Учебное пособие (Издание второе, дополненное и переработанное) Казань 2005 удк 616. 15-053. 2 Ббк 57. 33
| Вид материала | Учебное пособие |
- Учебник издание пятое, переработанное и дополненное проспект москва 2001 Том 3 удк, 11230.01kb.
- Учебник издание пятое, переработанное и дополненное проспект москва 2001 Том 3 удк, 11433.24kb.
- Методические рекомендации Издание второе, переработанное и дополненное Минск 2006 удк, 270.38kb.
- К. С. Гаджиев введение в политическую науку издание второе, переработанное и дополненное, 7545.88kb.
- Учебное пособие Тверь, 2007 удк 616-053. 5-084 (613. 955) ббк 51., 7388.84kb.
- Учебное пособие Издание второе, переработанное и дополненное Минск Право и экономика, 1112.22kb.
- Учебное пособие Уфа 2008 удк 616. 97: 616. 5(07) ббк 55., 7232.11kb.
- Учебное пособие для технических вузов Серия «Современное высшее образование», 19249.92kb.
- Открытое общество и его враги. Том I. Чары Платона, 8727.87kb.
- Учебное пособие Казань кгту 2007 удк 31 (075) 502/ 504 ббк 60., 1553.23kb.
Инфузионная терапия у детей с геморрагическим васкулитом
| Препарат | Показания | ^ Суточная доза |
| Реополиглюкин (реомакродекс) | Выраженная кожная пурпура с тромбогеморрагическим компонентом, ангионевротический отек, абдоминальный синдром | 10-20 мл/кг в/в капельно |
| Глюкозо-новокаиновая смесь 1:1 | Абдоминальный синдром, признаки ОПН | 10 мл/год жизни, не бо-лее 100 мл в/в капельно |
| Контрикал Трасилол Гордокс | Абдоминальный синдром, клинико- лабораторные и УЗИ-признаки реактивного панкреатита | 20-40 тыс. ед./инфузия 50-100 тыс. ед./инфузия 10—20 тыс. ед./кг |
| Свежезамороженная плазма + гепарин 500 ед. на 50 мл плазмы | Неэффективность терапии, дефицит АТ-III (кроме больных нефритом) | 10-20 мл/кг |
8. Антибактериальная терапия показана при сопутствующей инфекции или обострении хронических очагов инфекции с учетом переносимости препаратов, а также при упорном волнообразном течении кожного синдрома как терапия ex uvantibus. Показаны антибиотики нового поколения макролидов (сумамед, рулид, клацид и др.) на 5-7 дней, при капилляротоксическом нефрите курс антибактериальной терапии с использованием также препаратов других групп может быть удлинен до 4 нед. В большинстве случаев от назначения антибиотиков следует воздержаться, поскольку они способны провоцировать обострение процесса. Суставной синдром, повышение температуры тела, лейкоцитоз и увеличение СОЭ при ГВ обусловлены процессами иммуного ассептического генеза и не служат показанием для назначения антибиотика.
9. Относительно применения глюкокортикостероидов (ГКС) при ГВ у детей имеются 2 противоположные точки зрения:
- ГКС противопоказаны при ГВ у детей, так как опасны из-за усиления гиперкоагуляции;
- показаны во всех случаях тяжелого течения ГВ, при буллезных и буллезно-некротических формах кожной пурпуры, при абдоминальном и суставном синдромах, при некоторых вариантах капилляротоксического нефрита.
Гиперкоагуляционный эффект ГКС “перекрывается” рациональным назначением дезагрегантов и гепарина. Учитываются противовоспалительный и иммуносупрессивный механизмы действия ГКС. В результате противовоспалительного действия ГКС уменьшается экссудация плазмы и диапедез форменных элементов крови, отмечается мембраностабилизирующее действие, угнетается активность БАВ, тормозятся освобождение арахидоновой кислоты из тромбоцитов и образование тромбоксана А, и PG - мощных тромбоцит-агрегирующих агентов.
