Федеральное Государственное Учреждение Здравоохранения цмсч №165 Федерального Медико-Биологического Агентства справочное методическое пособие

Вид материала

Методическое пособие

Содержание ПОДТИПЫ РЕЦЕПТОРОВ, ИХ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ И ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ КЛИНИКИ (на примере альфа2-адренорецепторов) Таким образом Эффекты возбуждения симпатической нервной системы. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН Селективные ингибиторы обратного захвата Имидазолиновые рецепторы Физиологические функции серотонина

Подобный материал:

• Работа выполнена в фгу «Государственный научный центр лазерной медицины» Федерального, 275.62kb.
• Утверждено, 220.09kb.
• «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического, 263.32kb.
• Комплексный подход к диагностике и хирургическому лечению заболеваний щитовидной железы, 1223.26kb.
• «Оценка эффективности и безопасности структурно-резонансной терапии у неврологических, 1777.93kb.
• «Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов Федерального медико-биологического, 361.07kb.
• Федеральное медико-биологическое агентство, 6378.43kb.
• На правах рукописи, 423.43kb.
• Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования московский, 1119.17kb.
• Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования московский, 1335.69kb.

ПОДТИПЫ РЕЦЕПТОРОВ, ИХ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ И ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ КЛИНИКИ
(на примере альфа2-адренорецепторов)

Аннотация

А-, В- и С-подтипы альфа2-адренорецепторов, присутствующие у всех млекопитающих, вовлекаются в ответ на имеющиеся в настоящее время подтип-неселективные лиганды этих рецепторов, широко применяемые в медицине. Каждый из подтипов имеет характерные для него распределение в тканях и клетках, онтогенетический паттерн, особенности регуляции активности и экспрессии и, как следствие, специфические физиологические функции. Последнее обстоятельство предполагает возможность использования подтип-специфических лигандов для коррекции зависимых от рецептора функций. В пособии рассмотрена роль отдельных подтипов альфа2-адренорецепторов в регуляции нейрохимической трансмиссии, кардиоваскулярной системы, психоэмоционального состояния и формирования психических расстройств, а также мужского полового поведения.

Введение

Лиганды альфа2-адренорецепторов широко используются в медицинской практике. Агонисты рецепторов применяют для снижения артериального давления и при анестезии в медицинской и ветеринарной хирургии. Антагонисты предлагаются для лечения депрессивных состояний, шизофрении, болезней Альцгеймера и Паркинсона, мужских половых расстройств.

Молекулярно-генетическими исследованиями выявлены три подтипа альфа2-адренорецепторов: альфа2А, альфа2В и альфа2С, являющиеся продуктами отдельных генов, локализованных у человека на 10, 2 и 4 хромосомах, соответственно. Понимание роли отдельных подтипов рецепторов в регуляции конкретных физиологических функций длительное время сдерживалось отсутствием подтип-специфических лигандов. Разработка новых экспериментальных подходов, таких как трансгенез и антисенс-технология для избирательного изменения экспрессии единичного рецепторного гена, сделало возможным получение новых знаний о функциях отдельного рецепторного белка. Последние сведения о функциональной роли отдельных под типов рецепторов на примере центральных альфа2-адренорецепторов и, прежде всего, наиболее широко экспрессируемого и, очевидно, имеющего наибольшее клиническое значение альфа2А-подтипа рецепторов рассмотрены в данном пособии.

Распределение в мозге, онтогенез

Подтипы альфа2-адренорецепторов распределены в отделах мозга млекопитающих разных видов, по-видимому, достаточно сходным образом. Например, сравнение крыс и обезьян не обнаружило межвидовых различий в региональном распределении альфа2А-подтипа. Значительные количества мРНК этого подтипа, наиболее широко экспрессируемого в мозге среди альфа2-адренорецепторов, обнаружены в синем пятне и других ядрах ствола мозга, содержащих клеточные тела норадренергических нейронов, а также в коре, перегородке, гипоталамусе, гиппокампе и миндалине. А-подтип раньше других альфа2-адренорецепторов начинает экспрессироваться в онтогенезе. У мышей его мРНК впервые выявляется в нервной ткани на 10-ый день эмбриогенеза одновременно с катехоламинами. Такое раннее появление альфа2А-адренорецепторов в мозге послужило основанием для предположения об их участии в процессах миграции, дифференцировки и созревания нейронов . У крыс присутствие мРНК альфа2А-адренорецепторов четко регистрируется на 14-ый день эмбриогенеза в ряде областей, прилежащих к зародышевым зонам переднего и заднего мозга, а также в центральных норадренергических нейронах. В последующие сроки пренатального онтогенеза отмечается рост экспрессии мРНК рецепторов, коррелирующий с увеличением количества рецепторных белков. В постнатальном онтогенезе в переднем мозге отмечается дальнейший рост числа рецепторов, которое увеличивается примерно в 4 раза, достигая взрослого уровня к 28-му дню жизни крыс. В заднем мозге, напротив, после рождения отмечается резкое снижение плотности альфа2-адренорецепторов.

Матричная РНК другого подтипа альфа2-адренорецепторов - альфа2С в наибольших количествах обнаруживается в базальных ганглиях, зрительных бугорках, гиппокампе и коре и впервые в онтогенезе мышей выявляется в обонятельной пластинке и зачатке мозжечка на 15-ый день эмбриогенеза. Онтогенетическому изменению мРНК соответствовало изменение количества рецепторного белка.

Транскрипт гена альфа2В-подтипа адренорецепторов в ряде работ был найден только в промежуточном мозге в таламусе. Другим авторам удалось выявить экспрессию мРНК альфа2В-адренорецепторов в мозге крысы также в стриатуме, перегородке, таламусе, клетках Пуркинье мозжечка и зрительных бугорках. В большинстве областей, проявляющих экспрессию мРНК альфа2В-адренорецепторов во взрослом состоянии, она начинается в течение позднего эмбриогенеза за исключением таламуса, где экспрессия начинается в конце первой недели жизни.

Количественное сравнение распределения подтипов альфа2-адренорецепторов показывает значительное преобладание альфа2А-подтипа. Например, в стриатуме 72% альфа2А- и 28% альфа2С-адренорецепторов, а в коре мозга 90% рецепторов альфа2А- и 10% альфа2С-подтипа. Преимущественные места субклеточной локализации также неодинаковы у этих подтипов. Иммуннофлюоресцентным мечением установлено, что основным местом локализации альфа2А-подтипа являются отростки нейронов. В-подтип равномерно распределен в плазматической мембране, а наибольшая концентрация С-подтип-специфической метки выявляется внутри клетки в околоядерном пространстве.

