Geum.ru

Федеральное Государственное Учреждение Здравоохранения цмсч №165 Федерального Медико-Биологического Агентства справочное методическое пособие

Вид материалаМетодическое пособие
Продукты питания, несовместимые с ИМАО
Продукты питания, которых следует избегать
Необратимые неселективные ИМАО
Н1 — гистаминергические рецепторы
Глицин Глициновый рецептор
В развитии глутамат-кальциевого каскада
Первый этап
Второй этап
Третий этап
Наибольшее значение в защите нейрона в условиях ишемии имеет СОД
Антагонисты NMDA
NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мо
Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала)
Неконкурентные антагонисты аллостерического действия
Глициновые антагонисты
У детей при судорогах, заикании, тиках, гиперкинезах, кривошее, малых приступах; головокружениях
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   17

Продукты питания, несовместимые с ИМАО


Значительную опасность при использовании ИМАО представляет употребление в пищу продуктов питания, содержащих различные моноамины и их метаболические предшественники. В первую очередь это тирамин и его метаболический предшественник аминокислота тирозин, а также триптофан. Тирамин, подобно амфетаминовым психостимуляторам, вызывает высвобождение катехоламинов из нервных окончаний. Его совместный с ИМАО прием чреват гипертоническим кризом. Триптофан используется организмом для выработки серотонина, и употребление продуктов, содержащих большое его количество может повлечь за собой серотониновый синдром.

Продукты питания, которых следует избегать:

Продукты, к которым следует относиться с осторожностью:

Необратимые неселективные ИМАО требуют отказа от вышеупомянутых веществ и продуктов во время их употребления и в течение двух недель после окончания употребления. В случае обратимых ИМАО ограничения диеты обычно бывают менее строгими и распространяются на время, пока вещество сохраняется в организме (не более суток).

Антидепрессанты не действуют сразу — обычно должно пройти от двух до четырёх (восьми) недель до того, как они начнут работать (исключение представляют собой так называемые «быстрые» антидепрессанты, действие которых развивается уже к концу первой недели терапии: наиболее известны среди них кломипрамин, нортриптилин, мапротилин, миртазапин, венлафаксин, пароксетин и бупропион. Тем не менее часто присутствует и немедленный эффект, который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием.

Нередко состояние пациентов, страдающих депрессией, оказывается резистентным к проводимой терапии. Резистентными к первому антидепрессанту оказываются 40—60% пациентов; по другим данным — около трети. Резистентная и хроническая депрессия являются различными, не тождественными понятиями. Хронической депрессией называется депрессия, протекающая более двух лет. Резистентной депрессией, согласно общепринятым критериям, считается такая депрессия, при которой в течение двух последовательных курсов (по 3—4 недели) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона или шкале Монтгомери — менее 50%).

После купирования депрессивной симптоматики лечение проводится 4—6 месяцев: это обусловлено высокой вероятностью возникновения рецидива в данный период. При рекуррентной депрессии необходимо рассмотреть вопрос о длительной профилактической терапии антидепрессантами (в несколько лет), при биполярной депрессии — нормотимиками.

При сочетанном назначении антидепрессантов и препаратов других фармакологических групп следует учитывать их лекарственные взаимодействия: результатом этих взаимодействий часто является изменение интенсивности фармакологического эффекта, а также выраженности побочных эффектов используемых лекарственных средств. К примеру, сочетанное применение антидепрессантов с нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами других групп, пероральными контрацептивами, непрямыми антикоагулянтами, циметидином, салицилатами, бутадионом, амидопирином приводит к замедлению метаболизма, усилению основных эффектов и побочных действий обоих препаратов. При сочетанном приёме антидепрессантов с противосудорожными препаратами или барбитуратами происходит усиление их метаболизма и снижение концентрации в крови. Антидепрессанты не следует применять совместно с симпатомиметиками и тиреоидином: при таком взаимодействии возможно развитие тахикардии и её нежелательных следствий.

Поскольку различные антидепрессанты имеют разную химическую структуру, а также механизм действия, побочные эффекты тех или иных групп, как правило, различаются. Существуют общие для различных групп побочные эффекты — при применении терапевтических доз, а также при передозировках: бессонница, возбуждение, развитие маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации. Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики, бензодиазепины и некоторые другие средства.

Многие антидепрессанты, в частности флуоксетин, могут увеличить вероятность суицида в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков.Чаще всего это связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида.