Рекомендуемые суточные дозы составляют 2 мг/кг, а длительность применения зависит от клинического варианта ГВ (табл. 12). Пульс-терапия ГКС у больных ГВ прменяется при тяжелых поражениях почек.
Таблица 12
^ Применение глюкокортикостероидов у детей при геморрагическом
васкулите
| ^ Клинический вариант ГВ | Суточная доза | Длительность применения | Схема отмены |
| Распространенная кожная пурпура, буллезно-некротические экссудативные элементы | 2 мг/кг per os | 7-14 дней | 5 мг через 1-2 дня |
| Абдоминальный синдром | 2мг/кг, в/в или per os | 7-14 дней | 5 мг через I-2 дня |
| Волнообразное течение кожной пурпуры | 2 мг/кг per os | 7-21 день | 5 мг через 1-Здня |
| Нефрит при ГВ с макрогематурией Нефрит при ГВ с нефротическим синдромом | 2 мг/кг per os 2 мг/кг per os | 21 день 4-6 недель с последующим переходом на альтернирующий режим | 5 мг через 6-7 дней 0,25 мг на кг массы тела 1 раз 5 дней |
Как правило, вышеперечисленные средства лечения при остром течении ГВ являются достаточными, позволяют получить хороший терапевтический эффект. Но волнообразное течение, рецидивы ГВ, нефрит при ГВ требуют пересмотра, коррекции терапии, использования других препаратов.
^ Альтернативные средства лечения. В качестве таких средств могут быть рекомендованы: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), мембраностабилизаторы, иммунокорригирующие препараты, антиметаболиты и цитостатики.
1. НПВП - ортофен (вольтарен, диклофенак натрия), индометацин - показаны при наличии противопоказаний к назначению ГКС и сохраняющейся активности ГВ. Эти препараты уменьшают степень выраженности экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, ингибируют синтез циклооксигеназы тромбоцитов и PG, снижают свободнорадикальный “стресс” и уменьшают повреждение клеточных мембран. Рекомендуются НПВП при волнообразном течении ГВ. Суточная доза 1-2 мг/кг на 2-3 приема, кроме индометацина, суточная доза которого 2-4 мг/кг. Продолжительность лечения 4-6 нед. Не следует назначать НПВП одновременно с аспирином, так как они вытесняются из связи с белками крови и быстро выводятся с желчью в кишечник.
2. Противовоспалительным эффектом обладает производное хинолина - плаквенил, который показан при всех вариантах нефрита при ГВ. Установлено, что плаквенил обладает иммунокорригирующим, антиоксидантным, антиагрегантными и другими эффектами. Суточная доза плаквенила 4-6 мг/кг, длительность применения от 4 до 12 мес. С учетом побочного действия, особенно поражения глаз, должен быть систематический контроль за лечением плаквенилом. Важным лечебным эффектом плаквенила является его “стероидсберегающее” действие, поэтому его назначение показано при снижении дозы ГКС.
3. Препараты мембраностабилизирующего действия:
- витамин Е 5-l0 мг/кг/сут в течение месяца;
- ретинол 1,5-2 мг/кг в течение 2 нед;
- рутин 3-5 мг/кг 1 месяц;
- димефосфон 50-75 мг/кг 1 мес.
Эти препараты показаны при выраженной кожной пурпуре, при волнообразном течении ГВ, при нефрите (после снижения степени активности последнего). Мембраностабилизаторы улучшают трофику и увеличивают регенерацию тканей, подавляют свободнорадикальные реакции, увеличивают активность НПВП, снижают проницаемость сосудистой стенки.
4. Иммунокорригирующие препараты целесообразны при волнообразном течении ГВ и капилляротоксическом нефрите. Это может быть дибазол, увеличивающий синтез нуклеиновых кислот, интерферона, усиливающий активность фагоцитов. Суточная доза дибазола 1 -2 мг/кг в 2 приема в течение 4 нед.