Уровень экспрессии альфа2-адренорецепторов не является постоянным. Этот уровень, как было показано выше, зависит от возраста и может измениться в результате болезни, терапевтических или иных воздействий. Регуляция плотности рецепторов может происходить за счет изменений на любой из ступеней его экспрессии - от транскрипции гена до деградации самого рецепторного белка. Зависит от регуляторных влияний и активность рецептора по трансдукции гуморального сигнала - трансформации взаимодействия рецептора с лигандом в изменение свойств клетки.

Регуляция активности и экспрессии рецепторов

Подтипы альфа2-адренорецепторов различаются по стабильности активного состояния, принимаемого рецептором под влиянием агониста. Адреналин вызывает большую стимуляцию пути трансдукции сигнального ответа при взаимодействии с А- по сравнению с В-подтипом, и эта стимуляция первого в меньшей степени, чем у второго зависит от угнетающего влияния ионов Na+. Альфа2-адренорецепторы, как и многие другие G-белок-сопряженные рецепторы, подвергаются процессу функциональной десенситизации, в результате которого чувствительность рецептора ослабляется под влиянием ряда стимулов, таких как, например, нейротрансмиттеры или гормоны. Быстрая десенситизация происходит в течение минут, и, кроме того, при длительном присутствии лиганда наблюдается down-регуляция, которая проявляется снижением числа рецепторов на протяжении часов или даже дней.

Различают гетерологическую и гомологическую десенситизацию. В случае гетерологической десенситизации, активация рецепторов одного лиганда приводит к снижению чувствительности нестимулированных рецепторов, специфических для другого лиганда. Например, в мозге наркоманов, употреблявших опиоиды и, следовательно, стимулировавших опиоидные рецепторы, обнаружено ослабление функционального ответа на введение агонистов альфа2-адренорецепторов. Полагают, что этот эффект является адаптивным механизмом, направленным против нарушения функции норадренергической системы под влиянием хронического присутствия опиоидных препаратов. В отличие от гетерологической, гомологическая десенситизация относится к снижению чувствительности рецептора в результате его стимуляции собственным лигандом.

Механизм обеих форм быстрой десенситизации заключается преимущественно в фосфорилировании рецептора по сериновым и треониновым остаткам, локализованным на внутриклеточных цитоплазматических петлях. Имеется, по меньшей мере, два отдельных класса киназ, вовлеченных в этот процесс: во-первых, сопряженные со вторичными посредниками протеинкиназы А и С, а также, во-вторых, независимые от вторичных посредников специализированные киназы G-белок-сопряженных рецепторов, фосфорилирующие рецепторы, находящиеся в активированной лигандом конформации. Наряду с фосфорилированием собственно молекулы рецептора, его десенситизация может происходить и за счет фосфорилирования сопряженного с ним G-белка. Показано, например, что активация протеинкиназы С приводит в поджелудочной железе к фосфорилированию Gi- и Go-белков, вызывая их отсоединение от альфа2А-адренорецепторов. Предполагается, что этот механизм является важным компонентом физиологической системы, призванный ограничить угнетение секреции инсулина катехоламинами в условиях активации парасимпатической иннервации островков Лангерганца.

Фосфорилированный рецептор связывается с белком арестином и в составе покрытых клатрином везикул уходит внутрь клетки - интернализуется. Внутри клетки в составе мембраны эндосом происходит освобождение рецептора от лиганда. Интернализация рецептора зависит как от его подтипа, так и от типа клетки, в которой он экспрессируется. В клетках, не принадлежащих нервной ткани, А-подтип альфа2-адренорецепторов, в отличие от В-подтипа, практически не интернализуется под воздействием агониста. Напротив, в нервных клетках оба этих подтипа интернализуются под влиянием лиганда. Так, добавление агониста в культуру РС12 клеток, трансфецированных всеми тремя подтипами адренорецепторов, приводило к интернализации альфа2А- и альфа2В-подтипов в частично совпадающие популяции внутриклеточных везикул. При этом процессе рецепторы, как правило, не теряются, и удаление агониста быстро восстанавливает их функцию.

Механизм down-регуляции еще во многих своих деталях остается неясным. Известно, что он может состоять в ускоренном удалении рецептора с клеточной поверхности - сиквестрации, в снижении скорости синтеза рецепторов, в повышении скорости распада рецепторов или же в совместной активации всех этих процессов, негативно влияющих на число рецепторов. Например, установлено, что down-регуляция альфа2А- и альфа2B-рецепторов агонистами является следствием повышенной скорости деградации рецепторов. Эта регуляция различается у рецепторов разных подтипов. Так, для понижения числа альфа2А-адренорецепторов необходимо в 30-100 раз более высокие концентрации агониста, чем для down-регуляции двух других подтипов этих рецепторов. Удаление агониста позволяет восстановить плотность рецепторов, но этот процесс протекает долго (несколько часов) и в большинстве случаев требует синтеза новых молекул рецепторов. Снижение концентрации лиганда ниже нормы приводит к повышению числа рецепторов. После выраженного снижения уровня норадреналина в коре в результате разрушения норадренергических терминалей нейротоксином, уровень мРНК альфа2А-адренорецепторов и количество мест специфического связывания лиганда альфа2-адренорецепторов в этом отделе мозга резко повышались.

Экспрессия альфа2-адренорецепторов регулируется внутри- и межклеточными сигнальными молекулами, среди которых цАМФ, а также стероидные гормоны. Например, экспрессия альфа2А-адренорецепторной мРНК была значительно повышена в культуре срезов переднего гипоталамуса, инкубируемых в среде, свободной от стероидов по сравнению с находившимися в среде, содержащей стероиды надпочечников в базальной концентрации. Добавление к бесстероидной среде кортикостерона снижало экспрессию рецепторов.

Среди функций, которые выполняют альфа2-адренорецепторы в центральной и периферической нервной системах, следует выделить регуляцию ими нейрохимической трансмиссии - высвобождения медиаторов.

Альфа2-адренорецепторы, локализованные на нервных окончаниях норадренергических нейронов, являются пресинаптическими ауторецепторами и угнетают высвобождение норадреналина. Норадренергические нейроны мозга содержат также альфа2-адренорецепторы расположенные на соме и дендритах. Они вовлекаются в генерацию и модуляцию потенциалов действия, также как и в контроль высвобождения медиатора. Эти рецепторы называют соматодендритными или постсинаптическими ауторецепторами. Кроме того, альфа2-адренорецепторы могут находиться на соме, аксонах и дендритах центральных нейронов, которые не являются норадренергическими. Эти пресинаптические соматодендритные гетерорецепторы участвуют в регуляции высвобождения других нейротрансмиттеров, среди которых ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота, дофамин и серотонин.

