Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
Лицам, ранее лечившимся другими цитостатическими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, хлобутин назначают не ранее, чем через 1,5-2 мес. после окончания предыдущего лечения при условии отсутствия выраженной лейкопении (пониженного содержания лейкоцитов в крови), тромбоцитопении (уменьшения числа тромбоцитов в крови) и анемии (снижения содержания гемоглобина в крови). Препарат назначают, начиная с небольших доз.
Во время лечения хлорбутином необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить анализ крови (общий) и дифференциальный подсчет лейкоцитов, определение количества тромбоцитов, эритоцитов, гемоглобина.
Побочное действие. В процессе лечения хлорбутином могут возникнуть лейкопения, анемия (снижение содержания гемоглобина в крови) и тромбоцитопения, при передозировке развивается значительная лейкопения, прогрессирующая вплоть до панцитопении (уменьшения содержания в крови всех форменных элементов - эритоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и т. д.). Уменьшение количества лейкоцитов может продолжаться в течение 10-12 дней после отмены препарата.
При развитии резкой лейкопении прекращают прием препарата, а в случае необходимости переливают кровь или вводят лейкоцитную и тромбоцитную массу (форменные элементы крови - лейкоциты и тромбоциты, выделенные из цельной крови и предназначенные для переливания больному), назначают стимуляторы кроветворения, витамины. Переливание крови (100-125 мл 1 раз в неделю) рекомендуется производить в течение курса лечения.
Противопоказания. Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, непосредственно после применения других цитостатических препаратов и лучевой терапии, при выраженной лейкопении, тромбоиитопении и анемии, связанных с развитием злокачественного процесса.
Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 0,002 и 0,005 г (2 и 5 мг) хлорбутина,
Условия хранения. Список А. В хорошо укупоренной таре в прохладном, защищенном от света месте
.3. Сарколизин
Синонимы: Рацемелфалан, Сарколорин.
Синтез. Сарколизин впервые и независимо был синтезирован советскими и английскими исследователями. Описано несколько способов его получения.
Разработан способ, основанный на взимодействии ацетиламиномалонового эфира с п-нитробензилбромидом в присутствии металлического натрия, последующем восстановлении образовавшегося п-нитробензилацетиламиномалонового эфира до п-аминобеизилацетил-аминомалонового эфира и на обработке его окисью этилена. Образующийся при этом п-бис(?-оксиэтил)аминобензилацетиламиномалоновый эфир при взаимодействии с хлористым тионилом превращается в п-бис(?-хлорэтил)-аминобензилацетиламиномалоновый эфир, из которого при .кипячении с соляной кислотой получают сарколизин.
Для синтеза сарколизина в качестве исходного продукта применяют ?-фенил-?-аланин, который нитруют. Образовавшийся при этом п-нитрофенилаланин нагревают с фталевым ангидридом и выделяют п-нитро-N-фталилфенилаланин, Из последнего при действии хлористого водорода получают этиловый эфир п-нитро-N-фталилфенилаланина, который восстанавливают палладием до этилового эфира п-амино-N-фталилфенилаланина, а затем при последовательной обработке окисью этилена, хлороксидом фосфора и соляной кислотой превращают в сарколизин.
Получают сарколизин также из 2-фенил-4-п-нитробезальоксазолона-5, который образуется при взаимодействии п-нитробензальдегида с гиппуровой кислотой. Из азлактона при алкоголизе синтезируют этиловый эфир ?-бензоиламино-п-нитрокоричной кислоты, который восстанавливают с палладиевым катализатором до этилового эфира р-(п-аминофенил)-?-бензонламинопропионовой кислоты. При последовательном окснэтилнровании, замещении оксигруппы на хлор и кислотном гидролизе этилового эфира ?-[п-(?-хлорэтил)аминофенил]-?-бензоиламннопропионовой кислоты образуется сарколизин. Наиболее удобный способ синтеза сарколизина основан также на применении азлактонного синтеза. Однако по этому способу в азлактонном синтезе применяют альдегид с готовой бис-(?-хлорэтил)аминной группой. Из анилина (I) и окиси этилена (II) или этиленхлоргидрина синтезируют бис-(?-оксиэтил)анилин (III), который при обработке хлороксидом фосфора (IV) дает бис-(?-хлорэтил) анилин (V). При взаимодействии V с диметилформамидом (VI) или метил (этил) форманилидом в присутствии хлороксида фосфора образуется п-бис-(?-хлорэтил)аминобензальдегид (VII). Из VII и гиппуровой кислоты (VIII) получают азлактон (IX), который восстанавливают в бензоилсарколизин (X). При кислотном гидролизе X образуется сарколизин (XI).
Фармакологическое действие. Сарколизин является производным бис-(?-хлорэтил)-амина и аминокислоты фенилаланина. Подобно другим препаратам этого рода, сарколиэин обладает алкилирующими свойствами (вызывает химические процессы в клетке, приводящие к нарушению стабильности ДНК - дезоксирибонуклеиновой кислоты, содержащейся в основном в ядре клетки и являющейся носителем генной информации) и подавляет развитие гипершшэированных (разросшихся) тканей.
Показания к применению. Применяют для лечения семиномы яичка (злокачественной опухоли, развивающейся из тканей яичек, вырабатывающих мужские половые клетки - сперматозоиды), особенно при наличии метастазов (новых опухолей, появившихся в результате переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичного очага); ретикулосаркомы (злокачественной опухо?/p>