При резком прекращении терапии ТЦА, ИМАО, СИОЗС или антидепрессантом некоторых других групп, а иногда и при снижении дозировки, возможен синдром отмены, чаще всего включающий в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, сенсорные расстройства, гипервозбуждение и длящийся, как правило, до одной-двух недель.


Гистамин

Синтезируется из гистидина при воздействии гистидиндекарбоксилазы и затем стимулирует Н1 и Н2 — гистаминергические рецепторы.

При использовании блокаторов Н1-рецепторов нужно помнить об их рецепторной поливалентности:

выраженный седативный эффект — димедрол, супрастин, дипразин;

альфа-адреноблокирующее действие — дипразин;

местно-анестезирующее — димедрол, тавегил, супрастин, дипразин, диазолин, фенкарол;

М-холиноблокирующее — супрастин и дипразин;

угнетение вегетативных ганглиев — димедрол.

Что касается Н2-блокаторов, то помимо прямого (=медиаторного) фармакодинамического эффекта, для циметидина характерен отсроченный (=“гормональный” = down-эффект) эффект в виде ингибирования микросомального связанного с цР450 и НАД·Н-зависимого окисления; для ранитидина — то же, но в сочетании с индукцией цитозольного ацетилирования и микросомального связанного с цР450 и НАДФ·Н-зависимого глюкуронирования; фамотидин не имеет строгой закономерности в этом направлении.

Н1 — гистаминергические рецепторы:

Спазм крупных артерий кожи, ЖКТ, скелетных мышц, легких, сердца, органов брюшной полости.

Повышение АД.

Усиление выхода гормонов гипофиза.

Спазм бронхов.

Положительный инотропный эффект на уровне предсердий.

Положительный хронотропный эффект (вплоть до аритмий).

Отрицательный дромотропный (брадикардия, снижение сердечного выброса, замедление предсердно-желудочковой проводимости).

Возбуждение ЦНС.

Спазм мышц ЖКТ, желчного и мочевого пузыря.

Стимуляция гликогенолиза.

Выраженный анаболический эффект.

Повышение концентрации цГМФ.

Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

2-метилгистамин

триазолил-этиламин

пиридил-2-этиламин

Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

димедрол

супрастин (-мепирамин)

пипольфен

диазолин

бенадрил

доксепин

гидроксизин

тавегил

хлорциклизин

трипеленнамин

пириламин

бензоциклогапетиофен

терфенадин (не проникает через гематоэнцефалический барьер)


Н2— гистаминергические рецепторы:

Расширение мелких артерий и снижение АД.

Усиление секреции всех железистых структур.

Угнетение функций гипофиза.

Усиление работы щитовидной железы.

Расширение бронхов.

Увеличение силы сокращений желудочков сердца.

Повышение частоты сокращений желудочков сердца.

Повышение функции автоматизма миокарда.

Седативный эффект.

Расслабление матки.

Замедление высвобождения катехоламинов и серотонина.

Усиление выброса активных медиаторов воспаления (из лизосом и др.) с развитием отека, боли, зуда.

Адаптивная регуляция функции лимфоцитов и эозинофилов.

Повышение концентрации цАМФ.

Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

4-метилгистамин

гисталог (-бетазол)

димаприт

импромидин

тиоперамид

бетагистид (бетасерк)

Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

буримамид

метиамид

циметидин (-гистодил; нейтронорм)

ранитидин

фамотидин

этидин

тиотидин

Агонисты, общие для Н 1 и Н2 — гистаминергических рецепторов:

гистамин

триазолилэтиламин

метоприн - ингибитор гистамин- N- метил трансферазы

Агонисты к Н 3 - рецепторам

импромидин

тиоперамид

бетагистид (бетасерк)

Н3-рецепторы выполняют функцию чувствительных к гистамину пресинаптических рецепторов, представленных в основном в головном мозгу на гистаминергических нервах; они регулируют синтез и высвобождение гистамина из пресинаптических нервных окончаний. Предполагают, что эти рецепторы могут участвовать и в пресинаптической модуляции высвобождения других медиаторов (норадреналина, дофамина, ацетилхолина, 5-гидрокситриптамина). Недавно идентифицированный Н4-рецептор, родственный Н3-рецептору, представлен в костном мозге, тимусе, на моноцитах и гранулоцитах периферической крови, в селезенке, легких, печени, кишечнике. И хотя функции этого рецептора еще мало изучены, известно, что при его стимуляции происходит увеличение продукции цитокинов и эйкозаноидов, хемотаксис лейкоцитов и дендритных клеток. Клиническим признаком стимуляции Н4-гистаминовых рецепторов при аллергической реакции, вероятно, является зуд.

