Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
µвые антибиотики, блеомицин вызывает ряд побочных эффектов, наиболее тяжелыми из которых являются анафилактический шок, респираторная токсичность и лихорадка.
Дактиномин, как и антрациклиновые антибиотики, встраивается между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК. Применяют его в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и/или в комбинации с винкристином, циклофосфамидом и метотрексатом при лечении опухоли Вильмса, рабдомиосаркомы, хориокарцином и некоторых других видов опухолей. Основной дозозависимый токсический эффект дактиномицина - угнетение функции костного мозга, вплоть до развития апластической анемии.
Митомицин, в отличие от других противоопухолевых антибиотиков, проявляет свойства алкилирующего агента, вызывая избирательное ингибирование синтеза ДНК, а в высоких концентрациях и супрессию клеточной РНК и синтеза белка. Применяют его в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами (в т.ч. и противоопухолевыми антибиотиками) при лечении диссеминированных аденокарцином различной локализации, хронического лимфо- и миелолейкоза. Основным побочным эффектом митомицина является тяжелая миелосупрессия с относительно поздним токсическим действием на все три ростковых элемента костного мозга.
Кроме названных антибиотиков противоопухолевой активностью обладает ряд средств, продуцентами которых являются различные актиномицеты (оливомицин, руфокромомицин, реумицин).
.5 Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов - агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.
Взаимодействие между гормонами и гормонально зависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.
По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль - восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.
Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например при раке предстательной железы), андрогены, напротив, - для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).
К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:
. Андрогенные средства - тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.
. Эстрогенные средства - фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.
. Гестагенные средства (прогестины) - гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.
. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) - тамоксифен, торемифен.
. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.
. Гипоталамические факторы (рилизинг-факторы), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.
. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).
. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).
. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).
. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).
Андрогены иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.
Начиная с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используются прогестины. Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.
Основным показанием к назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике также относится к 40-м гг. XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.
Важную роль в механизме действия гормональных препаратов играет их связывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в тканях и некоторых опухолях.
Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом - 17-?-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулиру?/p>