Б. В. Дривотинов профессор кафедры нервных и нейрохирурги-ческих болезней Белорусского государственного медицинского университета

Вид материала

Диплом

Содержание Новое в лечении эпилепсии у детей Ключевые слова

Подобный материал:

• Методические рекомендации Иркутск 1983, 528.12kb.
• Тревожность у детей с гиперактивностью и дефицитом внимания: терапевтическая эффективность, 130.2kb.
• Ректор Первого Московского государственного медицинского университета, член-корреспондент, 70.52kb.
• Нарушения познавательной деятельности у детей с эпилепсией и их коррекция 19. 00., 540.83kb.
• СоставителИ: В. М. Борздов, 76.29kb.
• Кафедра патологической физиологии, 390.26kb.
• В. В. Лысак «23» декабря 2009 г. Регистрационный № уд- 2334 /уч. Молекулярная биология, 80.33kb.
• Дисциплина «Неорганическая химия» является одной из основных в системе химического, 400.54kb.
• Учебная программа для высших учебных заведений по специальности 1- 31 03 06 Экономическая, 72.2kb.
• Детский сон – залог здоровья!, 189.43kb.

^

НОВОЕ В ЛЕЧЕНИИ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

В.М. Студеникин, С.В. Балканская, Л.М. Высоцкая, Э.М. Курбайтаева, В.И. Шелковский, Л.А. Пак

НИИ педиатрии Государственного учреждения Научный центр здоровья детей Российской Академии медицинских наук, г. Москва

^ Ключевые слова: топирамат, топамакс, антиэпилептические препараты, эпилепсия, дети.

Эпилепсия – самое распространенное пароксизмальное нарушение функций ЦНС, для лечения которого в настоящее время используются около 20-и антиэпилептических препаратов (АЭП). Подавляющее их большинство обладает сравнительно высоким потенциалом нежелательного взаимодействия при назначении АЭП в составе комплексной терапии, что снижает терапевтическую ценность лечения. В этой связи очевиден ряд преимуществ топирамата – нового АЭП, относящегося к классу сульфамат-замещенных моносахаридов, обладающего свойствами исключительной утилизации и биодоступности и не демонстрирующего антитерапевтического взаимодействия с другими антиконвульсантами. Считается, что новые АЭП (второго поколения) должны обладать не менее, чем двумя основными свойствами: 1) эффективностью, не меньшей или превышающей таковую традиционных антиконвульсантов (первого поколения), а также 2) меньшим числом и выраженностью побочных эффектов. Препарат топирамат (топамакс), производимый компанией «Янссен Силаг» в полной мере отвечает указанным требованиям.

Далеко не все механизмы действия и фармакологические свойства топирамата окончательно изучены. Экспериментально установлено, что топирамат эффективен при парциальных и генерализованных эпилептических припадках, антиэпилептическая активность подтверждена в ходе исследований на культурах нейронов (биохимическими и электрофизиологическими исследованиями). Топирамат достоверно уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейронов в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на Na-каналы, а также от состояния нейронов. Он потенцирует активность гамма-аминобутирата в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов и модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) и NMDA-рецепторов и угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Характеризуя механизмы действия АЭП, White H.S. с соавт. (2007) особо подчеркивают, что топирамат ограничивает глутамат-опосредуемую эксайтоторную нейропередачу, оказывая действие более чем на одну молекулярную мишень (то есть имеются основания и прямые показания для использования этого АЭП при рефрактерных формах эпилепсии).

Топирамату свойственны различные механизмы антиэпилептического действия (блокировка натриевых и кальциевых каналов, ингибирование глутаматных рецепторов, а также потенцирование так называемых «GABA-рецепторов» и т.д.), обеспечивающие широкий спектр противосудорожной активности. В Российской Федерации топирамат (топамакс) нашел применение в детской эпилептологии, начиная с 2003 года (зарегистрирован в 2002 году).

Известно, что при соблюдении терапевтических концентраций топирамата в крови всего 13-17% препарата связываются с белками плазмы. Фармакокинетический профиль топирамата характеризуется быстрой и практически полной абсорбцией. Линейная фармакокинетика топирамата позволяет предполагать возможные изменения его концентрации в плазме крови при различных режимах дозирования.

Препарат может использоваться вне зависимости от приема пищи. Его фармакокинетические свойства позволяют ограничить кратность приема данного лекарственного средства (до одного-двух приемов в день), а также достигать устойчивой концентрации топирамата в течение всего одной недели. Прием топирамата одновременно с пищей может влиять на скорость, но не на выраженность абсорбции препарата в организме.

