«Ижевская государственная медицинская академия»
| Вид материала | Автореферат |
- «Ижевская государственная медицинская академия», 964.06kb.
- «Ижевская Государственная медицинская академия», 307.6kb.
- Детерминирующих давность механической травмы, 420.46kb.
- Ижевская Государственная Медицинская Академия. Кафедра общей и клинической фармакологии, 240.32kb.
- Оптимизация системного подхода в реабилитации больных сахарным диабетом с высокой коморбидностью, 922.15kb.
- Клинико-функциональные и метаболические характеристики ишемической болезни сердца, 748.58kb.
- «профилактика донозологической формы йоддефицитного состояния у детей предпубертатного, 303.28kb.
- «Пермская государственная медицинская академия им академика Е. А. Вагнера Росздрава», 313.5kb.
- Тревожные расстройства у больных сахарным диабетом 2 типа 14. 01. 06 психиатрия (медицинские, 336.08kb.
- «Тверская государственная медицинская академия», 300.23kb.
На правах рукописи
БАБУШКИНА
Мария Викторовна
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
ЛАДОННО-ПОДОШВЕННЫМ ПУСТУЛЕЗНЫМ ПСОРИАЗОМ И ОПТИМИЗАЦИЯ ИХ ЛЕЧЕНИЯ
14.01.10 – кожные и венерические болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва, 2011
Работа выполнена на кафедре дерматовенерологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России и клинико-иммунологической лаборатории Государственного учреждения здравоохранения «Удмуртский Республиканский Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями».
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук Загртдинова Ризида Миннесагитовна
профессор
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
Профессор Матушевская Елена Владиславовна
Доктор медицинских наук,
Профессор Авдеева Жанна Ильдаровна
Ведущее научное учреждение:
Российский университет Дружбы народов, г. Москва
Защита диссертации состоится «___»_____________2011 года на заседании диссертационного совета (Д 208.115.01) при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздравсоцразвития России по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр.6.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦДК» Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «____»______________2011г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета,
Кандидат медицинских наук Иванова Наталия Константиновна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Псориаз продолжает оставаться одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем в современной дерматологии. Распространенность заболевания среди населения по данным разных источников составляет до 3% (Короткий Н.Г., 2006, Кубанова А.А. и соавт., 2010, Gisondi P. еt al., 2010). В структуре кожной патологии псориазу принадлежит одно из первых мест, его доля составляет 12-15% (Владимиров В.В., 2006). Дерматоз сопровождается выраженным ухудшением качества жизни пациентов, зачастую приводя к социально-экономической дезадаптации больных (Новицкая Н.Н. и соавт., 2010, Langley R.G. et al., 2005). Отмечают рост заболеваемости, укорочение длительности ремиссий, появление резистентных к лечению форм, учащение случаев атипичных проявлений болезни, в том числе пустулезного псориаза (Короткий Н.Г., 2006, Перламутров Ю.Н. и соавт., 2010, Владимиров В.В., 2011). Последний является одной из тяжелых разновидностей заболевания и отличается особенно упорным течением и устойчивостью к проводимой терапии (Аляви С.Ф., 2006, Чистякова И.А., Соснина Е.А., 2009, Sabuncu Y., 2004).
Препараты, используемые в настоящее время для лечения больных пустулезным псориазом (ретиноиды, цитостатические препараты), имеют большое количество противопоказаний и побочных эффектов (Короткий Н.Г., 2009, Бакулев А.Л., 2010, Traçi D., 2008, Gulliver W., 2008, Chao P.N. et al., 2009). Поиск новых безопасных и эффективных методов терапии этих больных остается одной из важных задач дерматологии (Короткий Н.Г. и соавт., 2008, Федорова В.Н., Бутов Ю.С., 2011).
