Федеральное Государственное Учреждение Здравоохранения цмсч №165 Федерального Медико-Биологического Агентства справочное методическое пособие

Вид материала

При нейропатических болях Карбамазепин (тегретол; финлепсин) –ГАМК,аспартат, глутамат, аденозин, Na – каналы.
Лакозамид (К- каналы и NMDA) Тиаприд (нейролептик)
Дулоксетин (Cymbalta) – ИОЗ серотонина и норадреналина (на уровне головного и спинного мозга).
Пути проведения боли.
Периферическая нейропатическая боль
Центральная нейропатическая боль
Серотонин (5-НТ)
Агонисты опиоидных рецепторов
Найз (нимесулид) даже уменьшает бронхоспазм. Целебрекс

Подобный материал:

1 ... 9 10 11 12 13 14 15 16 17

При нейропатических болях

Карбамазепин (тегретол; финлепсин) –ГАМК,аспартат, глутамат, аденозин, Na – каналы.

Суксилеп (этосуксимид) -противосудорожное

Ниаламид (нуредал) - ИМАО

Лакозамид (К- каналы и NMDA)

Тиаприд (нейролептик)

Габалентин (тебантин) и Прегабалин (лирика; катэна) -- Са – каналы

Дулоксетин (Cymbalta) – ИОЗ серотонина и норадреналина (на уровне головного и спинного мозга).

Различают протопатическую и эпикритическую боль (болевую чувствительность), их свойства приведены в таблице.
• Эпикритическая («быстрая», «первая», «предупредительная») боль возникает в результате воздействия раздражителей малой и средней силы. Источник раздражителя -- кожа и слизистые оболочки; латентный период – короткий; после устранения раздражителя – быстро прекращается; порог восприятия низкий; отчетливо локализуется топографически; задействован А тип миелиновых волокон.
• Протопатическая («медленная», «тягостная», «древняя») боль возникает под действием сильных, «разрушительных», «масштабных» раздражителей. Источник раздражителя – внутренние органы; латентный период – длительный; после устранения раздражителя – боль долго сохраняется; порог восприятия – высокий; диффузная по характеру; задействован С тип безмиелиновых волокон.

Пути проведения боли.
Проводники эпикритической боли переключаются на нейронах пластинок I и V, перекрещиваются и восходят в таламус. Проводники эпикритической боли проходят в стволе мозга экстралемнисковым путём, значительная их часть переключается на нейронах ретикулярной формации, а меньшая — в зрительных буграх. Далее формируется таламокортикальный путь, заканчивающийся на нейронах соматосенсорной и моторной областей коры. Эпикритическая боль является результатом восхождения болевой импульсации по таламокортикальному пути к нейронам соматосенсорной зоны коры большого мозга и возбуждения их. Субъективное ощущение боли формируется именно в корковых структурах.
Проводники протопатической боли переключаются на нейронах задних рогов, частично перекрещиваются и восходят в таламус.
Проводники протопатической боли также проходят экстралемнисковым путём ствола мозга к нейронам ретикулярной формации. Здесь формируются «примитивные» реакции на боль: настораживание, подготовка к «уходу» от болевого воздействия и/или устранению его (отдёргивание конечности, отбрасывание травмирующего предмета и т.п.). При этом нейроны ретикулярной формации генерируют импульсацию с частотой 4—6 Гц. Эти импульсы оказывают активирующее влияние на кору и способствуют формированию интегративного чувства боли. Далее пути распространяются к различным областям мозга: к нейронам таламуса, гипоталамуса, миндалевидного комплекса и др. Это обусловливает системный ответ организма на болевой стимул, включающий вегетативный, двигательный, эмоциональный, поведенческий компоненты.
Протопатическая боль развивается в результате активации главным образом нейронов переднего таламуса и гипоталамических структур.
Целостное ощущение боли у человека формируется при одновременном участии корковых и подкорковых структур, воспринимающих импульсацию о протопатической и эпикритической боли, а также о других видах воздействий. В коре мозга происходят отбор и интеграция информации о болевом воздействии, превращение чувства боли в страдание, формирование целенаправленного, осознанного «болевого поведения

