Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
чающиеся в том, что утилизация производных пиримидина происходит легче, а активность ферментов, разрушающих пиримидины, в опухолевой ткани ниже, чем в нормальных тканях. Так были созданы допан и нордопан.
Допан был синтезирован и испытан в 1952-1954 гг. и в настоящее время применяется в медицинской практике. Нордопан, полученный одновременно с допаном, обладает почти таким же противоопухолевым действием, как и допан. В то же время технология получения нордопана отличается большей трудоемкостью. Высокая противоопухолевая активность допана и нордопана, в которых носителем цитотоксической бис-(?-хлорэтил)аминогруппы были соответственно 6-метилурацил и урацил, побудила исследователей к использованию в качестве носителей галогеналкиламинной группировки других производных пиримидина и различных гетероциклических структур.
В 1957 - 1958 гг. был синтезирован фторпан, который обладал высокой противоопухолевой активностью, но оказался в 5 раз менее токсичным, чем допан.
Фосфорилированные хлорэтиламины. Одним из направлений поиска противоопухолевых веществ является создание препаратов с латентной активностью. Идеальными условиями для получения таких препаратов являются наличие в раковой клетке фермента, способного активизировать препарат, и отсутствие такового в нормальных клетках. Кроме того, продукт активации должен обладать высокой реакционной способностью.
До настоящего времени различия в ферментном составе нормальных и злокачественных клеток изучены недостаточно. Тем не менее исследования по созданию препаратов с латентной активностью развиваются, и получены уже некоторые практические достижения. Так, дифосфат стильбэстрола, применяемый для лечения рака предстательной железы, превращается в организме нз латентной транспортной формы в активную. Эти данные стимулировали исследования по синтезу и биологическому изучению фосфорилированных хлорэтиламинов в качестве потенциальных противоопухолевых веществ. Первый представитель фосфорилированных хлорэтиламииов был получен в 1954 г.
Предполагалось, что это соединение при попадании в организм под действием фосфатазы будет подвергаться ферментативному расщеплению по Р - N-связи, причем вследствие повышенного содержания кислой фосфатазы в злокачественных опухолях оно должно активироваться в опухолевых клетках. В то же время исследователи считали, что фосфорилирование хлорэтиламинов приведет не только к понижению основности атома азота, но и к уменьшению реакционной способности хлорэтильных групп в результате образования амидной связи, а следовательно - и к уменьшению токсичности. В эксперименте соединение действительно оказалось малотоксичиым, однако и малоактивным.
Наиболее активными оказались соединения, среди которых по противоопухолевому действию был выделен препарат цнклофосфан - 2-оксо-2-бис(?-хлорэтил)аминотетрагидро-2,1,3-фосфоксазин, который и в настоящее время применяется при лимфогранулематозе, раке яичников, раке молочной железы, раке легкого и др.
Для соединений, к которым относится циклофосфан. характерным является наличие N-триметиленовой группы. У гомологов указанных диамидоэфиров, содержащих менее или более трех метиленовых групп, обнаружена меньшая противоопухолевая активность. Кроме того, введение в одну из метиленовых групп фосфоксазинового цикла метальных групп также приводит к снижению активности.
Циклофосфан и его производные отличаются от других фосфорилированных хлорэтиламинов более высоким терапевтическим индексом, обладают низкой реакционной способностью in vitro и относятся к препаратам с латентной активностью.
Подробное изучение механизма активации циклофосфана показало, что в противоположность первоначальной гипотезе об активации препарата под действием фосфатаз и фосфорамидаз в действительности происходит окислительное превращение его в микросомах печени с участием большой группы ферментов, в том числе смешанной системы микросомных оксидаз.
Высокая противоопухолевая активность циклофосфана стимулировала развитие исследований в области фосфорилированных хлорэтиламинов.
Осуществлен синтез аналогов циклофосфана, содержащих хлорэтиламинные группы в цикле, - трихлорфосфамида и изоциклофосфамида, обладающих высокой антибластической активностью в эксперименте и отличающихся от циклофосфана спектром противоопухолевого действия. Клиническое изучение трихлорфосфамида показало его эффективность при лимфогранулематозе, ретикулосаркоме, хронических лимфо- и миелолейкозах, которая, однако, не превосходит активность циклофосфана.
Изоциклофосфамид оказался активным при бронхогенной карциноме, раке яичников и поджелудочной железы, хондросаркоме и тестикулярной тератоме, прн наличии устойчивости опухолей к циклофосфану и лучевому воздействию.
В ряду фосфорилированных хлорэтиламинов кроме соединений циклической структуры синтезируются и изучаются соединения линейной структуры. Проведены исследования по синтезу и изучению свойств бис-(?-хлорэтил)амидов фосфорной кислоты, содержащих остатки фенолов или аминов.
В отличие от хлорэтиламинов алифатического и жирно-ароматического рядов фосфорилированные хлорэтиламины линейной структуры обладают выраженным ингибирующим действием в отношении солидных опухолей эпителиального и мезенхимального происхождения.
Наиболее эффективными оказались диариловые эфиры бис-(?-хлорэтил)амидофосфорной кислоты, среди которых выявлено несколько с?/p>