Національний фармацевтичний університет Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатитів Збірник праць науково практичної конференції Харків 2005

Вид материала

ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ И ИХ ИММУНОКОРРРЕКЦИЯ Тухтаев Н.К.
Иммунокорригирующая терапия больных хроническим гепатитом С Тюренкова Н.В., Фирсов С.Л.

Подобный материал:

1 ... 94 95 96 97 98 99 100 101 ... 115

ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ТОКСИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ И ИХ ИММУНОКОРРРЕКЦИЯ

Тухтаев Н.К.

Второй медицинский институт, Ташкент, Узбекистан

В патогенезе острых и хронических гепатитов различной этиологии важную роль играют иммунные нарушения. Это обусловливает перспективность фармакотерапии активных гепатитов, включающую в себя иммунокоррегирующие препараты. К сожалению, структурные механизмы действия препаратов для иммунокоррекции в условиях экспериментальных гепатитов изучены недостаточно.

Целью настоящего исследования было выяснение влияния иммуномодулина на состояние кроветворной и иммунной систем в условиях экспериментального хронического гелиотринного гепатита.

Опыты проведены на белых крысах-самцах линии Вистар с исходной массой 150-170 г. Экспериментальная модель хронического токсического гепатита была получена еженедельным введением гелиотрина в дозе 5 мг/100 г массы тела в течение 6 недель. Крысы, получившие вместо гелиотрина равный объем стерильного физиологического раствора, служили I контрольной группой. Далее, на 60-е сутки экспериментов крысы с хроническим гепатитом были разделены на 2 группы. Первая группа ежедневно в течение 10 дней подкожно получала иммуномодулин в дозе 2 мкг/кг на стерильном физиологическом растворе. Другая группа крыс с хроническим гепатитом получала вместо иммуномодулина стерильный физиологический раствор (II контрольная группа). Все контрольные и опытные животные были забиты под эфирным наркозом на 71-72-е сутки опытов. У всех животных проведено детальное исследование показателей гемограммы, развернутый подсчет миелограммы. Кусочки тимуса, мезентериальных лимфатических узлов и селезенки использованы для морфологических, морфометрических и электронно-микроскопических исследований.

Структурные перестройки в органах иммунной и кроветворной систем характеризуются динамичностью и достаточно четко коррелируют со степенью выраженности воспалительно-деструктивных и фибротических изменений в печени. На 60-е сутки эксперимента в печени имеет место морфологическая картина хронического активного гепатита с переходом в цирроз печени. В этот срок у более 80% крыс была обнаружена анемия средней и тяжелой степени. Степень неэффективного эритропоэза повышалась в 3 раза по сравнению с интактными животными. Электронно-микроскопическое исследование костного мозга показало усиление деструкции эритроидных клеток и их интенсивный фагоцитоз костномозговыми макрофагами.

В тимусе наблюдалось значительное снижение площади корковой зоны с уменьшением плотности распределения тимоцитов в ней. Отмечалось возрастание числа деструктивных тимоцитов более чем в 4 раза, которые интенсивно фагоцитировались макрофагами. Пролиферация тимоцитов в этот срок несколько возрастает по сравнению с контролем, однако преобладание деструктивных процессов над регенераторными обусловливает выраженную инволюцию органа в целом. Это, в свою очередь, способствует нарушению лимфопоэтической и регуляторной функций тимуса и приводит к иммунному дисбалансу в организме. Структурные изменения периферических органов иммунной системы при хроническом гепатите проявлялись в виде выраженной гипертрофии и гиперплазии В-зависимых зон. Одновременно отмечалось снижение площади Т-зависимых зон с уменьшением плотности распределения их клеток.

После коррекции иммуномодулином выявлено повышение показателей красной крови до нижних границ нормы, снижение уровня неэффективного эритропоэза в костном мозге. Отмечено снижение содержания деструктивных тимоцитов в корковой зоне тимуса (в 2 раза ниже по сравнению с нелеченной группой). Несколько возрастала площадь, повышалась плотность распределения и пролиферативная активность клеток корковой зоны тимуса. Иммуномодулин способствовал повышению удельного веса площади Т-зависимых зон в периферических органах иммунной системы, однако гипертрофия и гиперплазия В-зависимых зон сохранялись. При электронно-микроскопическом исследовании в периферических иммунных органах выявлены межклеточные кооперации и высокая функциональная активность плазматических клеток и макрофагов, снижение частоты обнаружения деструктивных клеток.

Таким образом, иммуномодулин при хроническом гепатите способствует снижению степени деструктивных изменений клеток органов иммунной и кроветворной системы, повышению пролиферативной активности и восстановлению показателей красной крови. Иммуно- и гемостимулирующие свойства иммуномодулина позволяют считать его применение перспективным при комплексном лечении хронических гепатитов, сопровождающихся иммунными и гематологическими нарушениями.