Периферическая нейропатическая боль

Диабетическая полиневропатия

Алкогольная полиневропатия

Острая и хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатии

Алиментарно-обусловленные полиневропатии

Идиопатическая сенсорная невропатия

Компрессия или инфильтрация нерва опухолью

Фантомные боли

Постгерпетическая невралгия

Тригеминальная невралгия

ВИЧ обусловленные сенсорные невропатии

Туннельные невропатии

Радикулопатии (шейные, пояснично-крестцовые)

Боли после мастэктомии

Пострадиационная плексопатия

Комплексный регионарный болевой синдром

Центральная нейропатическая боль

Компрессионная миелопатия при стенозе спинномозгового канала

Пострадиационная миелопатия

Сосудистая миелопатия

ВИЧ обусловленная миелопатия

Травма спинного мозга

Постинсультная боль

Боли при рассеянном склерозе

Боли при болезни Паркинсона

Сирингомиелия

Латеральный инсульт ствола мозга

Серотонин (5-НТ) в значительной степени вовлекается в патофизиологию мигрени, играя инициирующую роль в развитии головной боли. Доказательством этого является то, что в период приступа мигрени резко снижается концентрация 5-НТ в тромбоцитах (на 30–40 %) на фоне повышенного содержания в моче продуктов его метаболизма. Серотонин обладает широким спектром физиологических влияний на организм человека благодаря многочисленным рецепторам в кровеносных сосудах головного мозга и различных частей тела. Среди многообразия серотониновых рецепторов к мигрени имеют отношение рецепторы 5-НТ1, 5-НТ2 и 5-НТ3. Рецепторы 5-НТ1 относятся к ингибирующим рецепторам и подразделяются на 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1D и 5-НТ1F. Большинство специфических препаратов, применяемых в лечении острой мигрени, являются агонистами 5-НТ1B/5-HT1D.

5-НТ1В являются постсинаптическими рецепторами кровеносных сосудов. Ими богаты интракраниальные сосуды и — в значительно меньшей степени — коронарные артерии.

Рецепторы 5-НТ1D являются пресинаптическими в окончаниях тройничного нерва, их стимуляция снижает высвобождение вазоактивных полипептидов, таких как кальций-ген-связанный пептид (CGRP) и субстанция Р, и тем самым вызывает снижение степени нейрогенного воспаления.

Рецепторы 5-НТ3 также имеют отношение к фармакотерапии мигрени. Тошнота и рвота при мигрени возникают отчасти вследствие стимуляции этих рецепторов, которые располагаются преимущественно в нижних отделах ствола мозга. Применение современных противомигренозных препаратов позволяет эффективно купировать данные проявления.

Генератором мигрени в настоящее время считается ствол головного мозга. Согласно недавно проведенным позитронно-эмиссионным исследованиям, во время мигрени активируется дорзальная область около водопроводного пространства среднего мозга. Указанные области мозга содержат серотонин-, норадреналин-, эндорфин- и ГАМКергические системы.

Агонисты (селективные) серотонина:

Суматриптан (имигран; имитрекс). Взаимодействует с 5-HT₁-рецепторами (не влияет на подтипы 5-HT₂ — 5-HT₇-рецепторов), главным образом в кровеносных сосудах головного мозга (стимуляция 5-HT₁-рецепторов приводит к сужению сосудов). Избирательно возбуждает серотониновые 5-HT_1D-рецепторы сосудов головного мозга (твердой мозговой оболочки базилярной артерии), ингибирует активацию тригеминальной системы и уменьшает накопление специфического стимулирующего протеина в ядрах тройничного нерва, активирует серотонинергические антиноцицептивные механизмы ствола мозга. Вызывает сужение расширенного во время приступа сосуда и тем самым прекращает приступ. Останавливает развитие приступа мигрени, не обладая при этом прямым анальгезирующим эффектом.

Наратриптан (нарамиг).

