Geum.ru

Федеральное Государственное Учреждение Здравоохранения цмсч №165 Федерального Медико-Биологического Агентства справочное методическое пособие

Вид материалаМетодическое пособие
Основные дофаминовые пути
Высокий уровень дофамина
Прокинетики ЖКТ
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   17

Основные дофаминовые пути:


Тела нейронов нигростриатного, мезокортикального и мезолимбического трактов образуют комплекс нейронов чёрной субстанции  и вентрального поля покрышки. Аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а далее расходятся в различные мозговые структуры. Некоторые авторы объединяют мезокортикальную и мезолимбическую подсистемы в единую систему, однако более обоснованно выделение мезокортикальной и мезолимбической подсистем соответственно проекциям в лобную кору и лимбические структуры мозга.

В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическими антагонистами дофамина в экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК.

Выделяют также тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз), инцертогипоталамический, диенцефалоспинальный и ретинальный (иногда, вдобавок к этому, перивентрикулярную и ольфакторную системы).

В гипоталамусе и гипофизе дофамин играет роль естественного тормозного нейромедиатора, угнетающего секрецию ряда гормонов. При этом угнетающее действие на секрецию разных гормонов реализуется при разных концентрациях дофамина, что обеспечивает высокую специфичность регуляции. Наиболее чувствительна к тормозящему действию дофаминергических сигналов секреция пролактина, в меньшей степени — секреция соматолиберина и соматотропина, в ещё меньшей — секреция кортиколиберина и кортикотропина и в совсем малой степени — секреция тиролиберина и тиротропина. Секреция гонадотропинов и гонадолиберина не угнетается дофаминергическими сигналами.

Дофаминергические подсистемы находятся под контролем или сами контролируют норадренергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические, мелатонинергические, глутаматергические, пептидергические системы. ГАМК-ергические и серотонинергические системы находятся в антагонистических отношениях с дофаминергической системой, а норадренергическая и дофаминергическая системы в различных функциональных состояниях функционируют однонаправленно: как в период бодрствования, так и в период сна. Взаимодействия дофаминергической и холинергической системы сложны, в условиях патологических процессов активность этих систем неоднозначна.

Дофамин вызывает повышение сопротивления периферических сосудов (менее сильное, чем под влиянием норадреналина). Он повышает систолическое артериальное давление в результате стимуляции α-адренорецепторов. Также дофамин увеличивает силу сердечных сокращений в результате стимуляции β-адренорецепторов. Увеличивается сердечный выброс. Частота сердечных сокращений увеличивается, но не так сильно, как под влиянием адреналина.

Потребность миокарда в кислороде под влиянием дофамина повышается, однако в результате увеличения коронарного кровотока обеспечивается повышенная доставка кислорода.

В результате специфического связывания с дофаминовыми рецепторами почек дофамин уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток и почечную фильтрацию. Наряду с этим повышается натрийурез. Происходит также расширение мезентериальных сосудов. Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин отличается от других катехоламинов (норадреналина, адреналина и др.). Однако в больших концентрациях дофамин может вызывать сужение почечных сосудов.

Дофамин ингибирует также синтез альдостерона в коре надпочечников, понижает секрецию ренина почками, повышает секрецию простагландинов тканью почек.

Дофамин тормозит перистальтику желудка и кишечника, вызывает расслабление нижнего пищеводного сфинктера и усиливает желудочно-пищеводный и дуодено-желудочный рефлюкс. В ЦНС дофамин стимулирует хеморецепторы триггерной зоны и рвотного центра и тем самым принимает участие в осуществлении акта рвоты.

Через гематоэнцефалический барьер дофамин мало проникает, и повышение уровня дофамина в плазме крови оказывает малое влияние на функции ЦНС, за исключением действия на находящиеся вне гематоэнцефалического барьера участки, такие как триггерная зона.

Повышение уровня дофамина в плазме крови происходит при шоке, травмах, ожогах, кровопотерях, стрессовых состояниях, при различных болевых синдромах, тревоге, страхе, стрессе. Дофамин играет роль в адаптации организма к стрессовым ситуациям, травмам, кровопотерям и др.

Также уровень дофамина в крови повышается при ухудшении кровоснабжения почек или при повышенном содержании ионов натрия, а также ангиотензина или альдостерона в плазме крови. По-видимому, это происходит вследствие повышения синтеза дофамина из ДОФА в ткани почек при их ишемии или при воздействии ангиотензина и альдостерона. Вероятно, этот физиологический механизм служит для коррекции ишемии почек и для противодействия гиперальдостеронемии и гипернатриемии.

