«Ижевская государственная медицинская академия»
| Вид материала | Автореферат |
- «Ижевская государственная медицинская академия», 397.35kb.
- «Ижевская Государственная медицинская академия», 307.6kb.
- Детерминирующих давность механической травмы, 420.46kb.
- Ижевская Государственная Медицинская Академия. Кафедра общей и клинической фармакологии, 240.32kb.
- Оптимизация системного подхода в реабилитации больных сахарным диабетом с высокой коморбидностью, 922.15kb.
- Клинико-функциональные и метаболические характеристики ишемической болезни сердца, 748.58kb.
- «профилактика донозологической формы йоддефицитного состояния у детей предпубертатного, 303.28kb.
- «Пермская государственная медицинская академия им академика Е. А. Вагнера Росздрава», 313.5kb.
- Тревожные расстройства у больных сахарным диабетом 2 типа 14. 01. 06 психиатрия (медицинские, 336.08kb.
- «Тверская государственная медицинская академия», 300.23kb.
Примечание: АГ – артериальная гипертензия, ИКАГ – изолированная клиническая АГ, ИААГ – изолированная амбулаторная АГ, СС – сердечно-сосудистый; * – при сравнении с соответствующим показателем в контрольной группе р<0,1; 2* – р<0,05; 3* – р<0,01; 4* – р<0,001.
Сходство многофакторной этиологии и патогенетических механизмов ССЗ и ХБП (дисфункция эндотелия, активация ренин-ангиотензиновой системы, ОС, системный воспалительный ответ), параллелизм между формированием и прогрессированием коронарного и некоронарного атеросклероза и гломерулосклероза с повышением риска развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, а также наличие интегральных терапевтических подходов позволили сформировать концепцию кардиоренального континуума [Мухин Н.А., Моисеев В.С., 2003; Смирнов А.В. и др., 2005; Sarnak M.J., Levey A.S., 2000; Rabelink T.J., 2004; El Nahas A.M., Bello A.K., 2005]. В динамике беременности у женщин с гипертензивными нарушениями нами проведен мониторинг параметров, характеризующих повреждение почек (альбуминурия) и состояние фильтрационной функции почек (креатининемия, СКФ), которые могут отражать высокую вероятность и сердечно-сосудистых осложнений (табл. 5).
Таблица 5. Функциональное состояние почек у беременных
с артериальной гипертензией
| Срок гестации | Группы беременных | Креатининсыворотки,мкмоль/л | Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин | Альбуминурия, мг/сут |
| Конец I триместра | ГБ I стадии, n=38 | 68,4±0,8 3* | 109,3±1,2 3* | 22,8±0,4 3* |
| ГБ II стадии, n=35 | 78,5±1,2 4* | 94,5±1,3 4* | 29,4±0,5 4* | |
| Здоровые, n=32 | 62,4±1,2 | 118,7±1,8 | 18,4±0,4 | |
| Конец II триместра | ГБ I стадии, n=38 | 60,9±0,7 3* | 108,4±1,7 3* | 24,5±0,4 4* |
| ГБ II стадии, n=35 | 63,5±0,8 4* | 99,3±1,5 4* | 32,1±0,6 4* | |
| ГАГ, n=42 | 60,2±1,4 2* | 107,3±1,9 3* | 22,4±0,6 3* | |
| Гестоз, n=11 | 94,2±2,1 4* | 87,5±2,9 4* | 321,2±10,5 4* | |
| Сочет. гестоз, n=10 | 99,3±2,2 4* | 83,2±3,2 4* | 353,2±12,2 4* | |
| Здоровые, n=32 | 55,3±1,0 | 124,4±2,4 | 18,6±0,4 | |
| III триместр | ГБ I стадии, n=36 | 58,2±0,8 3* | 105,5±1,5 4* | 22,9±0,5 4* |
| ГБ II стадии, n=21 | 62,7±1,1 3* | 92,4±2,1 4* | 32,9±0,8 4* | |
| ГАГ, n=38 | 56,9±1,3 * | 110,2±1,8 4* | 21,8±0,5 3* | |
| Гестоз, n=32 | 89,4±1,5 4* | 82,2±2,0 4* | 363,1±10,2 4* | |
| Сочет. гестоз, n=32 | 93,1±1,8 4* | 78,3±1,9 4* | 384,5±8,2 4* | |
| Здоровые, n=32 | 53,5±1,1 | 128,0±1,8 | 18,9±0,5 |
Примечание: ГБ – гипертоническая болезнь, ГАГ – гестационная артериальная гипертензия, сочет. – сочетанный (гестоз); * – при сравнении с соответствующим показателем в контрольной группе здоровых р<0,1; 2* – р<0,05; 3* – р<0,01; 4* – р<0,001