Бетагистин (бетасерк) вызывает подъем мозгового кровотока и улучшает кровоснабжение внутреннего уха, а кроме того оказывает влияние на нейроны вестибулярных ядер головного мозга. При лечении головокружения терапевтический эффект этого препарата является комплексным и включает три уровня воздействия: на кохлеарный кровоток, на центральный и периферический отделы вестибулярного аппарата. Являясь функциональным аналогом гистамина, бетагистин связывается с его Н1-рецепторами, локализованными в клетках кровеносных сосудов внутреннего уха, вызывая местное улучшение микроциркуляции и уменьшая эндолимфатический отек. На уровне центрального отдела бетагистин взаимодействует с Н3-рецепторами головного мозга как сильный антагонист гистамина в пресинаптических ауторецепторах.

Таким образом он регулирует высвобождение самого гистамина (усиление синтеза и высвобождения) и некоторых других нейромодуляторов из нервных клеток. Благодаря этому эффекту бетагистин способствует восстановительным процессам в ЦНС. Бетагистин снижает возбудимость нервных клеток медиального вестибулярного ядра, оказывая тормозящее воздействие на развитие нежелательных потенциалов действия в вестибулярном нерве, которые участвуют в формировании чувства головокружения. Бетагистин не имеет выраженного седативного эффекта.

У взрослых млекопитающих животных и человека тела гистаминергических нейронов головного мозга расположены исключительно в гипоталамусе, преимущественно в его туберомамиллярных ядрах, в которых выделяют 5 подгрупп. Только здесь происходит синтез нейронального гистамина и обнаружен его синтезирующий фермент гистидиндекарбоксилаза и соответствующая мРНК. Отростки гистаминергических нейронов иннервируют практически все отделы мозга. Гистамин осуществляет своё действие через три типа рецепторов: Н1, Н2(постсинаптические) и Н3 (пресинаптические), которые широко распространены в мозге. Гистаминергическая система мозга участвует в регуляции различных функций, систем и реакций организма, в патогенезе многих нарушений и заболеваний.

Гистамин играет роль нейромодулятора в ЦНС и участвует в регуляции энергетического метаболизма, водного баланса, потреблении пищи, терморегуляции, сердечно- сосудистой регуляции; принимает участие в поведенческой активности и активности коры головного мозга.


Глицин

Глициновый рецептор — один из наиболее распространенных тормозных рецепторов в центральной нервной системе, находящийся на постсинаптической мембране многих нейронов, чьим лигандом является глицин. Глициновый рецептор играет важную роль в передаче тормозного сигнала в ЦНС

Глицин — одна из 20 основных аминокислот — используется в нервной системе млекопитающих как тормозный нейромедиатор. Его функция — активация чувствительного к стрихнину глицинового рецептора (ГлиР), находящегося на постсинаптической мембране. ГлиР входит в суперсемейство никотинового ацетилхолинового рецептора. Все рецепторы данной группы — это ионные каналы, состоящие обычно из 5 субъединиц. При связывании с лигандом сквозь канал начинают проходить ионы, в зависимости от типа рецептора и градиента мембраны, тем самым, изменяя мембранный потенциал. После связывания с глицином ГлиР повышает уровень ионов хлора в клетке-мишени, тем самым гиперполяризуя мембрану. Связыванию глицина с ГлиР препятствует стрихнин, вызывающий судороги алкалоид. Уровень глицина в нервной ткани, а, следовательно, и распространенность ГлиР, выше всего в продолговатом мозге, варолиевом мосту и спинном мозге. Например, с помощью глицина интернейроны спинного мозга контролируют мышцу-разгибатель при болевом рефлексе, заставляя ее расслабляться. Также существуют внесинаптические ГлиР, выполняющие ряд других функций.

Глицин - тормозной нейротрансмиттер в механизмах острой церебральной ишемии.

Аминокислота глицин  служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического торможения в спинном мозге . Специфическим антагонистом глицина является стрихнин, аминокислоты

Традиционно считалось, что глицин (glycine) проявляет нейротрансмиттерные свойства на уровне спинного мозга , продолговатого мозга и моста , высвобождаясь в основном из сегментарных интернейронов и проприоспинальных систем и ингибируя посредством аксо-дендритических и аксо-аксональных контактов мотонейроны . Позднее была доказана роль глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС . В головном мозге большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола , но и в коре больших полушарий , стриатуме , ядрах гипоталамуса , проводниках от лобной коры к гипоталамусу , мозжечке . Был сделан вывод, что ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами , обеспечивающими защитное торможение в ЦНС , роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата.