Учитывая доказанную роль иммунных реакций в развитии псориаза (Резайкина А.В. и соавт., 2010, Кубанова А.А. и соавт., 2010, Михайлов В.И., 2011, Krueger J.G., 2005, Lee M.R., 2006, Ghate J.V. et al., 2009, Gisondi P. еt al., 2010), использование g-D-глутамил-D-триптофана натрия (торговое название «Тимодепрессин», производитель ЗАО Центр «Пептос Фарма», Россия, регистрационный номер № Р 000022/04 от 14.03.2008) в лечении больных пустулезным псориазом является патогенетически обоснованным лечебным мероприятием. Препарат относится к группе иммунодепрессивных средств и эффективен при лечении и профилактике целого ряда кожных болезней с признаками активации иммунной системы: атопический дерматит, экзема, ограниченная склеродермия, пузырчатка, Т-клеточные лимфомы кожи, ревматоидный артрит, миастения (Потекаев Н.Н., 2006, Короткий Н.Г. и соавт., 2008, Ян И.А. и соавт., 2008). Противопоказания к назначению препарата немногочисленны и относительны, благодаря отсутствию побочных эффектов, он разрешен к применению у детей уже с 2-летнего возраста. g-D-глутамил-D-триптофан натрия с успехом используется в дерматологии для лечения псориаза, включая прогрессирующие, затяжные и осложненные формы (эритродермия, каплевидный и экссудативный псориаз) (Дубенский В.В. и соавт., 2005, Зубарева Е.Ю., 2007, Короткий Н.Г. и соавт., 2008, Филимонкова Н.Н. и соавт., 2009). Отсутствие данных по изучению эффективности g-D-глутамил-D-триптофана натрия в терапии больных пустулезной разновидностью дерматоза определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы: отпимизация лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом путем включения в терапию g-D-глутамил-D-триптофана натрия.
Задачи исследования:
1. Изучить клинические проявления ладонно-подошвенного пустулезного псориаза в Удмуртской Республике, выявить факторы, влияющие на течение заболевания, и разработать метод оценки степени тяжести болезни.
2. Изучить иммунологические показатели у больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом и оценить взаимосвязь между выявленными параметрами и тяжестью клинического течения заболевания.
3. Оценить клинико-иммунологическую эффективность лечения больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом с использованием g-D-глутамил-D-триптофана натрия.
4. Оценить безопасность терапии g-D-глутамил-D-триптофаном натрия больных пустулезным псориазом ладоней и подошв.
Научная новизна.
Впервые разработан метод оценки степени тяжести ладонно-подошвенного пустулезного псориаза (индекс тяжести псориаза Барбера - ИТПБ) с целью выбора тактики лечения и оценки его эффективности.
Впервые установлено, что клиническое течение псориаза Барбера характеризуется отсутствием сезонности обострений, низкой частотой семейных случаев, значительной ролью внешних (стресс, прием алкоголя, контакт с раздражающими веществами) и внутренних (заболевания желудочно-кишечного тракта, очаги хронической инфекции) факторов в течении заболевания. Впервые показана взаимосвязь между иммунологическими показателями и тяжестью клинического течения заболевания.
Впервые у больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом оценена клиническая эффективность препарата g-D-глутамил-D-триптофана натрия с учетом динамики кожного процесса и параклинических показателей.
Практическая значимость.
Предложен новый патогенетически обоснованный метод лечения ладонно-подошвенного пустулезного псориаза с использованием g-D-глутамил-D-триптофана натрия, позволяющий нормализовать лабораторные показатели и существенно повысить качество жизни пациентов. Предложен информативный метод оценки степени тяжести состояния и эффективности проводимой терапии больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом (ИТПБ).
Внедрение в практику.
Метод лечения внедрен в лечебную работу врачей дерматологического отделения и отделения дневного пребывания больных Удмуртского республиканского кожно-венерологического диспансера.
Результаты исследования, касающиеся клинических проявлений ладонно-подошвенного пустулезного псориаза, изменений показателей иммунной системы, эффективности лечения больных с включением g-D-глутамил-D-триптофана натрия используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Росздрава. Материалы диссертации нашли отражение в учебном пособии «Пустулезный псориаз. Патогенез. Клиника. Диагностика. Лечение», разработанном для студентов высших учебных медицинских заведений.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Результаты исследования показывают преобладание в Удмуртской республике ладонно-подошвеного пустулезного псориаза средней степени тяжести. Заболевание часто сопровождается зудом и болезненностью в области высыпаний, характерны отсутствие сезонности обострений, низкая частота семейных случаев, значительная роль внешних (стресс, прием алкоголя, контакт с раздражающими веществами) и внутренних факторов (заболевания желудочно-кишечного тракта, очаги хронической инфекции).
2. У больных псориазом имеются иммунологические сдвиги (увеличение абсолютного количества Т-лимфоцитов на 31,3% и Т-хелперов на - 39%, снижение относительного содержания Т-цитотоксических клеток на 12,4%, повышение ИРИ – на 25%, процентного количества дубль-позитивных клеток - в 2 раза и их относительного содержания – в 2,7 раз, абсолютного количества Т-НК-клеток – на 48,6% и НК-клеток – на 31,7%, гиперпродукция IgA на 33,6%, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в 3,6 раз и снижение фагоцитарной активности нейтрофилов на 26,3%), коррелирующие со степенью тяжести заболевания.
