Федеральное Государственное Учреждение Здравоохранения цмсч №165 Федерального Медико-Биологического Агентства справочное методическое пособие
| Вид материала | Методическое пособие |
| Тормозят СРО Исследования клинической и прогностической эффективности «ноотропов» при инсульте |
- Работа выполнена в фгу «Государственный научный центр лазерной медицины» Федерального, 275.62kb.
- Утверждено, 220.09kb.
- «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического, 263.32kb.
- Комплексный подход к диагностике и хирургическому лечению заболеваний щитовидной железы, 1223.26kb.
- «Оценка эффективности и безопасности структурно-резонансной терапии у неврологических, 1777.93kb.
- «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов Федерального медико-биологического, 361.07kb.
- Федеральное медико-биологическое агентство, 6378.43kb.
- На правах рукописи, 423.43kb.
- Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования московский, 1119.17kb.
- Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования московский, 1335.69kb.
Карнозин (бета-аланил-L-гистидин) — ссылка скрыта, состоящий из остатков аминокислот бета-ссылка скрыта и ссылка скрыта. Обнаружен в высоких концентрациях в мышцах и тканях мозга; имеет свойства ссылка скрыта. Доказана активность карнозина в удалении активных форм кислорода (АФК), а также альфа-бета ненасыщенных альдегидов, образующихся из суперокисленых жирных кислот клеточных мембран в процессе ссылка скрыта.
Антиоксиданты непрямого действия блокируют само образование свободных радикалов на разных уровнях, например, связывая металлы с переменной валентностью (глутатион, цистеин, церулоплазмин).
Антиоксиданты являются восстановителями, которые легко реагируют с окисляющими веществами и вследствие этого защищают более важные молекулы от окисления. К этой группе относится , в частности, цераксон (цитиколин)- (цитидин-5-дифосфохолин) --- является предшественником ключевых ультраструктурных компонентов клеточной мембраны (преимущественно фосфолипидов), обладает широким спектром действия - способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, ингибирует действие фосфолипаз, препятствуя избыточному образованию свободных радикалов, а также предотвращая гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза. В остром периоде инсульта уменьшает объем поврежденной ткани, улучшает холинэргическую передачу. При черепно-мозговой травме уменьшает длительность посттравматической комы и выраженность неврологических симптомов. Цитиколин улучшает наблюдающиеся при гипоксии симптомы, такие, как ухудшение памяти, эмоциональную лабильность, безынициативность, трудности при выполнении повседневных действий и самообслуживании. Эффективен в лечении когнитивных, чувствительных и двигательных неврологических нарушений дегенеративной и сосудистой этиологии.
Особенно важен глутатион, трипептид Glu-Cys-Glu ( γ-глутамил цистеинил глицин ), находящийся почти во всех клетках в высокой концентрации. Глутатион содержит нетипичную -связь между Glu и Cys. Восстановителем здесь является тиольная группа цистеинового остатка. Две молекулы восстановленной формы при окислении образуют дисульфид.
Эритроциты обладают системой (супероксид-дисмутаза =СОД, каталаза, GSH), способной инактивировать АФК и ликвидировать нанесенные ими повреждения. Для этого необходимы вещества, обеспечивающие поддержание в эритроцитах нормального обмена веществ. Метаболизм в эритроцитах, в сущности, ограничен анаэробным гликолизом и гексозомонофосфатным путем (ГМП).
Образующийся при гликолизе АТФ служит прежде всего субстратом Na+/К-АТФазы, которая поддерживает мембранный потенциал эритроцитов. При гликолизе образуется также эффектор 2,3-ДФГ. В ГМП образуется НАДФ+Н+, который поставляет Н+ для регенерации восстановленного глутатиона (GSH) из глутатиондисульфида (GSSG) с помощью глутатионредуктазы. Восстановленный глутатион — самый важный антиоксидант эритроцитов, он служит коферментом при восстановлении метгемоглобина в функционально активный гемоглобин. Важным защитным ферментом является также селенсодержащая глутатион-пероксидаза.
С помощью восстановленного глутатиона осуществляется детоксикация Н2О2, а также гидропероксидов, которые возникают при реакции АФК с ненасыщенными жирными кислотами мембраны эритроцитов.