Ингибирующие свойства глицин проявляет посредством взаимодействия не только с собственными глициновыми рецепторами , но и с рецепторами ГАМК . Вместе с тем экспериментально доказано, что глицин в субмикромолекулярных концентрациях необходим для нормального функционирования глутаматных NMDA-рецепторов. Активация NMDA-рецепторов возможна лишь при условии связывания глицина с их специфическими (нечувствительными к стрихнину) глициновыми сайтами, т.е. глицин является их ко-агонистом. В нормальных условиях in vivo обычные концентрации эндогенного глицина полностью связывают участки глутаматных рецепторов. Потенцирующее действие глицина на NMDA-рецепторы проявляется в концентрациях ниже 0,1 мкмоль, а концентрации от 10 до 100 мкмоль полностью насыщают глициновый сайт. Повышенные концентрации глицина, которые возникают при ишемии (10-100 млмоль), не активируют NMDA-индуцированную деполяризацию in vivo и, следовательно, не увеличивают эксайтотоксичность . Интересно, что введение животным высоких доз глицина или некоторых его агонистов ( 1-амино-1-карбоксициклопропана , являющегося почти полным агонистом, и D-циклосерина , обладающего 40-60% эффективности глицина) оказывает противосудорожное действие, а также усиливает эффекты противоэпилептических средств. Такое влияние глицина и его агонистов было бы невозможным, если бы основным механизмом нейротрансмиттера являлась активация глутаматергических систем.

Наряду с нейротрансмиттерным глицин обладает также общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии. На фоне применения глицина отмечалось значимое снижение концентраций продуктов оксидантного стресса в зоне ишемии.

Аналог глицина – глицисед и глицин- канон.

Бета-аланин -- образуется из дигидроурацила или аспарагина; составная часть пантотеновой кислоты и, соответственно, коэнзима А; в синтезе карнозина (бета- аланин + гистидин) и анзерина. Агонист глицина. В препарате клималанин применяют в приступе “приливов” в период климакса (неспецифический блок мембран лизосом тучных клеток).

Глутамат

Занимает центральное место в цикле Кребса, передаче аммиака в орнитин-цитруллиновый цикл для образования мочевины, активации факторов свертывания крови, стимулирует синтез цГМФ, усиливает ресинтез гликогена (на пути УДФГ), повышает эффективность глюкокортикостероидов в ингибировании белкового синтеза в лимфоидной и мышечной ткани, является предшественником ГАМК.

Возбуждает почти все центральные нейроны, взаимодействуя с аминокислотными рецепторами (вплоть до эпилепсии).

В семействе глутаматных рецепторов, эндогенными лигандами которых являются так называемые возбуждающие аминокислоты, глутаминовая и аспарагиновая, выделяют 2 группы: ионотропные и метаботропные. Ионотропные глутаматные рецепторы сопряжены с ионными каналами и по селективности к синтетическим лигандам разделяются на подтипы, преимущественно активируемые NMDA (N-метил-D-аспартат), AMPA (-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионат) и каиновой кислотой. Классификация метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), которых существует 8 подвидов, обусловлена различиями в строении субъединиц. Общим свойством mGluR является то, что внутриклеточные реакции после стимуляции рецепторов обусловлены изменением активности сопряженных с ними ферментных систем.

NMDA-рецептор  — ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат (NMDA).Ион магния удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны, на которой находится рецептор. Одновременно с этим для функционирования рецептора должен поступить в синаптическую щель глутамат. Такая активация рецептора вызывает открытие ионного канала, неселективного к катионам, что ведет к притоку в клетку Na+ и, в небольшом объеме, Ca+2, а K+ покидает клетку. Ионы кальция, вошедшие через канал, активируют протеинкиназу CaMK-II. Происходит ее аутофосфорилирование и фосфорилирование ряда белков нейрона-реципиента.

Эксайтотоксичность - цитотоксичность, свойственная возбуждающим нейротрансмиттерам , например, глутамату и аспартату .

Эксайтотоксичность усиливает многие неврологические заболевания , такие как нарушение слуха , болезнь Альцгеймера или наследственные повреждения, вызванные первичной гипоксией.

