Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
?рма для сарколизина, L-форма для мелфалана).
Результаты биологических и клинических исследований показали, что сарколизин был первым соединением, вызывающим полное рассасывание ряда экспериментальных опухолей, оказывающим выраженное терапевтическое действие в отношении некоторых солидных опухолей человека. Он обладает большей избирательностью действия по сравнению с известными ?-хлорэтиламинами, но в то же время проявляет побочное токсическое действие на кроветворение, а также характеризуется ограниченным спектром противоопухолевой активности. В связи с этим как в Советском Союзе, так и за рубежом были продолжены исследования по синтезу изомеров, производных и аналогов сарколизнна. Модификация молекулы сарколизина путем получения изомеров (мета-, орто-, D- и L-сарколизин), введение в ароматическое ядро галогенов (хлор, бром, фтор) привели к созданию препаратов, которые в некоторых случаях превосходили по активности сарколизин.
Введение в онкологическую практику во второй половине 50-х годов отечественного препарата сарколизина вызвало большой интерес к хлорэтиламино-производным других аминокислот. Были синтезированы и изучены в эксперименте хлорэтиламинопроизводиые пролина.
Применение пролина в качестве носителя хлорэтиламиногруппы связано с его способностью превращаться в организме в орнитин и глютаминовую кислоту. Указанные хлорэтиламинопроизводиые пролииа обладают сравнительно малой токсичностью. Более эффективным в эксперименте оказалось 3-бис-(?-хлорэтил)аминопроизводное (азиприн), которое проявило выраженную противоопухолевую активность в отношении ряда перевиваемых опухолей. Азиприн, обладающий иным спектром действия, чем сарколизин, несколько уступает ему по активности. В клинике он не нашел применения.
Введение хлорэтиламиногруппы в тирозии привело к получению активного препарата - фентирина, применяемого в медицинской практике для лечения острого лейкоза.
Синтезированы и экспериментально изучены хлорэтиламинные производные фенилалкановых кислот на основе гистидина, являющегося, как известно, основной аминокислотой. Гистидин входит как составная часть в ядерные нуклеопротеиды, которые представляют собой одну из мишеней при действии алкилирующих веществ. Можно было предположить, что использование в качестве носителя хлорэтиламиногруппы производных гистидина отразится на направленности и избирательности действия новых веществ.
Наибольшей антибластической активностью обладает препарат гисфен метиловый эфир п-бис-(?-хлорэтил)аминофенацетил-L-гистидина. Он был предложен для клинического изучения при лейкозных заболеваниях, однако оказался малоэффективным.
Таким образом, характер аминокислоты, несущей хлорэтиламиногруппу, определяет токсичность, силу и спектр противоопухолевого действия; иа биологическую активность влияет и положение хлорэтиламииогруппы в аминокислотном остатке. Присоединение алкилирующей ?-хлорэтил аминогруппы к аминокислоте привело к изменению спектра и повышению избирательности противоопухолевого действия. В связи с этим дальнейшие поиски соединений с возможно большей избирательностью действия были направлены на использование в качестве носителей цитотоксической группы пептидов и других биологически активных веществ.
На основе п-бис-(?-хлорэтил) аминофенилуксусной и п-бис-(?-хлорэтил)аминофенилмасляной кислот был синтезирован ряд соединений типа амидов, близких к пептидам сарколизииа.
Соединения отличаются друг от друга природой аминокислоты, присоединенной к п-бис-(?-хлорэтил)аминофенилуксусной кислоте (хлорфенацил), которая обладает выраженным антибластическим действием. Присоединение к хлорфенацилу посредством амидной связи различных аминокислот приводит к значительному снижению токсичности полученных соединений. При замене одной аминокислоты в молекуле амида на другую изменяются сила и спектр противоопухолевого действия хлорэтиламинов. Предполагается, что неодинаковая противоопухолевая активность этих соединений обусловлена различиями в использовании разными видами опухолей тех незаменимых аминокислот, которые входят в состав указанных соединений.
Кроме того, структура аминокислоты - носителя алкилирующей группы, очевидно, оказывает влияние на процессы распределения вещества в организме, перенос его через мембраны и катаболический распад. При замене природной, аминокислоты (?-фенил-а-аланина) на неприродную (?-фенил-?-аланин)антибластическое действие соединения снижается. Это свидетельствует о том, что противоопухолевые препараты следует создавать на основе природных соединений, которые могут играть определенную роль в обмене веществ опухолевой ткани. Среди бис-(?-хлорэтил)аминных производных фенилалкановых кислот наиболее эффективным оказался лофенал - п-(бис-(?-хлорэтил)аминофенацетил)-D,L-фенилаланин.
Этот препарат отличается от сарколизина спектром противоопухолевого действия.
В связи с предположением Л. Ф. Ларионова о возможности усиления противоопухолевых свойств хлорэтиламинов и этилениминов путем присоединения их к природным гетероциклическим соединениям, играющим значительную роль в обмене веществ, были синтезированы хлорэтиламинные производные пиримидина. Пиримидины являются биологически важными соединениями, так как входят в состав нуклеиновых кислот, некоторых витаминов и коферментов. При получении таких соединений учитывались особенности метаболизма опухолевых клеток, заклю