У практически здоровых женщин в ходе беременности наблюдалось снижение уровня креатинина сыворотки крови ко II–III триместру на 11–14 % от уровня I триместра (р<0,01), что могло быть связано как с физиологической гемодилюцией, так и с увеличением клиренса креатинина на 5–8 % (р<0,01). Суточная альбуминурия возросла на 50% к III триместру гестации (р<0,001), по-видимому также из-за гиперфильтрации, но ни в одном случае не достигала уровня МАУ. Параметры функционального состояния почек у беременных с гипертензивными нарушениями существенно отличались от показателей контрольной группы, прогрессивно ухудшаясь в очередном нозологическом континууме: ГАГ – ГБ I стадии – ГБ II стадии – гестоз – сочетанный с ГБ гестоз. У женщин с впервые возникшей АГ во II половине беременности без протеинурии (ГАГ) в некоторых случаях отмечалось незначительное снижение СКФ <90 мл/мин и МАУ (альбуминурия 30–300 мг/сут), что свидетельствовало о раннем повреждении почек как органа-мишени у этих больных. Беременные с ГБ I стадии, в отличие от больных ГБ II стадии, по нозологическому определению не имели формальных признаков субклинического поражения почек. Однако существование высокодостоверных различий даже этих «нормальных» показателей ренальной функции на протяжении всего гестационного периода от соответствующих параметров группы здоровых беременных позволяет предполагать наличие повреждений почек у женщин с любой стадией хронической АГ. Структурно-функциональные нарушения почек той или иной степени выраженности (от МАУ и отсутствия гиперфильтрации до ренопаренхиматозного поражения с протеинурией и почечной недостаточностью) имели место у всех женщин с развившимся «чистым» или сочетанным с ГБ гестозом, что требовало проведения соответствующей симптоматической и патогенетической терапии. Учитывая в ряде случаев раннее начало гестоза и длительное его течение при пролонгировании беременности, диагностическим критериям ХБП, соответствовали лабораторно-инструментальные данные 25,0% больных гестозом (или 8 беременных: одной – с 1-й, пяти – со 2-й и двух – с 3-й стадией ХБП) и 31,3% больных сочетанным гестозом (10 беременных: одной – с 1-й, шести – со 2-й и трех – с 3-й стадией ХБП). У беременных с ГАГ, а также с ГБ I, II стадий ХБП выявлена не была.
Оценка динамики состояния МЦ при биомикроскопии конъюнктивы глаза показала, что в группах больных ГБ по сравнению со здоровыми женщинами отмечался значительно бóльший парциальный конъюнктивальный индекс ПКИI, отражающий внесосудистые изменения, за счет большей выраженности периваскулярного отека, геморрагий, а при ГБ II стадии – и липоматоза. ПКИII, составленный из суммы сосудистых и внутрисосудистых изменений, также был существенно более высоким в группах беременных с ГБ. У женщин с гестозом были выявлены значительные нарушения во всех отделах МЦ, о чем свидетельствовали самые высокие значения общего КИ – от 10,9 балла при раннем развитии гестоза до 17 баллов при сочетанном с ГБ гестозе в III триместре беременности. Можно сказать, что «театр» патологических действий при гестозе развертывается на микроциркуляторном ложе. У больных гестозом выявлены уменьшение числа функционирующих капилляров, неравномерность калибра и обрывы сосудов, шунтирование, замедление кровотока вплоть до полной его блокады и ретроградного тока, сладж форменных элементов крови с развитием микротромбозов, появление патологических форм эритроцитов с малоэластичной мембраной, периваскулярный отек и кровоизлияния. Одновременно исследование системы гемостаза у женщин с гестозом подтвердило снижение числа тромбоцитов и первую–вторую стадии ДВС-синдрома.