В настоящее время считается, что в механизмах гибели нейрональных систем при ишемии , нейродегенеративных заболеваниях  принимают участие процессы эксайтотоксичности.

Согласно этой теории, происходит избыточный выброс в постсинаптическую щель возбуждающих нейромедиаторов, что приводит к гиперактивации постсинаптических глутаматных рецепторов , и, как следствие, к нарушению проницаемости ионных каналов. Избыточное накопление внутриклеточного кальция запускает каскад реакций с активацией протеолитических ферментов и разрушением клеточных структур, ведет к увеличению синтеза оксида азота , возрастанию перекисного окисления липидов ( ПОЛ ) с последующим развитием окислительного стресса , нарушением синтеза нейротрофических факторов , а также к апоптозу .

Глутамат и аспартат - основные возбуждающие аминокислоты пирамидного тракта и интернейронов - в определенных условиях могут становиться эксайтотоксинами.

Ионофор NMDA-рецепторов является участком связывания так называемых «канальных» блокаторов (фенциклидина, кетамина, мемантина, МК-801).

Наибольшая плотность NMDA-рецепторов определяется в конечном мозге, прежде всего в гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и стриатуме. Следует отметить, что именно эти структуры прежде всего ответственны за память и обучение в традиционном понимании этих слов и ассоциированы с сенсорной функцией, осуществление которой требует повышенного ресурса синаптической пластичности. Представляет также интерес то, что указанные структуры обладают низким порогом эпилептизации и высокой степенью возбудимости.

Во всех слоях гиппокампа выявлен высокий уровень NMDA-рецепторов, за исключением тел нейронов пирамидного и гранулярного слоев, а также striatum lucidum (терминальная зона мшистых волокон гиппокампа). Среди кортикальных областей ассоциативные зоны коры часто имеют большую плотность рецепторов, чем проекционные зоны. Фронтальная, инсулярная, пириформная, периринальная и передняя поясная кора также содержат больше количество рецепторов в отличие от височной, затылочной, париетальной и задней поясной участков коры. Гранулярные корковые области имеют выраженную ламинарность распределения NMDA-рецепторов. Так, во внешних слоях I-III и слое Vа париетальной коры показана бoльшая плотность рецепторов, чем  в других корковых слоях.

NMDA-рецепторы опосредуют возбуждающее действие глутамата, однако, оно не распространяется на все виды активации нейрона. Они не участвуют в возникновении быстрого и кратковременного возбуждения, с которым связаны физиологические реакции (например, защитный рефлекс отдергивания и др.). Быстрые возбуждающие постсинаптические потенциалы, характерные для подобных реакций, формируются при участии ионотропных не-NMDA-рецепторов.

Роль же NMDA-рецепторов велика в патологии нейронов, их гиперактивации и эпилептизации, так как обеспечивают усиленную и длительную активацию нейронов. Показано, что селективный антагонист NMDA-рецепторов – амино-5-фосфовалериановая кислота – предупреждает и ослабляет гиперактивацию нейронов и судорожные реакции, но существенно не влияет на физиологические двигательные реакции.

В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, который присутствует в синаптической щели в течение нескольких миллисекунд. При патологической импульсации рецепторы активируются микромолярными концентрациями, но в течение значительно большего времени. В результате этого происходит увеличение концентрации Са2+ в клетках и накопление ионов К+ во внеклеточном пространстве. Дополнительным результатом активации NMDA-рецепторов является внутриклеточная продукция активных форм кислорода, прежде всего супероксид-аниона и гидроксид-радикала. При дефиците аргинина, субстрата нитроксидсинтазы, также может образовываться  супероксид-анион. В условиях избыточного образования различных радикалов возможно взаимодействие вторичного мессенджера – оксида азота и супероксида с образованием пероксинитрита, обладающего исключительно высоким окислительным потенциалом.

Глутамат играет важную роль в процессах дифференцировки, миграции и жизнеспособности нейронов, в основном, через усиление входящего тока Ca++ .

Блокада NMDA рецепторов в пренатальный период [дизоцилпином (MK-801), фенциклидином, этанолом] может вызывать апоптоз в уязвимых нейронах (селективная уязвимость, зависящая от стадии развития).

При снижении кровотока ниже 20 мл/100 г/мин в мозге происходит формирование очагового некроза на фоне ишемии, в основе которого лежат реакции глутамат-кальциевого каскада, разворачивающиеся в первые минуты и часы после сосудистого инцидента.

