Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
? водных растворах является быстрая ионизация с циклизацией.
Механизм взаимодействия алифатических хлорэтиламинов с нуклеофильными агентами зависит от полярности (диэлектрической постоянной) растворителя и от нуклеофильности атакующей группы.
Алифатические бис-(?-хлорэтил) амины, например эмбихин, при растворении в воде образуют этилениммоииевый катион с меньшей скоростью, чем монохлорэтил амины.
Особенностью этих соединений является то, что второй электрофильный центр в их молекуле может вступать в реакцию только после размыкания первого этилениммониевого иона.
Первым препаратом из группы хлорэтиламннов алифатического ряда, который длительное время применялся в онкологической практике нашей страны, был эмбихин. Вследствие высокой токсичности он был снят с производства и заменен менее токсичным препаратом- новэмбихином. Во многих зарубежных странах эмбихии производится и применяется для лечения опухолей и в настоящее время.
С целью получения менее токсичных препаратов с большей избирательностью действия на солидные опухоли исследователи пошли по пути замены хлора в галоидалкильных группах алифатических хлорэтиламинов на другие галоиды (бром, йод, фтор).
Как оказалось, замещение атомов хлора в молекуле алифатических хлорэтиламинов бромом почти не отражается на биологическом действии соединений и не приводит к уменьшению токсичности. Полное замещение в молекуле эмбихина атомов хлора фтором приводит к сиижеиию токсичности, но без усиления противоопухолевого действия. В то же время монофторпроизводиые алифатических хлорэтиламинов оказались менее токсичными и в некоторых случаях проявляют большую противоопухолевую активность.
Хлорэтиламииы ароматического ряда. Свойства ароматических 2-хлорэтиламинов в определенной степени отличаются от свойств хлорэтиламинов алифатического ряда. Ароматические хлорэтиламины с непосредственной связью арил - азот типа АrN(СН2СН2С1)2 обладают весьма малой основностью и не способны образовывать устойчивые соли. Их гидролиз и взаимодействие с тиосульфатом натрия проходят очень медленно.
Гидролиз моно- и бифункциональных N-(2-хлорэтил)анилинов при рН 5,0 протекает по SN1-механизму. Медленной стадией этой реакции является стадия отщепления иона хлора, в связи с чем константа скорости образования промежуточного катиона непосредственно определяется по скорости выделения протона.
Скорость образования этилениммониевого катиона при гидролизе ароматических хлорэтиламинов зависит от двух факторов: донорно-акцепторных свойств заместителей ароматического ядра и степени замещения атома азота.
Из ароматических хлорэтиламинов после установления их выраженного антибластического действия в эксперименте изучались в клинике следующие соединения: лимфохин, хлоронафтин, N,N-ди(2'-хлорпропил)-2-нафтиламин, хлорбутин, пафенцил и др.
Однако в настоящее время разрешены к применению в онкологической практике нашей страны только хлорбутин и пафенцил.
Хлорэтиламины жирно-ароматического ряда общей формулы
Ar(СН2)nN- (СН2СН2С1)2
где п= 1, 2, можно рассматривать как тип, промежуточный между хлорэтиламинами алифатического и ароматического рядов. Для хлорэтиламинов при n=2 характерна большая основность, чем для соединений второго типа - при (n=1).
Гидролиз хлорэтиламинов жирно-ароматического ряда с п=2 уже в первые минуты приводит к значительной неэквивалентности количества образующихся С1- и Н+-ионов. Преобладание концентрации С1--иона свидетельствует, очевидно, о высоких скоростях образования аммониевого катиона за счет внутримолекулярной циклизации. Собственно гидролиз идет с малой скоростью. Удаление арильного радикала от атома азота на два углеродных атома (п=2) приводит к снижению гидролитической устойчивости по сравнению с таковой хлорэтиламинов, содержащих метиленовый мостик между арилом и атомом азота (n=1).
Как показали экспериментальные и клинические исследовании, наиболее выраженным антибластическим действием из группы хлорэтиламинов жирно-ароматического ряда обладает эмбитол, представляющий собой смесь пара- и орто- изомеров ксилил-бис-(?-хлорэтил) амина в соотношении 1:1.
После успешных клинических испытаний препарат был внедрен в медицинскую практику в 1958 г. для лечения лимфогранулематоза, лимфосаркомы и других заболеваний. В начале 60-х годов он был заменен синтезированным чистым орто-изомером, названным новэмбитолом, который оказался в 4 раза менее токсичным, чем эмбитол, и более эффективным по сравнению с пара-изомером и эмбитолом. В связи с отсутствием рациональной лекарственной формы новэмбитол не применяется в медицинской практике.
Хлорэтиламины на основе аминокислот, пептидов и других биологически активных веществ. Рост опухолей связан с интенсивным синтезом белка, для построения которого необходимы аминокислоты. В результате многочисленных исследований с применением изотопов установлено, что ткани опухолей in vitro и in vivo активно включают различные аминокислоты. Пептиды и аминокислоты обладают способностью проникать через мембраны раковых клеток в 4-5 раз легче, чем через мембраны нормальных клеток, в связи с чем в раковых клетках может происходить кумуляция этих веществ.
Использование аминокислот в синтезе хлорэтиламинов привело к созданию в СССР препарата сарколизнна, а за рубежом - препарата мелфалана, в которых носителем цитотоксической хлорэтиламинной группы является незаменимая аминокислота - фенилаланин (D, L-ф?/p>