Иммунокорригирующим действием обладают также антиоксиданты и низкоэнергетическое лазерное излучение (ЛИ). ЛИ может быть использовано при волнообразном и рецидивирующем течении ГВ и длительной макрогематурии при нефрите. Начальный курс ЛИ 3-4 сеанса на крупные вены, а затем на рефлексогенные зоны на уровне ThIX-ThXII 6-7 ceaнсов, что приводит к уменьшению степени гематурии с последующим достижением клинико-лабораторной ремиссии. Этот метод лечения следует рассматривать как одно из средств комплексной терапии ГВ у детей.
5. Антиметаболиты (азатиоприн) и цитостатики используются при капилляротоксическом нефрите при наличии противопоказаний к назначению ГКС, при отсутствии эффекта от их применения, при обострении нефрита с макрогематурией.
Азатиоприн применяется в терапевтической дозе 2-2,5 мг/кг/сут без побочных эффектов. Более высокая доза, как это рекомендуется при капилляротоксическом нефрите, 4-5 мг/кг не оправдана, так как сопровождается значительной лейкопенией и азотемией. Лечебный эффект азатиоприна развивается медленно, через 10-12 нед, поэтому лечение должно быть продолжительным, до 6 мес под контролем анализов периферической крови. На фоне интеркуррентных заболеваний (ОРВИ и др.) дозу азатиоприна следует снизить на 50%. Азатиоприн назначают на фоне продолжающегося лечения дезагрегантами и/или антикоагулянтами.
6. Плазмаферез (ПА) рассматривается отдельно как метод лечения при ГВ у детей. Накоплен достаточно большой клинический опыт его применения при аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваниях, в том числе у детей. Лечебный эффект ПА достигается за счет элиминации иммунных комплексов и антител, медиаторов воспаления, продуктов тканевого метаболизма. В результате восстанавливаются реологические свойства крови, деблокируется система клеточного иммунитета. У детей, больных ГВ, ПА может быть эффективен при буллезно-некротической форме простой пурпуры, упорном волнообразном течении кожного и/или абдоминального синдромов, рефракторных к базисной терапии. При более длительном течении ГВ отмечается рефрактерность к лечению ПА. Решать вопрос о проведении сеансов ПА следует индивидуально.
^ Симптоматическая или сопроводительная терапия ГВ у детей включает обязательную санацию хронических очагов инфекции, в том числе дегельминтизацию, лечение лямблиоза, геликобактериоза при хроническом гастрите или гастродуодените, применение антацидных препаратов при указанных заболеваниях и во время лечения ГКС. В терапию могут быть включены обезболивающие (баралгин и др.) и спазмолитического действия препараты (но-шпа). При соблюдении изложенных принципов рационально подобранной терапии ГВ, как правило, не требуются обезболивающие средства.
^ Диспансерное наблюдение.
Реабилитация детей, перенесших ГВ, должна быть направлена на профилактику рецидива заболевания. Она включает:
- диспансерное наблюдение 1 раз в 1-3 мес не менее года после выписки из стационара;
- выявление и санацию хронических очагов инфекции;
- лечение сопутствующих заболеваний;
- профилактику охлаждений и интеркуррентных заболеваний;
- гипоаллергенную диету в течение 1 года;
- отвод от профилактических прививок на 2-3 года, далее вопрос решается индивидуально;
- при нефрите необходим домашний режим и обучение на дому;
- при ОРВИ показаны дезагреганты и антибиотики на 7-10 дней;
- контроль за анализами мочи, в том числе проба по Зимницкому 1 раз в 1-3 мес;
- УЗИ почек 1 раз в 3 мес.