В развитии глутамат-кальциевого каскада выделяют три основных этапа: индукция (запуск), ампфликация (усиление повреждающего потенциала) и экспрессия (конечные реакции каскада, непосредственно приводящие к гибели клетки).

Первый этап — индукция. 1). Патобиохимические реакции этого этапа запускаются нарушениями энергетического метаболизма. Происходит активация анаэробного гликолиза и формирование метаболического ацидоза. Снижение содержания АТФ, формирование лактат-ацидоза приводят к обесточиванию Na+/K+-АТФ-азной ферментной системы, которая управляет энергозависимым ионным транспортом. Нарушение активного ионного транспорта обусловливает пассивный отток K+ из клетки, приток Ca2+ и приводит к деполяризации мембран нейрона. Нарушается секвестрация Ca2+ в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме, а также усиливается высвобождение Ca2+ из органелл. 2). Другим более важным путем поступления Ca2+ в клетку являются агонистозависимые Са 2+-каналы, регулируемые рецепторами, которые активируются аминоацидергическими нейротрансмиттерами — глутаматом и аспартатом. Перевозбуждение NMDA-рецепторов приводит к «шоковому» открытию Ca2+-каналов и мощному притоку Ca2+ в нейроны с внезапным увеличением его концентрации.

NMDA-рецептор представляет собой сложное надмолекулярное образование, имеющее несколько сайтов регуляции: сайт специфического связывания медиатора (глутаматный сайт), сайт специфического связывания коагониста (глициновый сайт), а также сайты, расположенные на мембране (полиаминовый сайт) и в ионном канале, сопряженном с рецептором (фенциклидиновый сайт). Развитие эксайтотоксичности глутамата в условиях ишемии может происходить и при активации AMPA- и каинатных рецепторов. Удельный вес AMPA/каинатной эксайтотоксичности может увеличиваться за счет повышения внеклеточного лактат-ацидоза.

Второй этап — амплификация — характеризуется внутриклеточным накоплением ионов Ca2+, распространяющейся глутаматной эксайтотоксичности. Нарастание внутриклеточного уровня Ca2+ в сочетании с повышением диацилглицерола изменяет активность ферментов, модифицирующих мембранные белки, и особенно глутаматные рецепторы, тем самым увеличивая чувствительность нейронов к возбуждающим сигналам глутамата. В результате чего повышенная возбудимость может способствовать дальнейшему накоплению Ca2+ и усилению выделения глутамата, причем одна массивно деполяризованная клетка индуцирует количество глутамата, необходимого для возбуждения соседних нейронов. Таким образом, происходит повреждение соседних нейронов, индуцирование дальнейшего выброса нейротрансмиттера и развитие механизма распространения глутаматной эксайтотоксичности.

Альтернативной причиной повышения концентрации внеклеточного глутамата в соседних с ишемизированными клетками нейронах является распространяющаяся депрессия — феномен, при котором развивается преходящее нарушение ионного градиента мембран клеток мозга, имеющее форму волны, движущейся по тканям мозга. В последние годы появились данные о том, что наряду с Ca2+ в механизмах ишемического повреждения мозга принимают участие и ионы Zn2+, в связи с чем возникло понятие Zn2+-опосредованной эксайтотоксичности. Причем Zn2+-опосредованная гибель нейронов наиболее часта при глобальной ишемии.

Третий этап — экспрессия. На этом этапе происходит развитие оксидативного стресса и накопление низкомолекулярных цитотоксических продуктов. Развитие оксидативного стресса в условиях ишемии головного мозга протекает в несколько стадий и наиболее важной является продукция АФК.

Наибольшее значение в защите нейрона в условиях ишемии имеет СОД (супероксид –дисмутаза), которая содержат тиольные группы (цистеин, метионин и цистин), а также гистидиносодержащие дипептиды (карнозин, анзерин, гомокарнозин).

Диссоциативная анестезия, вызываемая NMDA-антагонистами, характеризуется каталепсией, амнезией и анальгезией.

Кетамин и другие NMDA-антагонисты наиболее часто сочетаются с диазепамом при анестезии в ходе операций косметической и восстановительной пластической хирургии,а также при оперировании ожогов. Кетамин является препаратом выбора при неотложных операциях, когда анамнез пациента неясен, потому что он в меньшей степени подавляет дыхательную активность и кровообращение по сравнению с другими анестетиками. Декстрометорфан широко используется в качестве противокашлевого средства.

Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов. Так, угасание его активности с возрастом может отчасти обусловливать ухудшение памяти в старости.Шизофрению также связывают с неустойчивой активацией NMDA-рецептора.

Эндогенным NMDA-антагонистом является также кинуреновая кислота, повышение уровней которой гипотетически связывают с ухудшением симптомов шизофрении.

Антагонисты NMDA-рецептора вызывают нарушения, схожие с вышеуказанными, а при их избыточном или длительном приёме возникают «психотомиметические» эффекты, напоминающие психозы при шизофренииNMDA-антагонисты метаболизируются печенью,и частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит вывод активных веществ из кровотока.

NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора поясной извилины и ретроспленальная кора. Обнаружено множество средств, способных снизить риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, обладают наиболее специфическим влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов могут снижать и другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты , агонисты серотониновых 5-HT2A рецепторов.

Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала):
  • Амантадин — терапия болезни Паркинсона и гриппа. Механизм лечебного действия мидантана (ремантадин или римантадин) при паркинсонизме объясняют тем, что он стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину); таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что мидантан тормозит генерацию импульсов в моторных нейронах ЦНС, являясь слабым антагонистом рецептора глутамата (NMDA-receptor antagonist). Глудантан - глюкуронид амантадина. Механизм действия такой же, как при применении амантадина. Введение в молекулу амантадина глюкуронидного радикала несколько уменьшает его токсичность по сравнению с амантадином и улучшает прохождение через гематоэнцефалический барьер.

Мемантин  (нооджерон; абикса; мема; акатинол мемантин) — NMDA-антагонист, используемый в терапии болезни Альцгеймера, но также проходящий клинические испытания в качестве возможной терапии ряда других состояний, в их числе СДВГ, ВИЧ-ассоциированная деменция, нистагм, рассеянный склероз. Мемантин оказывает нейропротективное, антиспастическое, противопаркинсоническое действия. Является неконкурентным антагонистом глутаматных N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, оказывает нейромодулирующее действие. Способствует нормализации психической активности, улучшает память, повышает способность к концентрации внимания, коррекции двигательных нарушений. Нельзя при судорожном синдроме.
  • Декстрометорфан — распространенное противокашлевое составляющее многих лекарств.
  • Кетамин — анестетик, психоактивное средство.
  • Закись азота — анестезия, в частности, при лечении зубов.
  • Рилузол — терапия амиотрофического латерального склероза.
  • Тилетамин — анестезия животных.
  • Мемантин — антагонист с умеренной аффинностью, зависимый от напряжения. Терапия болезни Альцгеймера.

Ламотриджин - стабилизация пресинаптических мембран рецепторов аспартата и глутамата; блок Na -каналов. Противосудорожное.

Фелбамат -аналог ламотриджина.

Флупиртин (катадолон) оказывает анальгезирующее, миорелаксирующее и нейропротекторное действие, основанное на непрямом антагонизме по отношению к NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторам и на активации нисходящих механизмов модуляции боли и GABA-ергических процессов. В терапевтических концентрациях флупиртин не связывается с α1-, α2-адренорецепторами, серотониновыми 5HT1-, 5НТ2-рецепторами, допаминовыми, бензодиазепиновыми, опиоидными, центральными м- и н-холинорецепторами.Флупиртин в терапевтических дозах активирует (открывает) потенциалнезависимые калиевые каналы, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки. При этом происходит торможение активности NMDA-рецепторов и, как следствие, блокада нейрональных ионных каналов кальция, снижение внутриклеточного тока ионов кальция, торможение возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы (анальгезия). В результате этих процессов сдерживается формирование ноцицептивной сенситизации (болевой чувствительности) и феномена "wind up" ("взвинчивания" - нарастания нейронального ответа на повторные болевые стимулы), что предотвращает усиление боли, переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме ведет к снижению ее интенсивности. Установлено также модулирующее влияние флупиртина на перцепцию (восприятие) боли через нисходящую норадренергическую систему.Антиспастическое действие на мышцы связано с блокированием передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны, приводящим к снятию мышечного напряжения. Это действие флупиртина проявляется при многих хронических заболеваниях, сопровождающихся болезненными мышечными спазмами (скелетно-мышечные боли в шее и спине, артропатии, головные боли напряжения, фибромиалгия).Нейропротекторные свойства препарата обеспечивают защиту нервных структур от токсического действия высоких концентраций ионов внутриклеточного кальция, что связано со способностью флупиртина вызывать непрямую блокаду нейрональных ионных кальциевых каналов и снижать внутриклеточный ток ионов кальция.

