Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
?единений, которые в отличие от других алкилирующих соединений почти не вызывают лейкопении, проявляй в эксперименте высокую противоопухолевую активность.
Получены фосфорилированные хлорэтиламииы, содержащие только остатки гетероциклических соединений.
Синтезируя соединения с большим количеством электрофильных центров, исследователи предполагали увеличить избирательность противоопухолевого действия. Однако в большинстве случаев полифункциональные алкилирующие соединения отличались низкой эффективностью. Это объясняется тем, что повышенная реакционная способность таких соединений не дает им возможности поступать в ткань опухоли в неизмененном виде, поскольку они взаимодействуют с клеточными субстратами вблизи места их введения в организм.
Синтезированы фосфорилированные хлорэтиламины, содержащие гидразидную группу, - хлористоводородные соли ариловых эфироз гидразидо-N,N-бис-(?-хлорэтил)амидофосфорных кислот.
Введение гидразидной группировки в молекулу фосфорилированного хлорэтиламина привело к уменьшению токсичности соединений (примерно в 5 раз) при сохранении характера биологического действия. Особенностями этой группы веществ являются отсутствие угнетения системы кроветворения и избирательность действия. Отдельные представители ее обладают выраженной противолейкозной активностью в эксперименте, не уступая по эффективности хлорбутину.
Синтезированы аналоги циклофосфана, содержащие перекисную группу, продолжаются исследования по получению аналогов циклофосфана, содержащих различные заместители в цикле.
Фосфорилированные хлорэтиламины отличаются сравнительно высокой стабильностью. Вследствие индуктивного эффекта фосфорильных групп уменьшены основность атома азота, а также подвижность атома хлора в хлорэтильных группах данных соединений.
Этим объясняется значительно более медленный гидролиз фосфорилированных хлорэтиламинов по сравнению с гидролизом нефосфорилированных. Гидролиз фосфорилированных хлорэтиламинов линейной структуры, в частности диариловых эфиров бис-(?-хлорэтил)амидофосфорной кислоты, изучен достаточно подробно. Оказалось, что при растворении дифенилового эфира бис-(?-хлорэтил)амидофосфорной кислоты в водном растворе бикарбоната натрия (рН 8,3) сразу же образуется 43% ионного хлора. С помощью хроматографического контроля установлено, что гидролитическое расщепление дифенилового эфира бис-(?-хлорэтил)амидофосфорной кислоты осуществляется сравнительно быстро и заканчивается в течение 20 мин после его растворения с образованием натриевой соли дифенилового эфира фосфорной кислоты и 2-хлорэтил-2-оксиэтиламина. Образование последнего, вероятно, является результатом гидролиза бис-(?-хлорэтил)амина, который получается на первом этапе при расщеплении амидной связи Р-N.
.2 Хлорбутин
Синонимы: Хлорамбуцил, Лейкеран, Амбохлорин, Хлораминофен, Эхлорил, Линфолизин, Лейкоран, Ленукоран.
Синтез. В качестве исходного вещества для получения хлорбутина применяется метиловый эфир ?-(п-аминофенил)масляной кислоты (I), который при взаимодействии с окисью этилена (II) образует метиловый эфир ?-[п-бис(?-оксиэтил)аминофенил]-масляной кислоты (III). При действии на III хлороксида фосфора (IV) в растворе бензола образуется метиловый эфир ?-[п-бис(?-хлорэтил) аминофенил]масляной кислоты (V), из которого обработкой соляной кислотой получают ?-[п-бис(?-хлорэтил)аминофенил]масляную кислоту- хлорбутин (VI).
Фармакологическое действие. Хлорбутин является алкилируюшим (вызывающим химические процессы в клетке, приводящие к нарушению стабильности ДНК - дезоксирибонуклеиновой кислоты, содержащейся в основном в ядре клетки и являющейся носителем генной информации) цитостатическим (препятствующим росту клеток) препаратом; оказывает угнетающее действие на кроветворную ткань и гиперплазированные (опухолевые) ткани, Препарат влияет более избирательно на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы (клетки крови, относящиеся к лейкоцитам),
Показания к применению. Назначают хлорбутин внутрь при хроническом лимфолейкозе (раке крови, при котором источником опухолевого процесса являются лимфобласты - клетки костного мозга, из которых развиваются форменные элементы крови - лимфоциты), преимущественно при лейкемических формах; лимфо- и ретикулосаркоме (форме злокачественной опухоли, возникающей из лимфоидной и рыхлой соединительной ткани); лимфогранулематозе (раке лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток), а также при раке яичников.
Способ применения и дозы. Применяют внутрь ежедневно в виде таблеток. Суточная доза при хроническом лимфолейкозе составляет от 2 до 10 мг (в зависимости от степени лейкоцитоза - увеличения содержания лейкоцитов в крови). Курс лечения - от 3 до 6 нед. Общая доза на курс лечения - 200-400 мг. При уменьшении количества лейкоцитов в крови до 2,5-2,0*109/л больного переводят на поддерживающую терапию, назначая по 2-6 мг в неделю в течение года и более.
У больных лимфогранулематозом без лейко- и тромбоцитопении (без уменьшения числа лейкоцитов и тромбоцитов в крови) начинают с ежедневной разовой дозы 20 мг; к концу курса снижают дозу до 10 мг. Количество препарата на курс - 400-500 мг.
Хлорбутин применяют также в качестве иммунодепрессанта (лекарственного средства, подавляющего защитные силы организма). Доза - 5-10 мг в сутки.