В регуляцию нейротрансмиссии, судя по данным, полученным разными методами, в том числе и на трансгенных животных, преимущественно вовлечен А-подтип альфа2-адренорецепторов. Вместе с тем, в ауторецепторном контроле высвобождения норадреналина участвует также и альфа2С-подтип. Причем, если альфа2А-адренорецепторы угнетают высвобождение медиатора при высокой частоте разрядной активности нейронов, то альфа2С - при низкой. У мышей, лишенных обоих подтипов рецепторов, обнаружен повышенный уровень норадреналина в крови и развитие сердечной гипотрофии со сниженной сократительной способностью левого желудочка. Кроме того, недавно обнаружено, что у мышей-нокаутов по альфа2А- и альфа2С-подтипам адренорецепторов, ауторецепторную функцию пытаются взять на себя альфа2В-адренорецепторы.

Функция альфа2-адренорецепторов, нацеленная на угнетение нейрональной активности и высвобождения норадреналина и других нейротрансмиттеров, наряду с самостоятельной ролью постсинаптических рецепторов этого типа, обеспечивает их вовлечение в регуляцию широкого спектра физиологических систем и функций организма. Так, например, центральные альфа2-адренорецепторы участвуют в регуляции кардиоваскулярной системы, психоэмоционального и полового поведения.

У гипертензивных животных, как правило, наблюдается снижение плотности альфа2-адренорецепторов в стволовых отделах мозга. Введение агонистов рецепторов, например, клофелина, широко используется в медицинской практике для уменьшения артериального давления. Исследование вовлеченных в этот ответ подтипов рецепторов выявило их неоднозначную роль. Так, давно было замечено, что внутривенное введение агонистов альфа2-адренорецепторов вначале вызывает повышение кровяного давления, которое через некоторое время сменяется выраженным гипотензивным эффектом. Начальный гипертензивный эффект оказался обусловленным активацией постсинаптических альфа2В-адренорецепторов на гладкой мускулатуре сосудов. Этот эффект отсутствовал у мышей - нокаутов по гену альфа2В-подтипа. Было также установлено, что этот подтип адренорецепторов вовлечен в развитие гипертонической болезни, вызванной солевой диетой.

Гипотензивный ответ на введение агонистов опосредуется альфа2А-адренорецепторами. У мышей, лишенных этого подтипа, наблюдалось повышение уровня норадреналина в крови и артериального давления, а также полностью отсутствовал гипотензивный ответ на введение агонистов рецепторов. Более того, у мышей, несущих мутацию D79N и фактически лишенных альфа2А-адренорецепторов, агонисты рецепторов дексмедетомидин и UK14304 индуцировали выраженную гипертензию. Позже давление крови у этих мышей постепенно возвращалось к нормальному уровню, минуя гипотензивную стадию, наблюдаемую у контрольных животных.

Многочисленные исследования указывают на несомненную связь между отклонениями в функции норадренергической системы и поведением, обусловленным стрессом - страхом и тревожностью. Например, такой стресс, как публичное выступление, может привести к увеличению скорости сердечных сокращений, артериального давления, а также уровня норадреналина и его метаболитов в моче и плазме. Экспериментальные исследования на животных показали, что острый стресс сопровождается повышением разрядной активности норадренергических нейронов синего пятна - основного источника норадреналина в мозге, высвобождения и обмена медиатора в областях, содержащих терминали этих нейронов, снижением содержания норадреналина и увеличением активности ключевого фермента его синтеза тирозингидроксилазы. Воздействие стрессирующих факторов снижает экспрессию центральных альфа2-адренорецепторов, введение антагонистов рецепторов вызывает изменения в активности центральных норадренергических нейронов, сходные с наблюдаемыми после воздействия стрессирующих факторов. Эти находки привели к гипотезе, что симптомы тревожности, отмечаемые у депрессивных больных, могут быть связаны с изменениями в норадренергической системе, отчасти обусловленными изменениями в экспрессии альфа2-адренорецепторов.

Исследование депрессивных больных выявили существенные дисфункции рецепторов в префронтальной коре. В коре мозга самоубийц, которым при жизни ставился диагноз "депрессия", обнаружено большее количество высокоаффинных альфа2-адренорецепторов, чем в коре самоубийц, не имевших этого диагноза. Повышенные уровни альфа2-адренорецепторов и тирозингидроксилазы обнаружены у самоубийц также и в синем пятне по сравнению с людьми, погибшими естественной смертью или в результате несчастного случая. У депрессивных жертв суицида, применявших при жизни антидепрессанты, в затылочной коре и гиппокампе количество данных рецепторов оказалось сниженным по сравнению с самоубийцами, не использовавших лечебные препараты. Лечение антидепрессантами снижало на треть и уровень сопряженных с этими рецепторами G-белков.

На изменения в альфа2-адренорецепторной системе при психиатрических расстройствах указывает и больший анксиогенный ответ пациентов с диагнозом агорафобия (боязнь открытого пространства) с паническими атаками на применение антагониста рецепторов иохимбина по сравнению со здоровыми добровольцами. Вместе с тем, для анксиолитического действия хронического введения антидепрессантов - ингибиторов моноаминооксидазы требуется целостность норадренергической системы. Введение норадренергического нейротоксина DSP4 полностью предотвращало анксиолитический эффект блокатора моноаминооксидазы фенелзина но не таких традиционных антианксиогенных веществ как бензодиазепины или барбитураты. Некоторые используемые в настоящее время в клинической практике антидепрессанты включают в механизм своего действия блокаду центральных альфа2-адренорецепторов и последующую активацию норадренергической системы. Такой механизм действия наряду с блокадой постсинаптических серотонинергических рецепторов второго и третьего типов описан для препарата миртазапина, оказавшегося эффективным при лечении пациентов с депрессией, сопровождающейся симптомами тревожности и нарушения сна.