Неконкурентные антагонисты аллостерического действия:

. Аптиганел — связывается с Mg2+ сайтом.

Ремацимид — его основной метаболит представляет собой низкоаффинный антагонист.

Глициновые антагонисты:

7-хлорокинуренат.
  • DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота).
  • Кинуреновая кислота — вырабатывается в организме человека.
  • 1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота (ACPC)
  • Лакозамид--- с возможной антиэпилептической активностью, а также средство против нейропатической боли при диабете.

Конкурентные антагонисты:
  • AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота)
  • APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат)
  • CPPene (3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота)

Продолжаются клинические испытания двух, наименее токсичных, неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов: ремацемида и магнезии . Эффективность применения этих препаратов в первые часы после развития ишемического инсульта требует подтверждения в больших клинических группах.

Проведенные исследования выявили способность эндогенных полиаминов ( спермина и спермидина ) регулировать активность NMDA-рецепторов, способствуя их связыванию с неконкурентными антагонистами ( дизолципин, МК-801 ) и увеличивая ионные потоки, проходящие через NMDA-ассоциированные каналы, что подтвердило наличие полиаминового модуляторного сайта на NMDA-рецепторах .

У детей при судорогах, заикании, тиках, гиперкинезах, кривошее, малых приступах; головокружениях:

мексидол;

ноотропил;

глицин; глицисед; агонист глицина- бета аланин клималанин ;

фенибут; пантогам;

тиагабин (блок обратного захвата ГАМК);

рудотель;

ламотриджин; фелбамат;

клозапин;

клоназепам;

тиапридал (нейролептик).

ДОФАМИН


Дофами́н  — нейромедиатор. Также гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками).

По химической структуре дофамин относится к биогенным аминам, конкретно к катехоламинам. Дофамин является предшественником норадреналина (и, соответственно, адреналина) в его биосинтезе.

Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП) и служит важной частью «системы поощрения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия, влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время позитивного, по субъективному представлению человека, опыта — к примеру, секса, приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, а также стимуляторов, ассоцированных с ними. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о позитивном поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.

Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Активация дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется замедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями. Данные нарушения являются наиболее типичными когнитивными симптомами болезней с дофаминергической недостаточностью — например, болезни Паркинсона.

Как и у большинства нейромедиаторов, у дофамина существуют синтетические аналоги: многие наркотики увеличивают поток дофамина в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки. Другие наркотики, такие как кокаин и психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве. Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина

Если пациент продолжает перестимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения» (down – эффект), что побуждает наркомана увеличивать дозу для получения прежнего эффекта. Дальнейшее развитие химической толерантности может постепенно привести к очень тяжёлым изменениям в нейронах и других структурах мозга, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб здоровью мозга.

Для лечения болезни Паркинсона часто используют агонисты дофаминовых рецепторов. Некоторые из антидепрессантов также обладают дофаминергической активностью.

Существуют и лекарственные препараты, блокирующие дофаминергическую передачу, например антипсихотические средства. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.

При некоторых психических заболеваниях, таких как шизофрения и обсессивно-компульсивное расстройство, отмечается повышенная дофаминергическая активность в некоторых структурах мозга (при шизофрении отмечается вдобавок пониженная активность дофамина в мезокортике и префронтальной коре, а паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути.

Предшественником дофамина является L-тирозин (он синтезируется из фенилаланина), который гидроксилируется (присоединяет OH-группу) ферментом тирозингидроксилазой с образованием L-DOPA, которая, в свою очередь, теряет COOH-группу с помощью фермента L-DOPA-декарбоксилазы, и превращается в дофамин. Этот процесс происходит в цитоплазме нейрона.

В больших концентрациях дофамин также стимулирует α- и β-адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано не столько с прямой стимуляцией адренорецепторов, сколько со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных пресинаптических депо, то есть оказывать непрямое адреномиметическое действие.

Синтезированный нейроном дофамин накапливается в дофаминовых везикулах.

Далее дофамин выводится в синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные D-рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата.

Ауторегуляция выхода дофамина обеспечивается D2 и D3 рецепторами на мембране пресинаптического нейрона. Обратный захват производится транспортером дофамина. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО) и, далее, альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метил-трансферазы до гомованилиновой кислоты.

Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро, дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны чёрной субстанции посылают аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.