3. Определение разработанного нами индекса ИТПБ (индекс тяжести псориаза Барбера) является доступным и информативным методом определения степени тяжести ладонно-подошвенного пустулезного псориаза и оценки эффективности проводимой терапии.
4. Комплексная терапия больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом с применением g-D-глутамил-D-триптофана натрия способствует более быстрому разрешению высыпаний на коже, нормализации большинства иммунологических изменений у пациентов со средней степенью тяжести дерматоза, сокращает сроки лечения в стационаре, удлиняет ремиссию, не оказывая отрицательного действия на функциональное состояние печени, почек и систему кроветворения, повышает качество жизни больных.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VI конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии», Ижевск, 2007; заседаниях Удмуртского отделения Российского общества дерматовенерологов, Ижевск, 2008, 2009; всероссийской научной заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии», посвященной 75-летию Курского государственно медицинского университета, Курск, 23-25 марта, 2010; III междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем», Казань, 25 марта, 2010; XXVIII научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Генодерматозы: современное состояние проблемы», Москва, 27-28 января 2011.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рецензируемых ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения и списка литературы, включающего 191 отечественный и 103 иностранных источников. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 19 рисунками, 9 фотографиями.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Под наблюдением в период с 2006 по 2011 гг. находились 55 больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом (тип Барбера) в возрасте от 26 до 71 года (в среднем 48,0 лет). Все пациенты проходили лечение в стационаре в кожном отделении Удмуртского республиканского кожно-венерологического диспансера. Среди наблюдавшихся больных было 32 (58,2%) женщины и 23 (41,8%) мужчины. Длительность заболевания у пациентов колебалась от 2 недель до 35 лет (в среднем - 7,0 лет). Впервые диагностирован дерматоз у 11 (20,0%) пациентов. Более половины больных (61,8%) указали на отсутствие сезонности в обострении дерматоза, преимущественное обострение процесса зимой отмечали 8 пациентов (14,5%), летом и осенью – по 1 человеку (1,8%). Частота обострений у большинства больных (58,1%) составляла 1-2 раза в год, длительность ремиссий варьировала от 2 недель до 9 лет (в среднем - 6,8 месяцев). 14 (25,5%) пациентов указывали на отсутствие полного клинического выздоровления, 2 (3,6%) - имели практически круглогодично некупируемый псориаз.
Иммуносупрессивная терапия (системные кортикостероидные и цитостатические препараты, ПУВА-терапия, ретиноиды) в сроки, не менее чем за два месяца до исследования, имелась в анамнезе у 35 больных (63,6%). Эффективность предшествующего лечения отмечали только 17 пациентов (30,9%). Из провоцирующих факторов 14 больных (25,4%) указывали на стресс, 8 (14,5%) - прием алкоголя, 6 (10,9%) - контакт с раздражающими веществами (моющие средства, хлорная известь, фурациллин, кислоты, технические масла и эмульсии), 4 (7,3%) - травму, 2 (3,6%) - прием антибиотиков (ципрофлоксацин, ампициллин), по 1 пациенту (1,8%) - переохлаждение, острые респираторные заболевания с гектической температурой (до 39˚С), обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, вакцинацию от гепатита В. Об отягощенной наследственности в отношении псориаза сообщили только 9 пациентов (16,4%). Среди всех наблюдаемых больных 61,8% курили и 20% злоупотребляли алкоголем. В анамнезе обычный псориаз был у 13 больных (23,6%), экссудативный – у 2 пациентов (3,6%).
Патологический процесс у больных характеризовался появлением на ладонях и подошвах множественных пустулезных элементов диаметром от 2 до 5 мм, которые располагались как на фоне эритематозно-сквамозных бляшек, так и на неизмененной коже. Пустулы не вскрывались, но по мере распространения их в поверхностные слои приобретали темно-коричневую окраску. Бляшки имели застойно-красный оттенок и инфильтрацию в основании. На их поверхности у большинства больных имелись наслоения серозно-гнойных чешуйко-корочек, шелушение и трещины. У 38 пациентов (69,1%) была диагностирована прогрессирующая стадия, у 17 больных (30,9%) - прогрессирующе-стационарная стадия. У 11 обследованных (20%) на конечностях имелись проявления вульгарного псориаза. Половина больных (28 человек – 50,9%) предъявляла жалобы на кожный зуд различной степени выраженности. Болезненные ощущения в области высыпаний, ограничивающие двигательную функцию конечностей, беспокоили 18 пациентов (32,7%), жжение и ощущение стягивания кожи в области высыпаний – 5 (9,1%) и 6 (10,9%), соответственно. Пустулизация у 2 пациентов (3,6%) сопровождалась непродолжительным субфебрилитетом.