Парциальные припадки с вторично-генерализованными тонико-клоническими судорогами (или без таковых) наиболее часто встречаются у пациентов любого возраста (у детей с эпилепсией – в 6-и случаях из 10-и). Топирамат показан для применения в составе моно- и политерапии эпилепсии у взрослых и детей (старше 2 лет) при наличии именно начальных парциальных припадков или генерализованных тонико-клонических приступов; он является средством комплексного лечения резистентных к фармакотерапии приступов, связанных с синдромом Леннокса-Гасто и другими рефрактерными эпилептическими синдромами. Не исключено, что аннотационные ограничения к применению топирамата у детей в возрасте до 2-х лет в ближайшее время будут пересмотрены, так как в настоящее время ведутся широкомасштабные международные мультицентровые клинические испытания (по двум протоколам TOPMAT-PEP-1002 и TOPMAT-PEP-3001) новых лекарственных форм препарата, предназначенных для лечения пациентов с эпилепсией в возрасте до 24 месяцев.

В режиме монотерапии рекомендуемая минимальная эффективная доза топирамата у детей составляет около 6 мг/кг/сутки, а при использовании препарата в комплексе с другими АЭП в детском возрасте терапевтический диапазон дозы варьирует от 5 до 9 мг/кг/сутки (при 2-кратном приеме). В некоторых случаях клинический эффект может быть достигнут при однократном приеме препарата в течение суток.

Публикации Ritter F. с соавт. (2000), Сross H.J. (2002), Holland K.D. и Wyllie P.E. (2000), Wheless J.W. (2000), Villenuеve N. с соавт. (2002) и Kroll-Seger J. с соавт. (2006) указывают на эффективность применения топирамата у детей с различными эпилептическими синдромами, сопровождающимися локализационно-обусловленными припадками, генерализованными приступами, инфантильными спазмами и другими видами рефрактерных эпилепсий (cиндром Драве и т.д.). В свою очередь, Verotti A. с соавт. (2007) на основании наблюдения представительной группы пациентов (55 больных) приводят данные, в соответствии с которыми топирамат является эффективным средством для лечения лобной эпилепсии (в режиме монотерапии, при первичном установлении диагноза).

Наш собственный 4-летний опыт клинического применения препарата топирамат при эпилепсии у детей к настоящему времени позволяет подтвердить данные, представленные зарубежными коллегами. Так, в исследованиях Балканской С.В. (2004) топирамат (топамакс) получали 26 детей (возраст от 2 до 18 лет) с различными формами эпилепсии (симптоматическая парциальная, криптогенная парциальная, идиопатическая генерализованная) в составе монотерапии (6 пациентов) и политерапии (20 больных) в дозе от 5,2 мг/кг/сутки до 7,4 мг/кг/сутки (в возрасте до 12 лет – 75-200 мг/сут, старше 12 лет – 150-500 мг/сутки). Эффективность проведенной терапии выглядела следующим образом: урежение частоты приступов на 50% и более – у 20 пациентов, то есть 76,9% (в том числе: полная ремиссия – 6 случаев, ремиссия продолжительностью 1-3 месяца – 4 наблюдения), урежение приступов менее чем на 50% – у 6 детей (23,1%).

Кроме того, нами подтвержден когнитивно-модулирующий (стимулирующий) эффект топирамата при его использовании в режимах моно- и политерапии. По нашим данным, наиболее очевидными параметрами когнитивных функций (КФ), подверженными положительному влиянию препарата при его применении в лечении детей с эпилеписей были следующие: внимание, память, моторная координация и оперативная деятельность (статистически достоверно). Позитивное действие препарата на указанные психофизиологические параметры регистрировалось в ходе вербального (логопедо-дефектологического) и компьютерного тестирования КФ с использованием тестовой компьютерной системы (ТКС) «Психомат» (включающей системные диагностико-исследовательские программы типа «Ритмотест», «Бинатест», «Мнемотест»). Дополнительно отмечено положительное влияние топамакса на отдельные поведенческие характеристики детей с эпилепсией. Таким образом, нами получены данные, позволяющие рассматривать топирамат в качестве когнитивно-модулирующего АЭП.