Иммунокорригирующая терапия больных хроническим гепатитом С

Тюренкова Н.В., Фирсов С.Л.

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия (Россия)

Имеющиеся в литературе данные о нарушении клеточного и цитокинового звеньев иммунитета у больных хроническим ГС указали на необходимость использования для лечения этих пациентов рекомбинантных цитокинов (IL-1Я – Беталейкин и IL-2 – Ронколейкин), обладающих существенными иммунокорригирующими эффектами.

У 20 больных ХГС (10 женщин и 10 мужчин) репликативной фазой низкой (30%), умеренной (45%) и высокой (25%) активности оценивалось влияние монотерапии рекомбинантным интерлейкином-1в (Беталейкином) на динамику биохимических и иммунологических показателей. Пациенты были разделены на две группы: в 1-ю вошло 11 человек (средний возраст - 32,3±3,4 лет), во 2-ю – 9 (25,7±3,4 лет). Средняя длительность болезни в 1-й группе - 68,3±13,1 мес., во 2-й группе – 54,6±19,5 мес. Пациенты второй группы получали Беталейкин в/в из расчета 7 нг/кг веса два раза в неделю на протяжении 4-х недель, а 1-й группы - подкожно в той же дозировке. В качестве альтернативной была использована группа больных репликативной фазой ХГС низкой и умеренной активности (20 женщин и 3 мужчин, длительность болезни 30,57±11,5 мес., средний возраст - 25,1±9,39 лет), получивших монотерапию рекомбинантным IL-2 (Ронколейкином) в дозе 500 тыс. МЕ в/в 2 раза в неделю на протяжении 8-и недель.

После монотерапии Беталейкином число пациентов со сниженным содержанием СD3+ уменьшилось с 40% до 25%, а через 6 мес. наблюдения – до 20%. Увеличилось число пациентов с нормальным содержанием СD4+ с 35% до 50 и 60% соответственно. В ходе терапии отмечено восстановление функциональной активности клеток, что проявилось повышением индуцированной продукции IL-1в, г-IFN и IL-4 и нормализацией спонтанной продукции г-IFN и IL-1Ra (Р0,05).

Под влиянием монотерапии Беталейкином и в ходе последующего 6-и месячного наблюдения активность АЛТ у больных 1-й группы снизилась с 156,0±48,6 Ед/л до 96,5±24,9, а через 6 мес. до - 65,1±24,8 (Р0,05). У больных 2-й группы АЛТ с 190,0±47,7 Ед/л снизилась до 71,0±12,3 и до 60,8±9,7 соответственно (Р0,05). В целом первичная ремиссия достигнута у 9 пациентов, что составило 45% (Р=0,002). Стабильная ремиссия сохранилась у 40%. Негативация PCR-HCV после терапии достигнута в целом у 50% пациентов (Р=0,003). Устойчивая регистрация отрицательной РCR-HCV на протяжении полугода отмечена у 40%. В ходе сравнительного анализа эффективости монотерапии Беталейкином у больных ХГС с различной длительностью заболевания, а также в зависимости от способа введения препарата, статистических различий в частоте первичной и стабильной ремиссии, а также негативации РCR-HCV не выявлено.

Под влиянием монотерапии Ронколейкином и в ходе последующего 6-и месячного наблюдения активность АЛТ снизилась с 209,0±144,0 Ед/л до 62,6±63,8 и до 62,9±51,7 соответственно (Р0,05). Как первичная, так и стабильная ремиссия в этой группе пациентов отмечена у 62,5%. Негативация PCR-HCV после терапии достигнута в целом у 68,8% пациентов (Р0,05), а устойчивая регистрация отрицательной РCR-HCV на протяжении полугода выявлена у 81,2% (Р0,05). Статистически значимых различий в частоте первичной и стабильной ремиссии, а также негативации PCR-HCV под влиянием монотерапии больных ХГС Ронколейкином и Беталейкином установлено не было.

Сравнительные результаты эффективности терапии Беталейкином и Ронколейкином 2-х альтернативных групп больных ХГС, полученные в рамках данного исследования, показали, что оба препарата оказывали опосредованное противовирусное и иммунокорригирующее влияние. Тем не менее, вызванные Беталейкином положительные эффекты в отношении клеточного иммунитета сохранялись на протяжении полугода, а на фоне Ронколейкина часто угасали к окончанию терапии. Сравнительная терапевтическая эффективность этих препаратов у различных групп больных ХГС, а также возможное применение их комбинации с противовирусными препаратами адамантанового ряда или синтетическими аналогами нуклеозидов требует уточнения и проведения дальнейших углубленных исследований.