Цистин - некодируемая аминокислота, представляющая собой продукт окислительной димеризации ссылка скрыта, в ходе которой две ссылка скрыта группы цистеина образуют дисульфидную связь цистина. Цистин содержит две аминогруппы и две карбоксильных группы и относится к двухосновным диаминокислотам. Дисульфидные цистиновые мостики, образуемые цистеиновыми остатками в ходе ссылка скрыта, играют крайне важную роль в формировании и поддержании ссылка скрыта и ссылка скрыта и, соответственно, их биологической активности. Так, например, такие гормоны, как ссылка скрыта, ссылка скрыта и ссылка скрыта приобретают биологическую активность после образования внутримолекулярных дисульфидных мостиков, ссылка скрыта представляет собой две пептидные цепи, соединенные дисульфидными мостиками.Образование многочисленных остатков цистина, соединяющих дисульфидными связями пептидные цепи в ссылка скрыта, обусловливает их высокую жесткость, так, в кератине волос содержание цистина (с цистеином) составляет ~18%.
L-метионин— алифатическая незаменимая аминокислота. Метионин входит в состав белков. Служит в организме донором метильных групп (в составе S-аденозил-метионина) при биосинтезе холина, адреналина, а также источником серы при биосинтезе цистеина. Фармакологический препарат метионина оказывает некоторое липотропное действие, повышает синтез холина, лецитина и других фосфолипидов, в некоторой степени способствует снижению содержания ссылка скрыта в крови и улучшению соотношения фосфолипиды/холестерин, уменьшению отложения нейтрального жира в печени и улучшению функции печени, может оказывать умеренное антидепрессивное действие (по-видимому, за счёт влияния на биосинтез адреналина).
S-аденозил-метионин (SAMe, адеметионин, гептрал) оказывает более сильное положительное действие на функцию печени и более выраженное антидепрессивное действие, чем метионин. Участвует в биологических реакциях трансметилирования (донатор метильной группы) в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран, белков, гормонов, нейромедиаторов; транссульфатирования - предшественник цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима ацетилирования. Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом. Хороший клинический эффект наблюдается при алкогольной энцефалопатии при циррозе печени и остром алкогольном гепатите.Метионин больше всего встречается в говяжьем и курином мясе, в говяжей печени и треске, достаточно много содержится в твороге, куриных яйцах; крупах (по убыванию) рисовой, пшенной, овсяной, гречневой, перловой, пшеничной, манной; в горохе, макаронах и уже меньше в молоке/кефире и хлебе. Также присутствует в бананах, бобах, фасоли, чечевице и сое.
Таурин (тауфон)— 2-аминоэтансульфоновая кислота. Таурин образуется в организме при ферментативном окислении сульфгидрильной группы SH ссылка скрыта с участием ссылка скрыта до цистеинсульфиновой кислоты, последующим ссылка скрыта цистеинсульфиновой кислоты в гипотаурин и окислением гипотаурина в таурин.Таурин образует в ссылка скрыта ссылка скрыта с ссылка скрыта (ссылка скрыта), образовавшиеся конъюгаты (например, ссылка скрыта и тауродезоксихолевая кислоты) входят в состав ссылка скрыта, и, будучи ссылка скрыта, способствуют эмульгированию ссылка скрыта в ссылка скрыта.В последнее время установлено, что в мозге таурин играет роль ссылка скрыта аминокислоты, тормозящей ссылка скрыта, обладает противосудорожной активностью, оказывает также ссылка скрыта. Таурин способствует улучшению энергетических процессов, стимулирует ссылка скрыта при дистрофических заболеваниях и процессах, сопровождающихся значительным нарушением ссылка скрыта тканей глаза.
Тормозят СРО фенолы (-токоферол=витамин Е; убихинол=кофермент Q; аскорбиновая кислота=витамин С; эвгенол); эндогенный этанол; каротиноиды (-каротин, ликопин); полифенолы (пирокатехин, конидендрин, галловая кислота; рутин и кверцетин-флавоноиды); билирубин; лимонная, никотиновая, бензойная, дегидрокофеиновая кислоты; НАДФ·Н; селен; адреналин; глюкокортикостероиды.
Имеются также ферменты, которые препятствуют образованию свободных АФК. Например, супероксид-дисмутаза вызывает диспропорционирование двух супероксид-радикалов на О2 и менее опасный Н2О2 (45% Н2О2 образуется в пероксисомах). Последний снова диспропорционируется на О2 и Н2О гемсодержащей каталазой.