Результаты фармакологических исследований роли альфа2-адренорецепторов в контроле тревожности оказались, однако, крайне неоднозначными и демонстрируют весь спектр эффектов от анксиогенеза до анксиолизиса. Например, после введения мышам разных линий антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина наблюдался анксиолитический эффект в тесте приподнятого крестообразного лабиринта. Введение как мышам так и крысам других антагонистов - атипамезола или идазоксана не повлияло на поведение животных в приподнятом крестообразном лабиринте. Еще в ряде опытов введение крысам антагонистов альфа2-адренорецепторов - идазоксана, пипероксана, RX-21361 или иохимбина оказывало выраженный анксиогенный эффект. Анксиогенный эффект от введения иохимбина в приподнятом крестообразном лабиринте наблюдали также Джонстон и Файл. Этот эффект ревертировался введением агониста альфа2-адренорецепторов клонидина, но не других агонистов этих рецепторов - гуанфацина или B-HT933. В других опытах введение агонистов рецепторов -азепексола, клонидина и гуанабенза в низких дозах вызывало анксиолитический эффект, а в высоких дозах - анксиогенный. Анксиолитический эффект после введения агониста клонидина обнаружен также на здоровых добровольцах. Авторы пытаются объяснить противоречивость получаемых в разных работах данных отсутствием специфичности используемых препаратов. Например, анксиолитический эффект иохимбина связывают с вовлечением серотониновых рецепторов. Полагают также, что препараты с избирательным антагонизмом к альфа2-адренорецепторам вызывают анксиолитический эффект, в то время как препараты с меньшей альфа2-адренорецепторной специфичностью - не анксиолитики.

Еще одной причиной противоречивости получаемых в разных работах с использованием классического фармакологического подхода результатов является неоднозначная роль разных подтипов альфа2-адренорецепторов в регуляции тревожности. Однако отсутствие подтип-специфических лигандов препятствует решению этой проблемы традиционным путем. Использование новых подходов: трансгенных животных или подавление экспрессии отдельного подтипа введением антисмыслового олигонуклеотида позволило выявить разную роль альфа2А- и альфа2С-подтипов в регуляции тревожности. Так, у мышей с избирательной инактивацией гена, кодирующего альфа2С-адренорецепторы, наблюдалось усиление акустического рефлекса вздрагивания, то есть анксиогенный эффект, в то время как увеличение экспрессии альфа2С-адренорецепторов приводило к противоположному результату. В отличие от мышей с избирательной инактивацией гена альфа2С-адренорецепторов, у крыс с угнетением экспрессии альфа2А-подтипа, вызванным введением олигонуклеотида, комплементарного его мРНК, было отмечено уменьшение тревожности в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, то есть анксиолитический эффект.

Многочисленные данные свидетельствуют о вовлечении центральных альфа2-адренорецепторов в контроль полового поведения. Введение агонистов рецепторов угнетает половое поведение самцов крыс, в то время как антагонисты рецепторов, как правило, усиливают половую мотивацию животных. Какой подтип рецепторов вовлечен в эту регуляцию, неясно. Принимая во внимание, что, во-первых, системное введение антагонистов рецепторов, активирующих половое поведение, сопровождается усилением норадренергической трансмиссии в областях мозга, получающих норадренергическую иннервацию; во-вторых, большинство норадренергических нейронов располагается в синем пятне ствола мозга и дают проекции в кору и многие подкорковые структуры; и, наконец, в-третьих, ауторецепторный контроль высвобождения норадреналина из норадренергических нейронов синего пятна опосредуется альфа2А-адренорецепторами, мы проанализировали вовлечение этого подтипа рецепторов в регуляцию половой мотивации животных. Взрослым самцам крыс в область синего пятна ствола мозга был введен олигонуклеотид, комплементарный мРНК альфа2А-подтипа рецепторов, что привело к выраженному снижению экспрессии рецепторов в стволе мозга - месте введения препарата, а также усилению норадренергической нейротрансмиссии в областях-мишенях, иннервируемых норадренергическими нейронами синего пятна.

Мужское половое поведение зависит от андрогенов семенников, которые также участвуют в регуляции экспрессии альфа2-адренорецепторов. Поэтому, вполне возможно, что активирующее влияние тестостерона на половое поведение осуществляется через изменение числа альфа2-адренорецепторов. Причем, способность антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина усиливать половую активность животных не только у интактных, но и у длительно кастрированных самцов крыс, указывает, что альфа2-адренорецепторная регуляция полового поведения находится ниже влияния тестостерона.

Снижение экспрессии альфа2А-подтипа рецепторов ствола мозга, вызванное введение антисенса к этим рецепторам, не привело к изменениям таких важнейших характеристик полового поведения, как латентное время до первой садки или количество садок за 20-минутный тест. Таким образом, стимулирующее влияние антагонистов альфа2-адренорецепторов на мужское половое поведение либо осуществляется через другие, чем альфа2А- подтипы адренорецепторов, либо через рецепторы этого подтипа, но локализованные в других отделах мозга. Так, например, Кларк наблюдал, что введение антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина в медиальную преоптическую область ослабляло угнетающее влияние на половое поведение введенного системно агониста рецепторов клонидина. Вместе с тем, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о существенном вкладе альфа2А-адренорецепторов ствола мозга в регуляции внимания самца к самке в половом тесте. Снижение экспрессии альфа2А-адренорецепторов привело к увеличению этого внимания, поскольку в целом доля поведенческих характеристик, положительно связанных с половой активностью (количество садок + количество чисток тела) оказалась после введения антисенса повышенной. Это повышение внимания самца к самке в половом тесте было, очевидно, связано с анксиолитическим эффектом введенного антисенса. Подобная интерпретация подтверждается наблюдениями, что введение анксиогенного препарата RS-30199 полностью угнетало активацию полового поведения, вызванную введением антагониста альфа2-адренорецепторов делеквамина. Кроме того, в исследованиях на людях не было обнаружено какого-либо влияния антагониста альфа2-адренорецепторов иохимбина на основные аспекты полового ответа у сексуально здоровых мужчин. Активацию полового поведения после воздействия иохимбином у мужчин с эректильными проблемами авторы связывают с влиянием препарата прежде всего на психологические факторы, модулирующие общий сексуальный ответ нежели со специфической активацией эректильного ответа.