Т
аким образом, взаимообусловленность, взаимозависимость и выраженность патологических процессов сердечно-сосудистой системы (включая бассейны МЦ и МПФК), структурно-функциональных изменений почек у беременных женщин с АГ (в том числе с гестозом) и клиническая предсказуемость конечных результатов позволяют рассматривать кардиоренальные взаимоотношения у них как непрерывную цепь событий, составляющих своеобразный треугольник (пирамиду), – кардиоренальный континуум (рис. 4).Хроническая почечная Конечная Сердечно-сосудистые осложнения недостаточность стадия (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сердечная недостаточность)
Хроническая Прогрессирование Сердечно-сосудистые болезнь почек заболевания
Дестабилизация мембран, Начальные стадии Дестабилизация мембран, дисфункция эндотелия, (субклиническое поражение органов) диастолич. и систолическая альбумин-, протеинурия, дисфункция, ГЛЖ, наруше-, снижение СКФ, ния МЦ, утолщение интгиперурикемия, мы-медии, атеросклероз гиперкреатининемия сосудов
Гестоз Факторы риска Гипертоническая (возраст, наследственная отягощенность, курение, гиподинамия, болезнь гормональная контрацепция, АГ, абдоминальное ожирение, дислипидемия, тревожно-депрессивный синдром, оксидативный стресс, нарушение углеводного и пуринового обмена, МС и др.)
Р
исунок 4. Кардиоренальный континуум беременных женщин с артериальной гипертензией
Вершиной этого треугольника являются ХПН и сердечно-сосудистые осложнения. Геморрагический инсульт развился у одной больной с эклампсией на фоне ГБ (3,1 % или 0,6% общей когорты), ХПН диагностирована у двух женщин с гестозом (6,3%) и трех – с сочетанным гестозом (9,4%; 3,1% общего числа беременных с АГ). Сердечная недостаточность I, II ФК по NYHA определена у всех беременных женщин с ГБ II стадии и сочетанным с ГБ гестозом, у 29 (76,3 %) – с ГБ I стадии и у 18 (42,9 %) больных ГАГ.
В I половине беременности у практически здоровых женщин показатели СКМ и ОС, характеризующих цитомембранные процессы, были в пределах нормы. В конце II и в III триместре в контрольной группе выявлена тенденция к повышению уровня ОС (норма составляет 100–160 имп/с) и к уменьшению времени перекисного гемолиза эритроцитов (норма 150–220 с). При развитии гестоза отмечались активация ОС до 195,5±3,2 имп/с (р<0,001 при сравнении с данными контрольной группы) и уменьшение времени гемолиза эритроцитов до 132,2±1,8 с (р<0,001). У беременных с ГАГ и ГБ в динамике гестации выявлено снижение СКМ и повышение ОС, более существенные при II стадии ГБ. При присоединении к ГБ гестоза мембранодеструктивные процессы оказались наиболее выражены. При этом, чем тяжелее были проявления гестоза, тем значительнее оказывались дестабилизация цитомембран (патент на изобретение RU № 2191384, 2002) и проявления ОС.
Наличие выработки при гестозе аутоантител к фосфолипидам, эндотелию, ангиотензин-1 рецепторам [Карпенко Л.В. и др., 2006; Wallukat G. et al., 1999 Dechend R. et al., 2003] позволяет предположить, что у беременных женщин с гестозом происходит патологическая активация иммунной системы. В недавнем крупномасштабном исследовании H. Ueda и соавт. (2003) обнаружили полиморфизм гена CTLA4 при таких аутоиммунных заболеваниях, как болезнь Грейвса, аутоиммунный гипотиреоидизм и СД 1 типа. Для оценки взаимосвязи с гестозом изученных нами SNPs (полиморфизмов отдельных нуклеотидов) CT60, JO31, G>A49, JO27_1, JO30 и MH30 гена CTLA4 были проанализированы доминантная и гетерозиготная модели, а также распределение аллелей. Достоверных различий между беременными женщинами с гестозом и контрольной группой небеременных женщин в частоте SNPs гена CTLA4 найдено не было. Однако, для полной оценки связи гена CTLA4 с предрасположенностью к гестозу необходимы крупномасштабные генетические исследования с вовлечением не только матерей, но и их партнеров и детей.
