Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
?менте. Например, доцетаксел обладает более выраженным эффектом в отношении активирования полимеризации тубулина и торможения его деполимеризации (примерно в два раза). При действии на клетку паклитаксела характерны некоторые изменения в строении микротрубочек, не обнаруженные при действии доцетаксела. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что образовавшиеся в присутствии паклитаксела микротрубочки содержат только 12 протофиламентов (вместо 13 в норме) и имеют диаметр 22 нМ (в отличие от 24 в норме).
Кроме того, паклитаксел индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и образование множественных звездчатых сгущений (астеров) во время митоза.
Механизмы действия разных препаратов, влияющих на микротрубочки, остаются до конца не понятыми, несмотря на большое количество накопленной информации. Установлено, что участки связывания с тубулином различны для природных винкаалкалоидов, винорелбина, колхицина, таксанов. Так, в экспериментальных исследованиях паклитаксела показано, что он, преимущественно, связывается с ?-субъединицей тубулина, при этом его способность связываться с микротрубочками выше, чем у димеров тубулина.
Таксаны эффективны при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легких, опухолях головы и шеи и др.
Подофиллотоксины. К противоопухолевым средствам растительного происхождения относят подофиллин - смесь природных веществ, выделяемая из корневищ с корнями подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum L.) семейства барбарисовых (Berberidaceae). Подофиллин содержит не менее 40% подофиллотоксина, альфа- и ?-пельтатины. Экстракт из корневищ подофилла издавна применялся в народной медицине как слабительное средств при хронических запорах, в качестве рвотного и противоглистного средства. В дальнейшем была обнаружена его цитостатическая активность, проявляющаяся блокадой митоза на стадии метафазы (по действию напоминает колхицин). Подофиллотоксин применяют местно при лечении папиллом и других новообразований кожи.
В клинической практике широко используются полусинтетические производные подофиллотоксина - эпиподофиллотоксины (этопозид и тенипозид), по механизму действия относящиеся к ингибиторам топоизомераз.
Топоизомеразы - ферменты, непосредственно участвующие в процессе репликации ДНК. Эти ферменты меняют топологическое состояние ДНК: осуществляя кратковременные разрывы и воссоединения участков ДНК, они способствуют быстрому раскручиванию и скручиванию ДНК в процессе репликации. При этом целостность цепей сохраняется.
Ингибиторы топоизомераз, связываясь с комплексом топоизомераза-ДНК, воздействуют на пространственную (топологическую) структуру фермента, снижают его активность и тем самым нарушают процесс репликации ДНК, тормозят клеточный цикл, задерживая пролиферацию клеток.
Ингибиторы топоизомераз оказывают фазоспецифичное цитотоксическое действие (в период S и G2 фазы клеточного цикла).
Этопозид и тенипозид являются ингибиторами топоизомеразы II.
Камптотецины - полусинтетические производные алкалоида камптотецина, выделенного из стеблей кустарника Camptotheca acuminata, представлены иринотеканом и топотеканом. В соответствии с механизмом действия они относятся к группе ингибиторов топоизомераз. В отличие от эпиподофиллотоксинов, камптотецины являются ингибиторами топоизомеразы I. В настоящее время иринотекан является препаратом первой линии для лечения рака толстой кишки. Топотекан широко применяется при лечении рака легкого и яичников.
Глава 2. Препараты производные бис-(?-хлорэтил)амина
.1. Классификация и история изучения
В зависимости от химической природы носителя бис-(?-хлорэтил)аминиой группы хлорэтиламины разделяются на производные алифатического ряда (эмбихин; новэмбихин), жирно-ароматического ряда (новэмбитол), ароматического ряда (хлорбутин; пафенцил), производные на основе аминокислот и пептидов (сарколизин; асалин, лофенал, фентирин), вещества, содержащие остатки азотистых гетероциклических соединений (допан), фосфорилированные производные (циклофосфан), производные полиспиртов (дегранол).
Синтез производных бис-(?-хлорэтил) амина впервые был осуществлен в конце XIX в., однако только после второй мировой войны показана возможность использования этих соединений при заболеваниях кроветворной системы и практически положено начало новой области медицинской и химической наук - химиотерапии злокачественных новообразований.
К 1950-1953 гг. было синтезировано около 500 хлорэтиламинов, но в то время некоторые из них применялись только в качестве дополнительных лечебных средств при хирургическом вмешательстве. Ограниченное их применение объяснялось тем, что хлорэтиламины, подавляя рост опухолей, действуют одновременно на все быстроделящиеся клетки. С 1955 г. исследователи осуществляли синтез многочисленных производных галоидэтиламинов с целью получения соединений с большей избирательностью действия в отношении опухолей. Если к 1960 г. было получено более 2000 производных галоидэтиламинов, то к 1978 г. количество этих соединений, синтезированных с целью изучения их противоопухолевой и противолейкозной активности, превысило 3000.
Важнейшими свойствами, характеризующими реакционную способность хлорэтиламннов, являются степень их основности как аминов, а также скорость гидролиза.
Хлорэтиламины алифатического ряда. Характерной особенностью алифатических хлорэтиламннов ?/p>