ТАКИМ ОБРАЗОМ, Адренергические рецепторы альфа2-типа составляют семейство из трех А-, В- и С-подтипов. Эти подтипы консервативны у разных видов млекопитающих. Каждый из подтипов характеризуется специфическим распределением в тканях и клетках, имеет характерный для него онтогенетический паттерн, обладает особенностями регуляции его активности и экспрессии. Перечисленные свойства обусловливают специфические для каждого из подтипов физиологические функции. В условиях отсутствия подтип-специфических лигандов основные сведения о функциях отдельных подтипов этих рецепторов получены к настоящему времени генно-инженерными приемами: трансгенезом и нокаутом, а также молекулярно-генетической фармакологии - антисенс-подходом. Выявленные специфические функции подтипов, ряд из которых рассмотрены в обзоре, предполагают возможность использования активно разрабатываемых в настоящее время подтип специфических лигандов для их коррекции. Вещества, действующие через альфа2С-адренорецепторы, могут иметь терапевтическое значение при нарушениях восприятия и переработки сенсомоторной информации, шизофрении, расстройствах, проявляющихся, например, усилением акустического рефлекса вздрагивания, связанных с дефицитом внимания, посттравматическим стрессом и лекарственной зависимостью [89]. Селективные антагонисты В-подтипа могут быть полезны в качестве вазодилятаторов [66]. Антагонисты А-подтипа центральных альфа2-адренорецепторов - потенциальные анксиолитики [95]. Кроме того, избирательные агонисты А-подтипа альфа2-адренорецепторов могут оказаться полезными в качестве гипотензивных средств. Однако при стимуляции рецепторов этого подтипа наблюдается и выраженный седативный эффект [60]. Этот факт свидетельствует, что далеко не все проблемы побочных эффектов препаратов могут быть решены повышением специфичности лиганда к определенному рецептору. Даже отдельный рецепторный белок участвует в осуществлении ряда функций, часть из которых является нежелательной при стимуляции или блокаде данного рецептора.

Симпатомиметики имеют структурное сходство с норадреналином, поэтому подвергаются обратному нейрональному захвату нервными окончаниями, где вызывают выброс норадреналина из везикул в аксоплазму. В аксоплазме некоторое количество медиатора метаболизируется МАО, но оставшийся норадреналин высвобождается в синаптическую щель и возбуждает адренорецепторы.

Эфедрин не только увеличивает высвобождение норадреналина из пресинаптической мембраны, но также оказывает прямое стимулирующее влияние на адренорецепторы. Эффекты эфедрина сходны с действием адреналина, но более продолжительны. Эфедрин оказывает умеренное стимулирующее влияние на ЦНС. Фенамин, который лучше проникает через гематоэнцефалический барьер, обладает более выраженным психостимулирующим эффектом, повышает настроение и жизненный тонус, а также действует как анорексиген (понижает аппетит). К фенамину может развиваться лекарственная зависимость, поэтому он используется очень редко.

Эффекты адреномиметиков зависят от того, какой тип адренорецепторов они стимулируют (— или/и -адренорецепторы), а также от выраженности компенсаторных реакций, возникающих при их действии.

Адреналин и норадреналин разрушаются в кишечнике и обладают короткой продолжительностью действия при парентеральном введении из-за их быстрого обратного захвата и метаболизма. Адреналин повышает артериальное давление, увеличивая частоту и силу сердечных сокращений (₁-адреномиметический эффект). Стимуляция -адренорецепторов сосудов приводит к их сужению (сосуды внутренних органов, кожи), а активация  ₂-адренорецепторов вызывает расширение сосудов скелетных мышц, при этом общее периферическое сопротивление сосудов может значительно снижаться.

Норадреналин практически не влияет на ₂-адренорецепторы, а действуя на-адренорецепторы сосудов, суживает их и повышает артериальное давление, что приводит к появлению рефлекторной брадикардии, которая превалирует над прямым ₁-адреностимулирующим действием.

Инъекционное введение адреналина применяют при анафилактическом шоке. ₁-адреномиметики (агонисты ₁-адренорецепторов) (например, мезатон) применяют как мидриатики и в качестве средств, повышающих артериальное давление. ₂-адреномиметики (агонисты₂-адренорецепторов) клофелин (клонидин) и метилдофа (действует после своего превращения в ложный медиатор — -метилнорадреналин) являются гипотензивными средствами центрального действия.

-адреномиметики. Изадрин (изопреналин) стимулирует -адренорецепторы, увеличивая частоту и силу сердечных сокращений и вызывая расширение сосудов. В результате этого диастолическое давление снижается, а систолическое давление изменяется мало. ₂-адреномиметики (агонисты ₂-адренорецепторов) не являются абсолютно селективными средствами. Они обладают выраженным бронхорасширяющим действием при использовании в дозах, в которых оказывают минимальное влияние на сердце. Они не разрушаются моноаминоксидазой и, вероятно, не подвергаются обратному нейрональному захвату. Их используют главным образом при бронхиальной астме и в качестве токолитиков для предотвращения преждевременных родов. ₁-адреномиметики (агонисты ₁-адренорецепторов) (добутамин) иногда используют при острой сердечной недостаточности для стимуляции сократимости миокарда.

Адреналин и -адреномиметики понижают внутриглазное давление за счет сужения кровеносных сосудов ресничного тела. Снижение внутриглазного давления может обеспечить комбинированное применение -адреноблокаторов и -адреномиметиков (особенно ₂-адреномиметиков). Эти средства увеличивают отток внутриглазной жидкости сильнее, чем понижают ее образование, предположительно за счет расширения эписклеральных вен.

Гуанетидин (октадин; изобарин) накапливается в пресинаптических норадреналиновых гранулах, вследствие чего поначалу вытесненный норадреналин оказывает симпатомиметический эффект, а затем наступает длительный симпатолитический эффект.

Эффекты возбуждения симпатической нервной системы. Эти эффекты наиболее ярко проявляются при развитии “реакции страха или бегства”. Среди возбуждающих и тормозных эффектов можно отметить следующие:

1) расширение зрачка (больше света достигает сетчатки);

2) расширение бронхов (способствует усилению легочной вентиляции);

3) увеличение силы и частоты сердечных сокращений; повышение артериального давления (больше крови требуется для усиленной работы скелетной мускулатуры — бег!);

4) сужение сосудов кожи и внутренних органов и расширение сосудов скелетной мускулатуры (необходимое перераспределение крови в мышцы);

5) для снабжения организма дополнительной энергией происходит стимуляция гликогенолиза и повышается уровень глюкозы в крови. Тонус желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря снижается.


₁-адренорецепторы:

Повышение тонуса (спазм) артерий кожи, скелетной мускулатуры, мозга, легких, брюшной полости, сердца, носа, селезенки, органов малого таза, почек, слюнных желез. Спазм венул.

Стимуляция секреции экзокринных желез (особенно околоушных).

Положительный инотропный эффект.

Сокращение радиальных мышц хрусталика (мидриаз).

Активная деятельность ЦНС.

Постсинаптическая активация периферической нервной системы.

Брадикардия.

