Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
µмый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли - тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.
Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен - эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания - рак молочной железы у женщин - тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы, опухолей гипофиза и др.
К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Их действие связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях, биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают. Антиандрогенное действие свойственно в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в т.ч. прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным самих андрогенов. Из стероидных антиандрогенов наиболее известен ципротерон. В 70-х гг. XX в. появились сообщения о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений - производных карбоксианилида (флутамид и др.). Применяют антиандрогены в основном при раке предстательной железы. Область их использования включает также гиперандрогенные состояния у женщин (гирсутизм, облысение и др.), раннее половое созревание у детей.
Среди антиандрогенов выделяют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) - бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действия) - ципротерон.
Флутамид и бикалутамид блокируют связывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего препятствуют проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом препятствуют росту опухоли. После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.
Ципротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокирования действия дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавляет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. Одновременно с тестостероном в крови снижается содержание ЛГ и ФСГ.
Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу - внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ). Одним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы является финастерид, применяющийся при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Гипоталамические рилизинг-факторы - эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) - гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ, нежели ФСГ, поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).
ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ. Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.
Синтетические гонадолиберины - нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин - аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона - содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина - в 36 раз, бусерелина - в 50 раз, а T1/2 синтетических гонадотропинов - 90 - 120 мин - намного превышает T1/2 нативного ГнРГ.
В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ: бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.
Г