Облегчаются последствия ПОЛ при своевременном применении глюкозы с поливитаминами в/в, бетаадреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов (включая микроэлементы Mn и La).
При назначении фармакопрепаратов метаболического ряда необходимо учитывать целый ряд факторов: существенный клинический эффект следует ожидать лишь в острых (обострениях) случаях, при наличии дефицита применяемых ингредиентов, когда заместительная терапия приостанавливает прогрессирование основного патологического процесса (например, В 12 и фолиевая кислота при соответствующей анемии; фолиевая кислота – на фоне курсовой терапии метотрексатом, сульфаниламидами; гептрал – при алкогольной энцефалопатии; L- глутамин и L- аспарагин при остром вирусном гепатите с массивными некрозами; витамин «К» - при кровоточивости, кроме гемофилии и болезни Верльгофа; витамин D 3 - при активном остеообразовании; аскорбиновая кислота – при развившейся цинге или интоксикации аспирином; пиридоксин – на фоне приема пероральных контрацептивов с эстрогенами, антибиотиков, сульфаниламидов, фтивазида,изониазида, циклосерина; рибофлавин – на фоне применения аминазина,амитриптилина и импрамина; тиамин - при алкогольной полинейромиопатии).
Во всех иных случаях использования метаболитов, без сомнения, улучшаются отдельные парциальные функции при специальном диагностическом тестировании, но структура либо мало изменяется, либо корректируется в соответствии с общебиологическими законами естественной динамики заболевания.
Исследования клинической и прогностической эффективности «ноотропов» при инсульте
| Название | Литература | Клинический эффект | Исследования по «твердым» конечным точкам | Комментарий |
| Такрин | N Engl J Med 315, 1241, 1986 Neurology 43 S64, 1993 N. Engl. J. Med. 327: 1253, 1992 | Результаты противоречивы | Нет | Одобрен FDA только для лечения болезни Альцгеймера |
| Ко-дергокрин мезилат / дигидроэрготоксин | J Am Geriatr Soc 35, 219, 1987; J Am Geriatr Soc 32, 584, 1984 | Умеренный эффект | Нет | |
| Ницерголин (сермион) | Cur Ther Res 48, 597, 1990 | Умеренный эффект | Нет | |
| 2-оксо-пирролидины (группа пирацетама): пирацетам, оксирацетам, анирацетам, нефирацетам, прамирацетам | Neurology 43, 301, 1993; Arch Gerontol Geriatr 16, 149, 1993; Stroke 1997; 28: 2347-52; CNS Drugs 1998; 9 Suppl 1: 41-9 | Эффективность сомнительна | Исследование PASS (n=927): летальность и неврологический исход в обеих группах (пирацетам и плацебо) - ОДИНАКОВЫЙ | |
| Дигидропиридиновые Са-блокаторы (нимодипин) | Ann Neurol 18, 705, 1985 N Engl J Med, 308: 619, 1983 | Противоречивые данные | Нет | Одобрен FDA только при субарахноидальных кровоизлияниях |
| Диметилксантины (пентоксифиллин, трентал) | Stroke 19, 716, 1988 | Эффективность при инсульте не доказана, эффект сопоставим с плацебо | Нет | Одобрен FDA только для лечения патологии периферических сосудов |
| Экстракты листьев Gingko biloba | Munch Med Wochenschr 133, S23, 1991 | Умеренный эффект | Нет | 8 исследований с доказательствами по суррогатным конечным точкам, 1 исследование с отрицательными результатами |
| Протеолизаты головного мозга животных (церебролизин) | Jpn Pharmacol Ther 20, 4, 1992 | Умеренный не доказанный эффект* | Нет | Не одобрен FDA, пептидные компоненты не охарактеризованы (т.е. неизвестен состав) , отсутствует информация о фармакокинетике |
| Производные пиридоксина (пиритинол, пиридитол, энцефабол) | Neuropsycho-biology 1992; 26(1-2): 65-70 Pharmaco-psychiatry 1986 Sep; 19(5): 378-85 Pharma-therapeutica 1980; 2(5): 317-22 | Степень улучшения от легкой до умеренной | Нет | |
| Ингибиторы МАО-В (депренил) | Am J Psychiatry 150, 321, 1993 | Умеренный не доказанный эффект* | Нет | |