Активация гликонеогенеза (на уровне фосфорилазы и фосфофруктокиназы) и ингибирование гликогенсинтетазы, пируваткиназы.

Повышение концентрации цитоплазматического кальция (из митохондрий).

Повышение всасывания воды в кишечнике.

Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

фенилэфрин (= мезатон)

метоксамин

циразолин

d-амфетамин

Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

празосин

лабеталол*

коринантин (один из диастереоизомеров иохимбина)

доксазозин (кардура; зоксон; камирен; тонокардин; урокард; артезин). В период лечения Артезином наблюдается снижение уровня триглицеридов и общего холестерина в плазме крови. При длительном применении препарата наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка, подавление агрегации тромбоцитов и повышение содержания в тканях активного плазминогена. В связи с тем, что доксазозин блокирует α₁-адренорецепторы, расположенные в строме и капсуле предстательной железы и в шейке мочевого пузыря, происходит снижение сопротивления и давления в мочеиспускательном канале, уменьшение сопротивления внутреннего сфинктера, что в свою очередь приводит к значительному улучшению показателей уродинамики и уменьшению симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы


₂-адренорецепторы:

Повышение тонуса артерий и уровня артериального давления (до перехода через ГЭБ).

Торможение секреции слюнных желез и железистого аппарата желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Стимуляция секреции бронхов.

Угнетение диспергирования гранул меланоцитов.

Положительный инотропный эффект.

Снижение внутриглазного давления.

Спазм сфинктеров полых органов: бронхов, матки, мочевого пузыря, мочеточников, семявыносящего протока.

Расслабление мышечного тонуса ЖКТ.

Активация судорожной готовности ЦНС.

Возбуждение ядра солитарного пути (может привести к гипотензии).

Торможение выхода АДГ и стимуляция синтеза ПГЕ (с полиурией).

Брадикардия.

Пресинаптическая гиперполяризация мембран адренергических нервов с аутоингибированием выхода норадреналина и ингибированием высвобождения ацетил-холина, гистамина, дофамина, серотонина, вазопрессина.

Усиление агрегации тромбоцитов. Повышение температуры тела. Ингибирование высвобождения инсулина. Ингибирование липолиза, вызванного теофиллином. Ингибирование аденилатциклазы в постсинаптических мембранах. Стимулирование цГМФ, в свою очередь, модулирующего ингибирующий эффект ₂-агонистов на аденилатциклазу.

Усиление всасывания электролитов в кишечнике.


Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

гуанабенз

азепексол

тизанидин (сирдалуд)— релаксант скелетной мускулатуры центрального действия. Основная точка приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптические альфа2–рецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N–метил–D–аспартату (NMDA–рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам, тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.
Сирдалуд эффективен как при остром болезненном мышечном спазме, так и при хронической спастичности спинального и церебрального генеза. Он снижает сопротивление пассивным движениям, уменьшает спазмы и клонические судороги, а также повышает силу произвольных сокращений скелетных мышц.


Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

иохимбин

раувольсцин (один из диастереоизомеров иохимбина)

трифтазин

аминазин

Агонисты, общие для ₁— и ₂-адренорецепторов.

клонидин (гемитон; клофелин; катапресан)— преимущественно ₂ (пресинаптические); блокирует постсинаптические функции норадреналина; после краткого эпизода периферического симпатомиметического всплеска проходит через ГЭБ и оказывает быстрый гипотензивный эффект. Гипотензивное воздействие клофелина сопровождается снижением сердечного выброса и уменьшением периферического сопротивления сосудов, в том числе сосудов почек. Клофелин вызывает также понижение внутриглазного давления, связанное с уменьшением секреции и улучшением оттока водянистой влаги.Препарат оказывает выраженный седативный, а также анальгезирующий эффект.

Важной особенностью клофелина является также его способность уменьшать (и снимать) соматовегетативные проявления опиатной и алкогольной абстиненции. Уменьшается чувство страха, постепенно проходят сердечно-сосудистые и другие расстройства. Полагают, что эти явления в значительной степени обусловлены снижением центральной адренергической активности, наступающей при блокаде клофелином α2-адренорецепторов.

Клофелин широко применяют в качестве антигипертензивного средства при различных формах гипертонической болезни и для купирования гипертонических кризов, а в офтальмологической практике — для консервативного лечения больных первичной открытоугольной глаукомой.


метилдофа ( альдомет; допегит) – в ЦНС превращается в -метил-норадреналин — преимущественно ₂ (пресинаптические); как ложный медиатор резко снижает симпатомиметическую активность;

трамазолин, адреналин, норадреналин, допамин;

эфедрин — непрямой (косвенный) агонист — высвобождает естественные агонисты из стабильных депо.

галазолин

нафтизин

санорин

гуанфацин (эстулик; тенекс) – как клонидин, но с меньшим седативным эффектом;

ксилазин

ингибитор моноаминооксидазы — ипразид

ингибиторы СОМТ:

изопротеренол

производные трополона

пирогаллол

прогестерон

ДОКС

17м-эстрадиол


Антагонисты, общие для ₁ и ₂-адренорецепторов:

фентоламин

пипероксан

толазолин

феноксибензамин

октадин

раувольфия

тропафен

дибенамин

алкалоиды спорыньи


Симпатолитики либо истощают запасы норадреналина в нервных окончаниях (резерпин), либо предотвращают его высвобождение. Их используют как гипотензивные средства.

-адреноблокаторы уменьшают тонус артериальных и венозных сосудов, вызывая снижение периферического сопротивления сосудов и снижение артериального давления. Они извращают прессорный эффект адреналина, поскольку на фоне блокады -адренорецепторов проявляется сосудорасширяющее действие адреналина за счет активации ₂-адренорецепторов, в результате чего периферическое сопротивление сосудов падает. -адреноблокаторы вызывают рефлекторную тахикардию, которая сильнее выражена при использовании неселективных препаратов, которые также блокируют пресинаптические ₂ -адренорецепторы, в результате чего усиливается высвобождение норадреналина, который стимулирует ₁-адренорецепторы сердца.

Празозин (минипресс; пратсиол)-- селективный ₁-адреноблокатор, вызывает менее выраженную тахикардию.

Феноксибензамин, -адреноблокатор необратимого действия, применяют при феохромоцитоме для уменьшения -адреномиметических эффектов катехоламинов. Многие -адреноблокаторы используют при различных нарушениях периферического кровообращения, но обычно с малым успехом.