Эти результаты вполне согласуются с гипотезой, высказанной Ketter T.A. с соавт. (1999), в соответствии с которой все известные на сегодняшний день АЭП обладают положительными или отрицательными психиатрическими эффектами, спектр которых включает стимулирующее или седативное (супрессорное) действие различной направленности и выраженности. Ketter T.A. с соавт. (1999) относят топирамат к АЭП со «смешанным профилем психиатрических эффектов», а Зозуля И.С. с соавт. (2005) указывают, что топирамат принадлежит к числу агонистов ГАМК, что объясняет его нейропротективное и антигипоксическое действие, предположительно являющееся субстратом когнитивно-модулирующих эффектов. Несмотря на некоторую дискутабельность когнитивного профиля препарата, представленную в публикации Gomer B. с соавт. (2007), по мнению Zullino D.F. с соавт. (2007) и многих других исследователей топирамат следует рассматривать в качестве когнитивно-модулирующего средства, наряду с такими новыми АЭП, как, например, ламотриджин и леветирацетам.

Хотя на фоне применения топирамата возможно возникновение ряда побочных реакций (атаксия, головокружение, усталость, парестезии, головные боли, сонливость, нарушения концентрации внимания, кишечные расстройства, снижение массы тела), препарату в значительно меньшей степени свойственны такие нежелательные эффекты, как возбуждение, индуцированная эмоциональная лабильность, афазия, амнезия, диплопия, анорексия, тошнота, нистагм, нефролитиаз, нарушения зрения и речи, а также извращение вкусовых ощущений. Побочные реакции топирамата в большинстве случаев транзиторны и выражены умеренно (они отмечаются преимущественно в периоде титрования дозы препарата). Loiseau P. (1996) указывает, что переносимость топирамата у большинства пациентов значительно лучше, чем таковая практически всех традиционных АЭП.

Как указывалось выше, важным моментом являются аспекты лекарственного взаимодействия АЭП. Назначение фенитоина (дифенин) и карбамазепина в составе комплексной терапии с использованием топирамата приводит к снижению содержания последнего в плазме крови, что следует учитывать при комбинированной терапии эпилепсии. В свою очередь, добавление топирамата к терапии другими АЭП (вальпроаты, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и др.) практически не влияет на уровни их концентрации в крови.

Лишь в редких случаях присоединение топирамата к терапии мало используемым в РФ фенитоином индуцирует повышение концентрации последнего в плазме.

Добавление к терапии топамаксом и/или отмена вальпроатов не сопровождаются значимыми изменениями концентрации топирамата в крови, а возможность сохранения при этом дозы топирамата без изменений чрезвычайно привлекательна.

Неоспоримыми преимуществами препарата топамакс являются высокая биодоступность и быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте, слабое связывание с белками плазмы, линейная фармакокинетика (нет необходимости в мониторировании содержания топирамата в крови), выраженный период полураспада и адекватный период выравнивания концентрации топирамата. Большое значение имеет отсутствие снижения концентрации других АЭП и фармакокинетических взаимодействий с ними, а также описанный когнитивно-модулирующий эффект топирамата. По мнению Aldenkamp A.P. (2006), при лечении эпилепсии следует рассматривать 2 основных стратегии: контроль приступов и адекватное состояние когнитивных функций; причем, ни один их этих аспектов не должен игнорироваться или достигаться в ущерб другому.

Имеющиеся данные литературы позволяют рассчитывать на эффективность топирамата при лечении эпилептических синдромов, сопутствующих непереносимости глютена у детей (целиакии).

Нет сомнений, что появление в Российской Федерации топирамата пополнило арсенал антиэпилептических средств, применяемых детскими неврологами страны современным эффективным препаратом, позволяющим добиться улучшения прогноза болезни и качества жизни пациентов, страдающих эпилепсией.

Эпилепсия – не единственное показание к применению топирамата. Так, например, Jiang W. с соавт. (2007) рассматривают препарат в качестве эффективного средства для лечения детской альтернирующей гемиплегии; Tucker P. с соавт. (2007) – для посттравматических стрессовых расстройств; Benoliel R. с соавт. (2007) – для орофациальных нейропатий (тройничного нерва и др.); Aziz R. с соавт. (2006) – для биполярных/аффективных нарушений и т.д.

Помимо использования топирамата при различных видах эпилепсии, в психоневрологическом отделении нашего учреждения (НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН) впервые в Российской Федерации получен положительный опыт применения препарата топамакс (топирамат) в превентивном лечении хронической мигрени у детей.