепарином и непрямыми антикоагулянтами усиливает противотромботическое действие, но и увеличивает риск побочных эффектов; уменьшает уровень дигоксина и теофиллина в крови, антациды уменьшают всасывание тиклопидина.

Дозы и применение. Внутрь 250 мг 2 раза в сутки во время еды, у пожилых больных и больных с повышенным риском геморрагических осложнений 250 мг 1 раз в сутки.

Клопидогрел (clopidogrel)

Клопидогрел снижает агрегацию тромбоцитов путём селективной блокады АДФ-рецепторов кровяных пластинок и АДФ-зависимых механизмов агрегации активным метаболитом препарата, образующимся в печени. Максимальный антиагрегантный эффект развивается через 4 дня после начала приёма клопидогреля и сохраняется на протяжении 4 дней после его отмены. По сравнению с тиклопидином клопидогрел даёт более выраженный терапевтический эффект при лечении атеротромботических заболеваний, а также создаёт меньший риск возникновения нейтропении, диареи, диспепсии, геморрагических и других осложнений.

Фибринолитические препараты

Стрептокиназа (стрептаза, целиаза)

Урокиназа (пуроцин, уркидан, урокиназа)

Альтеплаза (актилизе)

Фибринолитические препараты (активаторы плазминогена) переводят циркулирующий в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис свернувшегося фибрина и разрушение тромба (тромболиз). Кроме этого, плазмин вызывает разрушение фибриногена (фибриногенолиз) и других белковых факторов свёртывания крови, с чем связывается риск развития геморрагических осложнений. Препарат обладает высокой антигенной активностью.

Стрептокиназа (streptokinase)

Высокоочищенный белковый препарат активатора плазминогена, вырабатываемого -гемолитическим стрептококком группы С. В крови стрептокиназа образует с плазминогеном активаторный комплекс, который переводит плазминоген в плазмин. Показания. Инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, тромбоз периферических артерий, острая артериальная тромбоэмболия, тромбоз глазных сосудов. Противопоказания. Имеющееся или недавно перенесённое кровотечение, травма, хирургическое вмешательство, геморрагический инсульт, пониженная свёртываемость крови, геморрагические диатезы, опухоли головного мозга, язвенные поражения ЖКТ, расслаивающая аневризма аорты, кома, тяжёлая артериальная гипертензия, деструктивные заболевания лёгких, острый панкреатит, тяжёлые заболевания печени, диабетическая микроангиопатия, гиперчувствительность к препарату, мерцательная аритмия на фоне митрального порока сердца, бактериальный эндокардит. Побочные действия. Лихорадка, озноб и другие аллергические реакции, кровотечения, геморрагический инсульт, тошнота, рвота, боли в спине, реперфузионная аритмия, артериальная гипотензия, отёк лёгких. Меры предосторожности. Особой осторожности требует применение стрептокиназы при инвазивных исследованиях, после артериальной пункции, при наличии аневризмы аорты и пристеночных тромбов, в сочетании с антикоагулянтной терапией, при беременности (в первые 18 нед только по жизненным показаниям). Информация о применении стрептокиназы в период грудного вскармливания отсутствует. Лекарственные взаимодействия. При сочетанном применении с антиагрегантами и антикоагулянтами увеличивается риск кровотечения и других геморрагических осложнений.

Урокиназа (urokinase)

Препарат активатора плазминогена, синтезирующегося в почках, оказывает прямое активаторное действие и обладает низкой антигенной активностью. Урокиназу применяют в качестве тромболитического средства, в том числе в офтальмологической практике, при тромбозе артериовенозного шунта и у больных с высоким риском развития аллергических реакций.

Алтеплаза (alteplase)

Препарат человеческого тканевого активатора плазминогена, при системном введении избирательно активирует плазминоген, адсорбированный на фибрине, и вызывает фибриноспецифический тромболиз без выраженного снижения уровня фибриногена.

Оценка эффективности и безопасности применения ингибиторов фибринолизина

1. Лабораторные критерии являются определяющими при использовании данной группы лекарственных средств:
   

а) определение активности тестов фибринолизина: общая фибринолитическая активность при 10-кратном разведении цельной крови: спонтанный лизис сгустков (%), эуглобулиновый тест; каолининдуцирующий (фактор Х-зависимый) лизис; тромбоэластограмма;

б) определение фибриногена в плазме крови (критический уровень 100 мг%);

г) выявление фибриномономерных комплексов: тест скле­и­ва­ния стафилококков, паракоагуляционные тесты (этаноловый, про­та­ми­нсульфатный, ортофенантролиновый), обнаружение продуктов деградации фибрина и фибриногена;

д) анализ мочи на эритроциты и кала на скрытую кровь.

2. Параклинические критерии: ультразвуковое и ангио­гра­фи­чес­кое обнаружение тромба.

3. Клинические параметры: обнаружение спонтанных крово­из­ли­яний в мягкие ткани, внутренние органы, полости; кишечные, маточные и легочные кровотечения, длительные кровотечения из мест травм.

ТЕМА: Фармакотерапия ревматических болезней (РБ)