Пирроксан. Оказывает гипотензивное, седативное, антиабстинентное, противозудное действие. Блокирует постсинаптические альфа1- и пресинаптические альфа2-адренорецепторы. Обладает периферическим и центральным влиянием. Снижает тонус гладкой мускулатуры сосудов (особенно артериол и прекапилляров), ОПСС, АД. Улучшает кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек. Подавляет возбудимость диэнцефальных структур мозга, возбудимость вестибулярного аппарата и регулирует тонус симпатоадреналовой системы.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) — это современная группа антидепрессантов, характерным свойством которой являются выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного эффекта. Эти препараты превосходят по эффективности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, по крайней мере при лечении тяжёлых депрессий.

Известные представители :

атомоксетин (страттера)—детям с гиперактивностью и дефицитом внимания;

мапротилин-- тетрациклический антидепрессант из группы дибензобицикло-октадиенов. Нарушает обратный захват норэпинефрина. Ингибирования МАО не вызывает. Высокое сродство к центральным альфа1-адренорецепторам сочетается с практически полным отсутствием торможения обратного захвата серотонина. Оказывает отчетливое антигистаминное действие, а также сравнительно умеренное антихолинергическое действие. Усиливает прессорное действие норэпинефрина и эпинефрина. Механизм действия мапротилина также связывают с изменением состояния нейроэндокринной системы (гормона роста, мелатонина, эндорфинергической системы), а также определенных нейромедиаторных систем (норэпинефрин, серотонин, ГАМК). В механизме антидепрессивного действия могут участвовать изменения чувствительности постсинаптических бета-адренорецепторов и усиление ответа на альфа-адренергическую и серотонинергическую стимуляцию после длительного лечения антидепрессантами. Антидепрессанты могут вызывать понижение функциональной активности (уменьшение чувствительности) пресинаптических альфа2-рецепторов, уравновешивая норадренергическую систему и тем самым корректируя функциональную разбалансированность рецепторов у больных депрессией. Повышает настроение пациента, устраняет чувство страха и возбуждения, вызывает психомоторное торможение. Желаемый уровень терапевтического эффекта отмечается через 2-3 нед (редко - через 7 дней).

доксепин--Антидепрессивное средство (трициклический антидепрессант), производное дибензоксепина. Оказывает антидепрессивное, анксиолитическое (антипаническое), некоторое анальгезирующее (центрального генеза), противоязвенное, противозудное действие. Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к H1-гистаминовым рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием. Обладает свойствами антиаритмического ЛС подгруппы 1a, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду). Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС (снижение их обратного всасывания). Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования их обратного захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность бета-адрено- и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления. Механизм противоязвенного действия обусловлен способностью блокировать H2-гистаминовые рецепторы в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие (при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки ослабляет боль, способствует ускорению заживления язвы). Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью. Оказывает центральное анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы. Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии. При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует МАО. Оказывает анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы. Механизм анксиолитического действия связан с уменьшением скорости возбуждения locus ceruleus путем регуляции функций альфа2- и бета-адренергических рецепторов и кругооборота норадреналина. Повышает настроение, устраняет депрессию, апатию, подавленность, состояние внутренней напряженности и страха. Оказывает терапевтический эффект при вегетативных нарушениях невротического происхождения. Первоначально проявляется анксиолитическое действие, а оптимальный антидепрессивный эффект развивается через 2-3 нед лечения.

ребоксетин (эдронакс)—трициклический антидепрессант со стимулирующим эффектом (по клиническим испытаниям – мало эффективен).

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью.

Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является бупропион (велбутрин, зибан). Отличительными особенностями бупропиона являются малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами. Важными особенностями бупропиона являются выраженное общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие (настолько выраженное, что рядом специалистов он ранее классифицировался не как антидепрессант, а как психостимулятор, несмотря на отсутствие наркотических свойств), а также растормаживающее действие на либидо. В связи с этим бупропион часто применяется как корректор сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов. В высоких дозах он может вызывать расстройства сна, беспокойство, тремор, судороги.

₁-адренорецепторы

Расширение (расслабление) артерий сердца и кожи.

Усиление высвобождения ренина.

Положительный инотропный и хронотропный эффект.

Повышение потребности работающего миокарда в кислороде.

Расслабление матки, мочевого пузыря, мочеточников.

Возбуждение синапсов, реагирующих на норадреналин.

Усиление синтеза мелатонина.

Усиление ацетилирования.

Усиление липолиза (ТГЛ адипоцитов).

Повышение уровня цАМФ.

Весной чувствительность рецепторов повышается.

С возрастом количество рецепторов уменьшается.

Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

добутамин

Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

практолол**

атенолол*

метопролол*

Примечания: собственная симпатомиметическая активность

*отсутствует или **имеется

₂-адренорецепторы

Преобладают в гладких мышцах внутренних органов живота и грудной клетки, в матке, а также в клетках мозжечка, в эритроцитах и ретикулоцитах.

Расширение артерий органов брюшной полости, легких, носа, скелетных мышц.

Провокация агрессии.

Стимуляция стероидогенеза в клетках Лейдига.

Стимуляция секреции йод-содержащих гормонов и инсулина.

Расширение бронхов; расслабление ЖКТ, матки, мочевого пузыря.

Расширение зрачка.

Стимуляция сокращения скелетных мышц (до тремора).

Возбуждение внесинаптических рецепторов, реагирующих на адреналин (как гормон).

Ингибирование выхода гистамина, простагландинов, лейкотриенов.

Усиление ацетилирования.

Усиление гликогенолиза. Блок инсулинового гликоген-неогенеза (в печени и мышцах).

Блок инсулинового влияния на вход глюкозы внутрь клетки.

Блок включения пирувата в ацетил-КоА митохондрий.

Повышение уровня цАМФ (и в нейтрофилах, лимфоцитах).

Весной чувствительность рецепторов повышается.

С возрастом количество рецепторов уменьшается.


Агонисты, специфические для субпопуляции рецепторов:

беротек

салбутамол

сотеренол

орсипреналин

гексопреналин

тербуталин

Антагонисты, специфические для субпопуляции рецепторов, не описаны.