| Соли гамма-аминомаслянной кислоты (пикамилон, аминолон) | Шпиленя Л.С., ВМедА, СПб, 1992 In Medline – информация отсутствует | Умеренный не доказанный эффект* | Нет | |
| Алкалоиды малого барвинка (винпоцетин, кавинтон) | Cochrane Database Syst Rev 2000;(2): CD000480 Int Clin Psychopharmacol 1991 Spring; 6(1): 31-43 | Эффективность сомнительна | Нет | Не одобрен FDA, изъят из продажи в Японии из-за явной неэффективности ( .ru ) |
| Аминокислоты (глутаминовая кислота) | Шпиленя Л.С., ВМедА, СПб, 1992 In Medline – информация отсутствует | Умеренный не доказанный эффект* | Нет | |
| Соли гомопантотеновой кислоты (пантогам) | Шпиленя Л.С., ВМедА, СПб, 1992 In Medline – информация отсутствует | Умеренный не доказанный эффект* | Нет | |
| Центральные холиномиметики (холина альфосцерат, глиатилин) | Ann N Y Acad Sci 1994 Jun 30; 717: 253-69 J Int Med Res 1991 Jul-Aug;19(4):330-41 | Умеренный не доказанный эффект* | Нет | |
| Центрофеноксин (ацефен, деанол) | Машковский М.Д., изд-е 12, 1993 In Medline – информация отсутствует | Умеренный не доказанный эффект* | Нет | Может приводить к аритмиям, противопоказан при инфекциях ЦНС |
| Циннаризин (стугерон) | Z Hautkr 1987 Feb 15;62(4):325-9 | Умеренный не доказанный эффект* | Нет | |
| Фенибут | Шпиленя Л.С., ВМедА, СПб, 1992 In Medline – информация отсутствует | Эффективность сомнительна | Нет | Дневной транквилизатор с «ноотропными» свойствами, производится только в Латвии |
*Под не доказанным эффектом подразумевается отсутствие независимых исследований действия препарата.
ВЫВОДЫ:
На сегодняшний день доказанными способами профилактики инсульта являются: АСПИРИН, ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ (эндартерэктомия сонных артерий), СИМВАСТАТИН или ПРАВАСТАТИН, РАМИПРИЛ, ЛОЗАРТАН или КАНДЕСАРТАН, ВАРФАРИН (фибрилляция предсердий, протезы клапанов сердца).
Одним из самых мощных фармакопрепаратов метаболического ряда является индуктор микросомального окисления зиксорин , ускоряющий биотрансформацию альдостерона, соматотропина, пролактина, большого количества лекарств с микросомальным окислением. Индукция зиксорином глюкуронилтрансферазы создает такой напор желчевыведения, что это способно разрешить практически любую паренхиматозную желтуху (без фатальных массивных некрозов) острого течения, но не вмешивается в течение воспалительного процесса ( при этом клиническое течение значительно облегчается при остром гепатите и не корректируется при циррозе печени).
Аналогично: эссенциале
<<Эссенциале раствор для внутривенных инъекций в ампулах по 5 мл содержит: эссенциальные фосфолипиды 250 мг (субстанция EPL-диглицерид эфир холинофосфорной кислоты природного происхождения - экстракт из бобов сои - в комбинации с преимущественно ненасыщенными жирными кислотами, в особенности с ссылка скрыта (70%), линоленовой и олеиновой кислотами), являющиеся основными элементами в структуре клеточной оболочки и клеточных органелл , ссылка скрытаа гидрохлорид 2,5 мг, ссылка скрыта 0,1 мг, натрия пантотенат 1,5 мг, ссылка скрыта 25 мг.
Эссенциале Н раствор для внутривенного введения в ампулах по 5 мл содержит: эссенциальные» фосфолипиды (субстанция EPL) 250 мг.
Эссенциале форте капсулы содержит: эссенциальные фосфолипиды (субстанция EPL) 300 мг, ссылка скрытаа мононитрат 6 мг, ссылка скрыта 6 мг, пиридоксина гидрохлорид 6 мг, цианокобаламин 0,06 мг, никотинамид 30 мг, ссылка скрытаа ацетат 6 мг.
Эссенциале форте Н капсулы содержит: эссенциальные фосфолипиды (субстанция EPL) 300 мг.>> якобы благоприятно влияет на течение заболеваний печени. Но острый алкогольный гепатит в условиях исключения нового доступа алкоголя хорошо купируется, а сформировавшийся цирроз печени не поддается ни структурной, ни функциональной коррекции.