Сандомигран (пизотифен; сандолитек).

Элетриптан (релпакс).

Алматриптан.

Золмитриптан (зомиг).

Алкалоиды спорыньи (неселективные агонисты серотонина): Алкалоид спорыньи. Влияет на различные органы и системы организма, в т.ч. на ЦНС. Одним из важных свойств эрготамина является его стимулирующее действие на мускулатуру матки. Повышает тонус матки, в связи с этим оказывает терапевтическое действие при атонии и гипотонии матки и связанных с ними маточных кровотечениях. Эффект при маточных кровотечениях обусловлен механическим сжатием кровеносных сосудов при сокращении миометрия. Ускоряет инволюцию матки в послеродовом периоде.

Для эрготамина характерна альфа-адреноблокирующая активность в сочетании с выраженным прямым сосудосуживающим действием на гладкую мускулатуру периферических и мозговых сосудов. В связи с этим на фоне действия эрготамина, несмотря на альфа-адреноблокирующую активность, преобладает тонизирующее влияние на периферические и мозговые сосуды (последнее имеет терапевтическое значение при мигрени).

Эрготамин обладает также антисеротониновой активностью. Оказывает депримирующее влияние на сосудодвигательный центр, на фоне действия эрготамина повышается тонус блуждающего нерва. Оказывает успокаивающее действие; понижает основной обмен, уменьшает тахикардию при гиперсимпатикотонии, гипертиреозе.

Эрготамин.

Дигидроэрготамин.Альфа1- и альфа2-адреноблокатор. Снижает тонус артерий, оказывает непосредственное тонизирующее влияние на периферические вены. Обладает антисеротониновым, альфа-адренореноблокирующим действием. Возбуждает 5-HT2A и 5-HT1D рецепторы, расположенные во внутричерепных кровеносных сосудах головного мозга и твердой мозговой оболочке, вызывает селективное сужение наружной и внутренней сонных артерий. Уменьшает фонофобию и фотофобию. Несколько повышает тонус вен. По сравнению с эрготамином дигидроэрготамин оказывает более сильное альфа-адреноблокирующее действие и менее выраженное системное сосудосуживающее действие, обусловленное воздействием на 5-HT2A рецепторы.

Кофергот (эргофейн; эргоффин) -- эрготамин+кофеин+белладонна+фенобарбитал.

Тонопан (дигидроэрготамин+кофеин+пропифеназон)

Дигидергот (дигидроэрготамин+кофеин).

Антидепрессанты из антагонистов серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина (и серотонина и норадреналина).

Нейролептики (типа тералиджена).

Агонисты опиоидных рецепторов (трамадол).

Блокаторы дофаминергических рецепторов (эглонил; церукал; торекан).

Бета-адреноблокаторы (анаприлин) – при стрессовой провокации мигрени.

Анальгетики (особенно- комплексные): пенталгин N; седалгин; солпадеин; спазмовералгин; баралгин; амбене; саридон; цефекон).

Пенталгин Н --- анальгин (метамизол натрия) - 300 мг, напроксен- 100 мг, фенобарбитал-10 мг, кофеин-50 мг, кодеин или кодеин фосфат в пересчете на кодеин-8 мг

Седалгин ---Парацетамол 300 мг, Метамизол натрия 150 мг, Кофеин 50 мг, Фенобарбитал 15 мг, Кодеина фосфат гемигидрат 10 мг.

Солпадеин --- Кодеин+Парацетамол+Кофеин

Спазмовералгин --- пропифеназона 150 мг, фенобарбитала 20 мг, папаверина хлорида 30 мг, кодеина дигидрофосфата 15 мг, эфедрина хлорида 5 мг, атропина метобромида 0,5 мг, в пачке по 10 шт..

Баралгин --- Метамизол натрий+Питофенон (холиноблокатор)+Фенпивериния бромид (ганглиоблокатор).

Амбене --- Раствор для инъекций А прозрачный, светложелтоватый.