Агонисты, общие для ₁ и ₂ адренорецепторов:

адреналин

эфедрин

изопреналин

допамин

ингибиторы МАО; ингибиторы СОМТ

Антагонисты, общие для ₁ и ₂— адрено-рецепторов:

соталол*

пропранолол*

тимолол*

падолол*

пронеталол

талинолол


октадин

раувольфия

ацебутолол**

пиндолол**

окспренолол**

алпренолол**

-адреноблокаторы различаются по степени их липофильности и кардиоселективности. Все они блокируют ₁-адренорецепторы сердца и одинаково эффективно понижают артериальное давление и предупреждают приступы стенокардии. Чем более липофильны лекарства, тем быстрее они всасываются в кишечнике, активнее подвергаются метаболизму в печени и быстрее элиминируют из организма. Липофильные -адреноблокаторы проходят через гематоэнцефалический барьер и оказывают центральное действие (например, нарушение сна). Кардиоселективность -адреноблокаторов относительна и уменьшается с увеличением дозы. Вместе с тем ₁-адреноблокаторы в меньшей степени вызывают сужение периферических сосудов (симптом холодных рук и ног) и не уменьшают вызванную физической нагрузкой гипогликемию (стимуляция глюконеогенеза в печени идет через ₂-адренорецепторы). Кардиоселективные препараты могут оказывать слабое ₂-адреноблокирующее действие и тем самым вызывать бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой, поэтому -адреноблокаторы нежелательно назначать при этом заболевании. Некоторые -адреноблокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью (частичные агонисты), хотя клиническая важность этого их свойства дискутируется.

-адреноблокаторы (антагонисты -адренорецепторов) являются важными средствами для лечения артериальной гипертензии, стенокардии, нарушений сердечного ритма и глаукомы Неселективные -адреноблокаторы повышают ЛПОНП; понижают артериальное давление при гипогликемии (и затушевывают симпатическую вегетативную реакцию на нее).

-адреноблокатор Тимолол — препарат выбора при глаукоме открытоугольной формы. Он блокирует ₂-адренорецепторы ресничного тела, что ведет к снижению секреции внутриглазной жидкости. Кроме того, тимолол может блокировать -адренорецепторы афферентных кровеносных сосудов. Возникающее в результате этого сужение сосудов уменьшает процесс ультрафильтрации и образование водянистой влаги. Тимолол не оказывает свойственного пилокарпину нежелательного действия на глаз, однако его способность хорошо всасываться может быть причиной развития брадикардии и бронхоспазма у больных бронхиальной астмой, поэтому -адреноблокаторы (даже селективные ₁-адреноблокатоы) противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой, сердечной недостаточностью, блокадами сердца и брадикардией.


Имидазолиновые рецепторы

Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга) - подтип 1, так и на периферии (например, в почках, поджелудочной железе) - подтип 2 . Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналина. I₁-рецепторы найдены также на мембранах тромбоцитов.

Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na⁺/H⁺ ионообменных каналов. Имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов. Активация центральных I₁-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким образом, по своей функции они аналогичны центральным a₂-адренорецепторам продолговатого мозга. Оба типа рецепторов участвуют в центральной регуляции тонуса вегетативной нервной системы. Различия в терапевтическом и гемодинамическом эффекте лекарств центрального действия обусловлено неодинаковой аффинностью к разным типам рецепторов. Препарат центрального действия первого поколения клонидин обладает сродством к двум типам рецепторов - центральным а-адренорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Предполагается, что его гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых рецепторов, в то время как основные побочные эффекты опосредуются кортикальными a₁-адренорецепторами.

Рилменидин (альбарел; тенаксум) и моксонидин (цинт; физиотенз) обладают высокой селективностью в отношении I₁-рецепторов. Их аффинность к I₁-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а₂-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I₁-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Применение моксонидина уменьшает солевой аппетит и потребление воды (в эксперименте), снижает уровень гипоталамического нейропептида Y. Клонидин и моксонидин стимулируют секрецию гормона роста.

Имидазолиновые рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к увеличению секреции инсулина.

Селективно связывает центральные имидазолиновые рецепторы (I₁), отвечающие за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой (локализованы в вентеро-латеральном отделе продолговатого мозга). Является агонистом пре- и постсинаптических альфа₂-адренорецепторов.

Продолжительность действия — более 12 ч (медленно выводится из ЦНС и на длительное время уменьшает концентрацию адреналина в плазме). Уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка, нивелирует признаки миокардиального фиброза, микроартериопатии, нормализует капиллярное кровоснабжение миокарда. Снижает ОПСС, легочное сосудистое сопротивление, содержание в крови ренина и ангиотензина II, адреналина и норадреналина в покое и при нагрузке, предсердного натрийуретического фактора (при нагрузке), альдостерона. Уменьшает резистентность тканей к инсулину, стимулирует высвобождение гормона роста.

Центральное симпатолитическое действие моксонидина и рилменидина приводит к значительному уменьшению концентрации циркулирующих катехоламинов, ренина, альдостерона, а уровни ангиотензина I₁ и предсердного натрийуретического пептида достоверно не изменялись. Клонидин и моксонидин стимулируют секрецию гормона роста .

Серотонин

Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём её последовательного 5-гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой (в результате чего получается 5-гидрокситриптофан, 5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося гидрокситриптофана ферментом триптофандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактора птеридина.

Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными. Всего насчитывается семь типов таких рецепторов, 5-HT 1-7, причем 5-НТ 3 — ионотропные, остальные — метаботропные, семидоменные, связанные с G-белками. Установлено сходство метаботропных 5-HT рецепторов с рецепторами норадреналина.

5-HT 1 тип, насчитывающий несколько подтипов: 1А-E, которые могут быть как пре- так и постсинаптическими, подавляет аденилатциклазу; 5-НТ 4 и 7 — стимулируют; 5-HT 2, насчитывающий несколько подтипов: 2А-C, которые могут быть только постсинаптическими, активирует инозитолтрифосфат. 5-HT 5A подтип также подавляет аденилатциклазу.

Для некоторых типов рецепторов обнаружены эндогенные лиганды, помимо серотонина. Это, например, 5HT-модулин (Leu-Ser-Ala-Leu), лиганд 1B и 1D пресинаптических рецепторов, индуктор тревожности и стресса.

Структура серотонина имеет сходство со структурой психоактивного вещества ЛСД. ЛСД действует как агонист некоторых 5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, увеличивая его содержание.

Физиологические функции серотонина чрезвычайно многообразны. Серотонин «руководит» очень многими функциями в организме. При снижении серотонина повышается чувствительность болевой системы организма, то есть даже самое слабое раздражение отзывается сильной болью.

Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре. При этом нейроны дорсального и медиального ядер шва дают аксоны, различающиеся морфологически, электрофизиологически, мишенями иннервации и чувствительностью к некоторым нейротоксичным агентам, например, метамфетамину.

Одной из функций серотонина является аутоингибирование. Пресинаптические ауторецепторы серотонина 5-НТ 1А обеспечивают торможение секреции и выброса серотонина.