Клиническая эффективность проводимой терапии гипертензивных нарушений у беременных женщин в нашем исследовании оценивалась как по суррогатным конечным точкам (повышенное АД, кардиоваскулярное ремоделирование, течение беременности и др.), так и по конечным точкам, характеризующим клинический исход (исходы беременности и родов, материнская и перинатальная смертность, заболеваемость новорожденных).
В табл. 6 представлены результирующие данные частоты и выраженности основных параметров кардиоренального континуума у беременных с гипертензивными состояниями (ГБ, ГАГ и развившимся на их фоне гестозом) двух основных групп, наблюдавшихся в прегравидарном, гестационном и послеродовом периодах в подразделениях РКДЦ МЗ УР.
Таблица 6. Показатели кардиоренального континуума в III триместре беременности у женщин с артериальной гипертензией
| Показатель | Беременные с АГ I группы, n=115 | Беременные с АГ II группы, n=122 | р I-II |
| Факторы риска | |||
| САД кл., мм рт.ст. | 129,3±0,7 | 128,4±0,6 | нд |
| ДАД кл., мм рт.ст. | 78,2±0,6 | 75,3±0,5 | <0,001 |
| Курение, % (n) | 6,9 (8) | 8,2 (10) | нд |
| Оксидативный стресс, имп/с | 171,3±2,1 | 156,1±1,8 | <0,001 |
| ХС, ммоль/л | 6,48±0,08 | 6,29±0,06 | <0,1 |
| ХС ЛНП, ммоль/л | 3,82±0,05 | 3,56±0,05 | <0,001 |
| ХС ЛВП, ммоль/л | 1,45±0,02 | 1,53±0,02 | <0,01 |
| ТГ, ммоль/л | 2,38±0,03 | 2,13±0,02 | <0,001 |
| Апо-В / Апо-АI | 1,03±0,01 | 0,94±0,01 | <0,001 |
| Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л | 5,51±0,05 | 5,45±0,04 | нд |
| Мочевая кислота, мкмоль/л | 329,4±3,5 | 315,3±2,9 | <0,01 |
| Метаболический синдром, % (n) | 77,4 (89) | 61,5 (75) | <0,05 |
| Тревожно-депрессивный синдром, % (n) | 22,6 (26) | 12,3 (15) | <0,05 |
| Начальные стадии (субклиническое поражение органов) | |||
| Стабильность клеточных мембран, с | 141,5±1,8 | 182,1±1,5 | <0,001 |
| Общий конъюнктивальный индекс, баллы | 6,32±0,24 | 5,35±0,20 | <0,01 |
| Вазомоторная дисфункция эндотелия, % (n) | 31,3 (36) | 18,0 (22) | <0,05 |
| Толщина интимы-медии > 0,9 мм, % (n) | 19,1 (22) | 16,4 (20) | нд |
| Атеросклероз сосудов, % (n) | 8,7 (10) | 9,0 (11) | нд |
| ИММЛЖ, г/м2 | 103,5±2,1 | 97,5±1,8 | <0,05 |
| Диастолическая дисфункция ЛЖ, % (n) | 18,3 (21) | 12,3 (15) | нд |
| Креатинин сыворотки, мкмоль/л | 66,3±1,2 | 63,2±1,0 | <0,05 |
| Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин | 96,5±1,5 | 97,5±1,3 | нд |
| Альбуминурия, мг/сут | 115,6±5,2 | 101,1±4,5 | <0,05 |
| Стадия прогрессирования | |||
| Сердечно-сосудистые заболевания, % (n) | 0 | 0 | нд |
| Хроническая болезнь почек, % (n) | 3,5 (4) | 0 | нд |
| Конечная стадия | |||
| Инфаркт миокарда, % (n) | 0 | 0 | нд |
| Мозговой инсульт, % (n) | 0 | 0 | нд |
| Сердечная недостаточность, % (n) | 71,3 (82) | 56,6 (69) | <0,05 |
| Хроническая почечная недостаточность, %(n) | 0 | 0 | нд |