2 мл

дексаметазон	3.32 мг
лидокаина гидрохлорид	4 мг
натрия салициламид-о-ацетат	150 мг
фенилбутазон	375 мг
(в форме натриевой соли)

Раствор для инъекций B прозрачный, красного цвета.

	1 мл
цианокобаламин	2.5 мг
лидокаина гидрохлорид	2 мг

Саридон ( Альгофетин; Гевадал; Каффетин-СК; Коффедон; Тримол)--- Парацетамол + Пропифеназон (анальгетик)+ Кофеин.

Цефекон --- свечи для взрослых (при высокой лихорадке и рвоте) напроксен	75 мг
кофеин	50 мг
салициламид	600 мг

Терафлю (Парацетамол+Псевдоэфедрин+Хлорфенамин).Комбинированное средство; оказывает жаропонижающее, анальгезирующее, сосудосуживающее, антигистаминное, седативное, противокашлевое и бронходилатирующее действие; устраняет симптомы "простуды". Псевдоэфедрин вызывает сужение сосудов, уменьшает отечность, местные экссудативные проявления и гиперемию слизистой оболочки полости носа, носоглотки, придаточных пазух. Парацетамол - ненаркотический анальгетик, оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и слабовыраженное противовоспалительное действие. Хлорфенамин - блокатор H₁-гистаминовых рецепторов, оказывает антисеротониновое, антигистаминное, слабое антихолинергическое, седативное действие, снижает выраженность аллергических реакций, опосредованных действием гистамина, уменьшает проницаемость капилляров, суживает сосуды, устраняет отечность и гиперемию слизистой оболочки полости носа, носоглотки и придаточных пазух носа; уменьшает местные экссудативные проявления, подавляет симптомы аллергического ринита: чиханье, ринорею, зуд глаз, носа. Начало действия - через 20-30 мин, длительность - 4-4.5 ч.

Сравнительная “сила” отдельных сторон фармакодинамического эффекта оценивается весьма условно — по отдельным тестовым пробам: угнетение синтеза простагландинов, простациклина, тромбоксана, бласттрансформации лимфоцитов, миграции макрофагов, подавление индуцируемого отека.

Весьма часто эти показатели в конкретных клинических условиях не могут помочь в прогнозе эффекта.

Анальгезия во многом зависит от граничного условия — прекращения воспаления, а также от легкости прохождения фармакопрепаратом гематоэнцефалического барьера с последующим задействованием определенных подкорковых структур. Высокая анальгетическая активность индометацина при его слабой возможности перехода в спинно-мозговую жидкость говорит о наличии неучтенных факторов.

Так как анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков неразрывно связан с их катаболическим (противовоспалительным) действием, то закономерно следовало ожидать угнетение жизнедеятельности с развитием белковой дистрофии вплоть до некрозов всех специальных клеток в порядке скорости их воспроизведения: костный мозг, 12-п и тонкая кишка, желудок, печень (гепатоциты), почки (эпителий нефрона), мышцы (и гладкие, и скелетные), щитовидная железа, ЦНС со зрительным и слуховым нервами.

Вследствие пространственно-временного гистерезиса и специфики рецепторов специальных клеток различных органов и химической структуры лекарственных средств наблюдается мозаичная картина нежелательных побочных эффектов на уровне разных органов.

Если желательный эффект удовлетворяет клинико-фармакологическим требованиям, то имеется ряд приемов для того, чтобы избежать прогнозируемые побочные эффекты.

Например, парацетамол противопоказан больным с анамнестическим указанием на приступы бронхиальной астмы, существенную патологию печени или почек. При эрозивно-язвенной патологии желудка и 12-п кишки противопоказаны аспирин, напроксен, пироксикам, особенно индометацин, а также цитостатики и ГКС. При исходной лейкопении противопоказаны цитостатики, анальгин, бутадион, индометацин, напроксен, парацетамол.

При отсутствии противопоказаний анальгетики назначаются с основными лекарствами прикрытия в зависимости от прогнозируемого риска осложнений: цитостатики и анальгин “прикрываются” метаболитами (аспаркам, рибоксин, поливитамины); индометацин, аспирин и ГКС — омепразолом; прогнозируемая задержка Na и Н₂О блокируется назначением гипотиазида или триампура.