Наиболее известными патологиями, связанными с дофамином, являются шизофрения и паркинсонизм, а также обсессивно-компульсивное расстройство. Различные независимые исследования показали, что многие лица, страдающие шизофренией, имеют повышенную дофаминергическую активность в некоторых структурах мозга (и пониженную дофаминергическую активность в мезокортикальном пути и префронтальной коре). Для лечения шизофрении применяются антипсихотики (нейролептики), которые блокируют рецепторы дофамина (преимущественно D2-типа) и варьируются в степени аффинности к другим значимым нейромедиаторным рецепторам. Типичные антипсихотики в основном подавляют рецепторы D2, а новые атипичные антипсихотики и некоторые из типичных воздействуют одновременно на целый ряд нейромедиаторных рецепторов: дофамина, серотонина, гистамина, ацетилхолина и других.

Предполагается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальном пути связано с негативными симптомами шизофрении (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, уход из общества), а также с когнитивными расстройствами (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций). Антипсихотическое действие нейролептиков, то есть их способность редуцировать продуктивные нарушения — бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение — связывают с угнетением дофаминергической передачи в мезолимбическом пути. Нейролептики также угнетают дофаминергическую передачу и в мезокортикальном пути, что при длительной терапии может приводить к усилению негативных нарушений.

Паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Наблюдается при разрушении чёрной субстанции, патологии D-1-подобных рецепторов. С угнетением дофаминергической передачи в нигростриарной системе связывают и развитие экстрапирамидных побочных эффектов при приёме антипсихотиков— расстройств, напоминающих симптомы болезни Паркинсона: лекарственного паркинсонизма, дистонии, акатизии, поздней дискинезии.

С нарушением дофаминергической системы связывают такие расстройства, как ангедония, депрессия, деменция, патологическая агрессивность, фиксация патологических влечений, синдром персистирующей лактореи-аменореи, импотенция, акромегалия, синдром беспокойных ног и периодических движений в конечностях.

Высокий уровень дофамина (преимущественно D2 рецепторы) подавляет активность поля №6 и лимбической области коры головного мозга, что снимает корковый блок пресинаптического высвобождения дофамина. Это, в свою очередь, приводит к усилению постсинаптического влияния дофамина на экстрапирамидную систему (хвостатое ядро, бледный шар, скорлупа), еще более усиливаемого глутаматом. Также увеличивается активность гиппокампа, что при шизофрении за счет гистохимической асимметрии головного мозга провоцирует обострение заболевания. При этом вмешательство антипсихотическими средствами далеко неоднозначно по желательному эффекту сказывается на гормональном профиле.

Высокий уровень эстрогенов на фоне индуцируемой ими активации эндорфинов и норадреналина может приводить к расстройствам мышления, галлюцинациям, бреду. При высоком уровне дофамина снижается секреция гонадолиберина и тиролиберина, но нарастает активность соматостатина и пролактостатина. Агонист дофамина парлодел используется при галакторее.

Низкий уровень дофамина в черной субстанции растормаживает корковую активность (поле № 6 и лимбическая область), что усиливает аутоингибирование пресинаптического высвобождения дофамина. На уровне экстрапирамидной системы это ведет к паркинсонизму, а также к брадифрении, усугубляемой высоким уровнем прогестерона, глицином и бензодиазепинами (ГАМК-А рецепторы). Соответственно растормаживается активность гонадолиберина, но блокируется соматостатин и пролактостатин. Последнее, в свою очередь, отражается на уровне ЛГ, ФСГ, СТГ и особенно пролактина.


Т4 при его дефиците (первичный гипотиреоз) усиление выхода тиролиберина и гонадолиберина гипоталамуса. При гипотиреозе высокий уровень тиролиберина блокирует пролактостатин, что растормаживает секрецию пролактина.


Стимуляторы Д2-рецепторов дофамина и/или ингибиторы его биотрансформации угнетают образование пролактина (и ТТГ):

бромокриптин (абергин; бромэргон; парлодел; серокриптин; лактодель) –прямое действие на дофаминовые рецепторы (в обход дегенерирующих нейростриатных нейронов); усиление тревоги

лизурид (допергин; лисенил)

перголид (пермакс)

прамипексол (мирапекс)

ропинирол (реквил)

каберголин (достинекс)

апоморфин – рвотное действие (на уровне продолговатого мозга)

леводопа (после прохождения через ГЭБ трансформируется в дофамин) традиционно применяется при паркинсонизме в сочетании с ингибиторами биотрансформации дофамина : (когнитив = селегилин=сепатрем=сеган=юмекс=элдеприл=тумекс — ингибитор МАО-В); (толкарен=тасмар =толкапон — ингибитор КОМТ); ( ингибитор периферического экстрацеребрального декарбоксилирования – бенсеразид ----мадопар); (ингибитор периферического экстрацеребрального декарбоксилирования- карбодопа---наком=тидомет=дуэллин=синемет).

проноран (пирибедил)—расширение артерий ног, глаз и головного мозга (дополнительно к дофаминергическому эффекту; применяется для коррекции когнитивной функции).