Сопутствующая соматическая патология была диагностирована у 43 больных (78,2%). Преобладали хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (хронические холециститы, панкреатиты, дискинезия желчевыводящих путей, желчнокаменная болезнь, хронические гепатиты вирусной, лекарственной, алкогольной этиологии, жировой гепатоз, хронические гастродуодениты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), которыми страдали 22 больных (40,0%), и артериальная гипертония, выявленная у 18 пациентов (32,7%). Согласно исследованию Колясевой Н.А. (2004) у больных другими формами псориаза (вульгарный, экссудативный, псориатический артрит) в Удмуртской Республике различная патология желудочно-кишечного тракта диагностировалась у 24,7% (р<0,001), в то время как артериальная гипертония – у 29,6% (р>0,05) пациентов. Наличие очагов хронической инфекции в нашем исследовании было установлено у 22 (40,0%) больных, включая патологию носоглотки, легких, мочеполовой системы. Очаги хронической инфекции в виде несанированных кариозных зубов присутствовали у 23 (41,8%) пациентов, микоз стоп был диагностирован у 9 (16,4%) пациентов. Колясевой Н.А. (2004) наличие очагов хронической инфекции было установлено у 16,2% больных другими формами псориаза в Удмуртской Республике (р<0,001). Таким образом, полученные результаты позволяют полагать, что такие факторы, как патология органов желудочно-кишечного тракта и наличие очагов хронической инфекции у больных определяют торпидность течения пустулезной ладонно-подошвенной формы псориаза.
Площадь поражения и тяжесть течения дерматоза определялась с помощью разработанного нами индекса оценки тяжести псориаза Барбера (ИТПБ), основанного на градации степени тяжести отдельных параметров (количество пустул, наличие эритемы, инфильтрации, шелушения, субъективных ощущений) и площади поражения. Каждый параметр оценивался по шкале от 0 до 3 (0 – отсутствует, 1 – слабо выражен, 2 – умеренно, 3 – сильно выражен). Поскольку распространенность пустул никогда не является полностью диффузной, то их количество оценивалось на площади 1 см2, для чего подсчитывалось общее число элементов и делилось на общий размер площади поражения (в квадратных сантиметрах). Наличие «гнойных озер» оценивалось максимальным количеством баллов (табл. 1).
Табл. 1.
Градация параметров по степени тяжести.
| Пустулы (П), кол-во/1 см2 | Эритема (Э) | Инфиль-трация(И) | Шелу-шение(Ш) | Болезн/ Зуд (Б) | Баллы (Р) |
| 0 | отсутств | отсутств | отсутств | отсутств | 0 |
| до 0,5 | слабая | слабая | слабая | слабая | 1 |
| 0,5-1 | умерен | умерен | умерен | умерен | 2 |
| более 1, наличие гнойных озер | сильная | сильная | сильная | сильная | 3 |
Площадь поражения оценивалась по 5-балльной шкале и разграничивалась дискретно (отсутствует, до 20, 40, 60, 80 и 100% поражения ладони / подошвы, табл. 2).
Табл. 2.
Оценка площади поражения при пустулезном псориазе ладоней и подошв.
| Площадь поражения (А), % ладони/подошвы | 0, % | 1-20, % | 21-40, % | 41-60, % | 61-80, % | 81-100, % |
| Баллы (Р) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Общий индекс высчитывался как сумма баллов за степень тяжести каждого из 5 параметров (количество пустул на площади 1 см2, эритема, инфильтрация, шелушение, болезненность / зуд), умноженная на балльную оценку пораженной поверхности: ИТПБ = (П+Э+И+Ш+Б)*А
Максимально возможная сумма баллов 75. Пустулезный псориаз оценивался как относительно слабый (до 25 баллов), умеренный (25-50 баллов) и тяжелый (более 50 баллов). Ладони и подошвы оценивались по отдельности. В случае асимметричного поражения каждая сторона получала индивидуальную балльную оценку. Для характеристики ладонно-подошвенного процесса в целом суммировались индексы ладоней и подошв.
Лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови) выполняли по унифицированным стандартным методикам, утвержденным Российским методическим центром по лабораторному делу (Москва, 1987). Иммунофенотипирование лимфоцитов, определение популяций и субпопуляциий лимфоцитов (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD16+, CD3+CD4+CD8+, CD3-CD16+CD56+, CD3-CD19+) осуществляли методом проточной цитофлуометрии на лазерном цитометре «EPICS XL4» («Beckman Coulter», США) с использованием соответствующих специфических моноклональных антител («DakoCytomation», Дания). Уровни иммуноглобулинов А, М, G были определены методом турбидиметрии на биохимическом анализаторе «Humalyzer-2000» («Human», Германия). Определение титра комплемента проводили унифицированным методом по 50% гемолизу эритроцитов, уровня ЦИК – методом преципитации полиэтиленгликолем.
Для оценки влияния терапии с применением g-D-глутамил-D-триптофана натрия на качество жизни больных ладонно-подошвенным пустулезным псориазом был использован опросник «Псориатический индекс нарушений» - PDI, разработанный для пациентов старше 16 лет (Finlay, 1987). Результаты оценивали методом Tick-box. На каждый вопрос предлагались 4 ответа: нет (0), немного (1), сильно (2), очень сильно (3). За не отвеченный вопрос – 0. PDI – сумма 15 вопросов, максимум – 45, минимум – 0 баллов. Чем больше балл, тем ниже считался уровень жизни.
Исследуемые клинические показатели были подвергнуты статистическому анализу с использованием пакета прикладных программ SPSS 11.5 for Windows. Полученные показатели проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В связи с тем, что распределение изученных показателей отличалось от нормального, предпочтение было отдано непараметрическим методам. Описание данных приводилось с помощью медианы и квартилей. Для сравнения независимых групп по количественному признаку был применен непараметрический критерий Манна-Уитни, для сравнения зависимых наблюдений (до и после лечения) - критерий Уилкоксона, для проверки гипотезы о законе распределения – критерий согласия (χ2), при анализе связей двух количественных показателей – непараметрический ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Различия и связи между показателями считались статистически значимыми при уровне значимости р, не превышавшем 0,05. Объем исследования обоснован статистически при 95,0% вероятности и 10,0% максимальной ошибке.
Участие 4 пациентов в исследовании прекратилось по причине несоответствия требуемым критериям продолжения исследования: отсутствие отклонений в иммунном статусе (у больных с легкой степенью дерматоза), сопутствующий псориатический артрит. Остальные пациенты (51 человек) были рандомизированы на две группы в зависимости от принимаемого лечения. Применение метода рандомизации позволило обеспечить равномерное распределение больных по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. В основную группу (первая группа) входил 31 больной, получавший общепринятую терапию в соответствии с клиническими рекомендациями (МР «Псориаз», выпущен под эгидой Российского общества дерматовенерологов, 2008), и g-D-глутамил-D-триптофан натрия. Общепринятая терапия включала введение изотонического (0,9%) раствора хлорида натрия по 400 мл внутривенно капельно №3, глюконата кальция 10% по 10 мл внутривенно №10. По показаниям назначались витамины группы В (пиридоксин 5%, тиамин 6%, цианокобаламин 500 мкг) по 1-2 мл внутримышечно №10, антигистаминные средства (клемастин) внутрь по 25 мг 2 раза в день 7 дней, желчегонные (холензим) внутрь по 0,3 г 3 раза в сутки. Наружно применялись серно-салициловая мазь, топические кортикостероидные препараты. g-D-глутамил-D-триптофан натрия вводился ежедневно внутримышечно по 2 мл 0,1% раствора 1 раз в день в течение 14 дней, затем интраназально по 2 мл в каждый носовой ход однократно в течение 14 дней. Больные группы сравнения (вторая группа) получали лечение, согласно клиническим рекомендациям с использованием метотрексата. Препарат вводился внутримышечно 1 раз в неделю, начиная с 10,0 мг по возрастающей схеме, увеличивая дозу на 5 мг в неделю до достижения терапевтического эффекта (20-25 мг), с последующим снижением дозы на 5 мг в неделю вплоть до отмены (в среднем 5-7 инъекций).
В обеих группах были выделены подгруппы больных со средней и тяжелой степенью ладонно-подошвенного пустулезного псориаза по результатам оценки индекса ИТПБ. В I группе было 26 (83,9 на 100 человек) больных со средней степенью тяжести (Iс группа), 5 (16,1 на 100 человек) – с тяжелой степенью (Iт группа). Во II группе было 17 (85 на 100 человек) пациентов со средней (IIс группа) и 3 (15 на 100 человек) – с тяжелой степенью (IIт). Группу контроля составили 20 практически здоровых добровольцев, идентичных по полу и возрасту сравниваемым группам больных.
Все больные давали письменное информированное согласие на обследование и лечение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» от 23.06.09г., аппликационный № 174.