Иногда достаточно изменить путь введения: ГКС — в/в, вольтарен — в свечах. Однако использование свечей с индометацином не позволяет обойти повреждение желудка из-за выделения активных метаболитов лекарства с желчью (с забросом = регургитацией желчи в желудок). Дипроспан --- применяется в случае аллергии к анальгетикам; его инъекции осуществляются от 1 раза в неделю до 1 раза в 2 месяца (в зависимости от степени активности иммунного воспалительного процесса).

Проблема последовательной биотрансформации (=метаболизма) лекарственных веществ весьма актуальна. Во-первых, нельзя превышать рекомендованные с учетом возраста, пола и сопутствующей патологии суточные и разовые дозы. Затем очевидно, что разовые (особенно при применении при артритах - суточная доза назначается в один прием) приемы и короткие курсы безвреднее, чем превышение дозы (попытка получить клинический эффект при отсутствии адекватного субстрата болезни) и длительные курсы или «привычный» прием лекарств по типу зависимости. Следует учитывать, что наиболее токсичны окисленные метаболиты в системе цитохрома Р⁴⁵⁰с коферментом NAD H.

Известно, что ГКС индуцируют активность изоформы IIIА4. Вольтарен, бутадион и кетопрофен — блокаторы изоформы IIC9, при этом бутадион одновременно индуцирует IIIА4.

Индукторы микросомального окисления, в особенности фенобарбитал и другие противоэпилептические средства, могут усиливать токсичность противовоспалительных средств.

Механизм эрозивно-язвенного повреждения слизистой оболочки желудка и 12-п. кишки при применении НПВС:

I. Катаболический эффект (подавление синтеза и уплотнение мембран).

Блок синтеза простагландинов, отвечающих

за ингибирование гистидиндекарбоксилазы (синтез новых порций гистамина);

за блокаду стимулирующего влияния гастрина на гистидиндекарбоксилазу;

за снижение паратириновой активации Са²⁺-каналов для гастрина;

за синтез защитных мукоидов.

Подавление регенерации (размножения) эпителия (на втором месте — после отрицательного влиния на нейтропоэз).

Блок синтеза энтерогастрона, что приводит к непрерывному и инертному типу кислотообразования.

II. Как органические кислоты — способствуют обратной диффузии ионов Н⁺(основной повреждающий фактор).

Таким образом, для коррекции повреждающего действия НПВС необходимо прикрытие омезом в сочетании с ранитидином и аспаркамом.

Отказ от применения фенацетина мало оправдан по двум причинам. Во-первых, фенацетин —это всего лишь этокси-парацетамол, который после короткого метаболизма становится парацетамолом. Фактически приписываемые фенацетину побочные эффекты относятся и к парацетамолу. Во-вторых, эмпирически найден прием обхода варианта биотрансформации фенацетина с образованием токсичных метаболитов при участии изоформ IA2 цитохрома Р⁴⁵⁰на путь безвредной метаболической обработки изоформой IIIА4 посредством введения в лекарственную форму кофеина.

Мовалис (мелоксикам) мало нарушает состояние желудочно- кишечного тракта и мало влияет на агрегацию тромбоцитов.

Кетопрофен (кетонал)--блокирует брадикинин, существенно тормозит провоспалительную активность нейтрофилов (отмечено у больных ревматоидным полиартритом).

Кеторолак (кетанов) - токсичный и по системным проявлениям, и по взаимодействию.

Лорноксикам (ксефокам) особенно для уменьшения дозы опиоидов.

Найз (нимесулид) даже уменьшает бронхоспазм.

Целебрекс (целекоксиб) --- мало влияет на состояние почек; легче переносится пожилыми.

Пироксикам в виде геля--- Финальгель.

Кетопрофен (Быструм- гель) в виде геля Фастум- гель.

Сравнительная фармакодинамика основных противовоспалительных средств