амантадин (мидантан; вирегит; глудантан; симметрел)— противовирусный и, одновременно, антипаркинсонический дофаминергический препарат, химически — трициклический аминоадамантан, производное адамантана.Механизм лечебного действия мидантана при паркинсонизме объясняют тем, что он стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину); таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов. Мидантан тормозит генерацию импульсов в моторных нейронах ЦНС, являясь слабым антагонистом рецептора глутамата (NMDA-receptor antagonist). Производные амантадина в лекарственных средствах: мемантин, римантадин, допамантин, тромантадин, вилдагриптин и кармантадин.


Наоборот, средства, снимающие дофаминовое торможение, усиливают эффекты пролактина и способствуют ожирению:

истощение местных резервов дофамина в гипоталамусе — резерпин; допегит (метилдофа);

блокаторы дофаминергических Д2-рецепторов — антипсихотические (аминазин = хлорпромазин, метеразин = прохлорперазин, трифтазин = трифторперазин, тиоридазин = сонапакс = меллерил, галоперидол, тиапридал); прокинетики желудочно-кишечного тракта (церукал = метоклопрамид, мотилиум = домперидон, сульпирид = эглонил).


Рецепторы Д1-подтипа (Д1 и Д5) — увеличение цАМФ; постсинаптическое торможение; снижение тонуса артерий и вен (включая v. portae); стимуляция секреции паратгормона.

Д2-подтип (Д2, Д3, Д4) — пресинаптическая и постсинаптическая стимуляция (на уровне полосатого тела — двигательная активность, при блокаде или дефиците медиатора — паркинсонизм). Избыточная стимуляция на уровне лимбической системы наблюдается при шизофрении (нейролептики — блокируют Д2-рецепторы).

Стимуляция пресинаптических рецепторов уменьшает синтез и высвобождение дофамина из нервных окончаний.

Постсинаптический эффект усиливается в эстрогеновую фазу цикла (вплоть до бреда, галлюцинации, расстройств мышления), а в прогестероновую фазу усиливается пресинаптический эффект (с потерей интереса к жизни, бедностью речи, аффективными уплощениями).

Блок образования цАМФ.

Регуляция секреции альдостерона (в клубочковой зоне коры надпочечников) и натрийуреза (в нефроне), полового поведения (в т. ч. уровень vas deferens).

Снижение тонуса нижнего сфинктера пищевода и циркулярных мышц пилоруса и пропульсивных мышц тонкого кишечника, усиление тонуса длинных мышц желудка.

Прокинетики ЖКТ являются антагонистами Д2-подтипа рецепторов и используются также, как противорвотные (в качестве монотерапии не всегда эффективны, так как церукал одновременно агонист серотониновых рецепторов IV гр. и антагонист 2-адренорецепторов, а мотилиум дерепрессирует выделение из нервных окончаний ацетилхолина).

Метилдофа после прохождения гемато-энцефального барьера метаболизируется в адреналин (и на уровне ствола мозга срабатывает как клофелин).

Интересно, что активность рвотного центра регулируется хеморецепторной триггерной зоной дна четвертого желудочка, расположенной вне гемато-энцефального барьера и подверженной воздействию веществ, циркулирующих в системе гомеостаза.

Апоморфин — прямой агонист.

Амфетамин, эфедрин, кокаин усиливают высвобождение дофамина из негранулярного резерпиноустойчивого пула, а метилфенидат — из гранулярного пула, преодолевая ГАМК-торможение. Таким образом, на уровне передней доли коры и nucleus accumbens реализуется лекарственная зависимость от указанных средств.

Бензотропин (налогичное атропину, однако обладающее, кроме того, еще антигистаминными свойствами, седативным эффектом, а также применяемое в качестве местного анестетика). Назначается внутрь; применяется главным образом в лечении паркинсонизма для уменьшения сниженной эластичности мышц и мышечных спазмов. Хорошо переносится больными. Возможные побочные эффекты: сонливость и спутанность сознания.

Номифензин ( меритал; аливал) — лекарственное средство, антидепрессант. Является агонистом дофаминовых рецепторов непрямого действия; имеет минимум побочных эффектов, является неседативным, не проявляет антихолинергических свойств и не взаимодействует с алкоголем.Механизм действия номифензина состоит в блокировке системы обратного захвата катехоламинов, что приводит к увеличению количества медиатора в межсинаптическом пространстве (антидепрессант выступает в роли агониста). При этом сильное влияние препарат оказывает на норадреналиновые рецепторы и слабое - на 5-гидрокситриптаминовые Но в отличие от классических трициклических антидепрессантов, действие которых на этом органичивалось, номифензин зарекомендовал себя эффективным агонистом дофамина. Именно поэтому применяется для лечения расстройств экстрапирамидной, эндокринной систем и болезни Паркинсона.