^ Ведение больного в клинике
1. Анамнез. Обращается внимание на состояние здоровья родителей, братьев, сестер (наличие у родственников системных заболеваний, геморрагических высыпаний и степень их выраженности). Уточняются аллергические заболевания и аллергические реакции на лекарственные препараты, продукты питания и пр. Выясняются перенесенные ребенком за 3-4 мес до появления ГВ заболевания, особенности питания, аллергические реакции на пищу, медикаменты, а также аллергические заболевания (нейродермит, бронхиальная астма, крапивница и др.). Необходимо уточнить, чти непосредственно предшествовало началу геморрагическогo синдрома (инфекционные заболевания, ангина, отит, профилактические прививки, укусы насекомых, инсоляция, погрешности в питании и др.). Через какoe время после воздействия провоцирующего фактора появились признаки геморрагического васкулита.
Первые симптомы заболевания: кожные высыпания (характер, локализация, распространенность), суставной и абдоминальный синдромы, общие симптомы. Какое лечение проводилось, его продолжительность и эффективность.
2. Клинические данные. Оценивается общее состояние ребенка, его физическое развитие. Подробно описывается характер высыпаний на коже и слизистых оболочках (количество, локализация, симметричность расположения, размеры и т.д.). Типичными высыпаниями при геморрагическом васкулите считаются пятнистопапулезные экссудативно-геморрагические элементы сыпи, симметрично расположенные преимущественно на разгибательных поверхностях нижних и верхних конечностей, ягодицах, ушных раковинах, реже на груди, спине, лице. Возможен иной характер сыпи: с некрозами, петехиальные, уртикарные, эритемоподобные, везикуло-некротические и другие высыпания. При суставном синдроме указывается его выраженность: отек, "поли- и моноартрит", нарушение функции, окружность суставов и др.
При абдоминальном синдроме описываются его проявления: боли в животе, тошнота, рвота, жидкий стул, примесь крови в стуле, задержка стула, форма живота, болезненность при пальпации, симптомы раздражения брюшины, цвет мочи, нарушение мочеиспускания. Оценивается состояние сердечно-сосудистой системы (возможна тахикардия, приглушение 1 тона, нечистота его или систолический шум на верхушке, экстрасистолия). Измеряется артериальное давление на руках и ногах с обеих сторон.
^ План обследования
1. Клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов и гематокрита, длительности кровотечения.
2. Биохимический анализ крови: общий белок, белковые фракции, CRB, серомукоид.
3. Определение иммуноглобулинов и циркулирующих иммунокомплексов, компонентов системы комплемента, ЦИК.
4. Исследование коагулограммы (время свертывания, VШ фактор, протромбиновый комплекс, фактор Виллебранда или агрегация тромбоцитов с ристомицином, антитромбин-Ш. свободный гепарин, фибриноген, продукты деградации фибриногена, растворимые комплексы фибрин-мономеров, этаноловый тест, протаинсульфатный тест).
5. Анализ мочи общий.
6. Анализ мочи по Нечипоренко, проба Зимницкого, клиренс по эндогенному креатинину, УЗИ почек и др. при почечном синдроме.
7. Копрограмма.
8. Осмотр ЛОР и стоматолога для выявления очагов хронической инфекции.
9. Вирусологическое обследование (вирусные гепатиты, ЦМВ и др.).
III. План динамического наблюдения.
1. Клинический анализ крови 1 раз в 10 дней.
2. Гематокрит - по показаниям.
3. Коагулограмма для контроля гипокоагуляционного эффекта проводимой терапии - по показаниям (при отстутствии эффекта от проводимой базисной терапии).
4. Биохимический анализ крови - по показаниям.
5. Анализ мочи общий 1 раз в 10 дней (при почечном синдроме - по мере необходимости),
6. Анализ мочи по Нечипоренко, проба Зимницкого — по показаниям. Необходимо ежедневно описывать состояние кожи и слизистых, отмечать новые высыпания с подробной их характеристикой, динамику геморрагических элементов, суставного, абдоминального синдромов, состояние сердечно-сосудистой системы, артериальное давление не реже 1 раза в 3 дня (при стероидной терапии - ежедневно), размеры печени, цвет мочи и кала.
^ ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ У ДЕТЕЙ
Лейкоз - это первичное опухолевое заболевание костного мозга, в основе которого лежит системная гиперплазия кроветворной ткани, сопровождающаяся омоложением состава периферической крови, костного мозга и появлением в организме очагов патологического экстрамедуллярного кроветворения.
Заболеваемость лейкозами в разных регионах колеблется от 2 до 5 на 100000 детей до 15 лет, с риском в возрасте 2-4 года. По данным Н.С. Кисляк острый лимфобластный лейкоз диагностируется в 80%, острый миелобластный - у 15% заболевших. Отмечают преобладающее число больных мальчиков над девочками.
Этиология. По имеющимся данным, лейкозы полиэтиологичны, так как не установлено одной какой-либо безусловно вызывающей лейкоз причины. Существует несколько теорий о возникновении лейкоза.
^ Химические вещества. Из экзогенных факторов, способных вызвать развитие лейкоза ведущая роль принадлежит бензолу и другим ароматическим углеводам. Бензол рассматривается как коканцерогенный фактор (Зорина Л.А., 1976), способствующий развитию лейкоза лишь в сочетании с какими-то эндогенными причинами. Установлено что, бензол метаболизируется цитохромами в печени до промежуточных продуктов, которые концентрируются в костном мозге и, возможно, превращаются энзимами гемопоэтических клеток (миелопероксидазой, эозинофильной пероксидазой, простагландин - Н - пероксидазой) в мутантные агенты (Smith и соавт., 1990).
Последние годы уделяется особое внимание пестицидам, так как они способны создавать высокую концентрацию в пище, и могут быть фактором риска развития солидных опухолей (Axebcon, 1987). Нитраты, содержащиеся в пище, могут преобразовываться в организме человека в мутагенные N – нитрозо-вещества (М.Б. Белогурова, 2002).
Lowengart и соавт. (1987) установили повышенный риск заболевания лейкозом детей, родители которых на работе были связаны с хлорированными растворителями, красками, метилэтилкетоном.
Определенную роль в развитии лейкозов могут играть химиотерапевтические вещества, применяемые для лечения злокачественных новообразований. Наиболее лейкозогенными считаются нитрозомочевина, циклофосфамид, хлорамбутил и др. Эти вещества способны вызывать хромосомные аномалии (Raposa Varlony, 1990). Лейкозогенный эффект химиотерапевтических препаратов зависит от дозы и длительности химиотерапии.
^ Ионизирующая радиация. Радиационный этиологический фактор в последние десятилетия привлек внимание исследователей. На фоне повышения уровня ионизирующей радиации, в результате выпадения радиоактивных осадков, после испытания ядерного оружия, а также в результате применения в промышленности и медицине атомной энергии появились "радиационные" лейкозы. Установлено, что лейкозы возникают как при остром, так и при хроническом облучении. Это лейкозы, возникающие много лет спустя после взрывов атомных бомб; лейкозы у врачей-рентгенологов; у больных, которым в целях терапии применялись радиоизотопы и рентгеновское облучение. Для радиационного фактора как мутагена не требуется дополнительных условий и активаторов, он обретает наибольшую "самостоятельность". Получены данные об этиологической роли ионизирующей радиации в возникновении спонтанного лейкоза в обычных условиях жизни, без "облучения в анамнезе", в результате внедрения в организм искусственных радионуклидов, в частности стронция-90, цезия -137 (М. П. Павлова, 1996). Влияние ионизирующей радиации на возникновение лейкозов считается установленным.
^ Вирусная теория происхождения лейкозов доказана для большинства экспериментальных лейкозов птиц, грызунов, некоторых млекопитающих. Относительно роли вирусов в возникновении лейкозов у человека следует заметить, что доказана лишь роль герпес-вируса Эпштейна-Барра в развитии лимфомы Беркетта и ретровируса HTLV (human T-cell limphotropic virus) в развитии Т-клеточного лимфолейкоза. Особое внимание уделяется роли ретровирусов в развитии лейкозов. Установлено, что в геноме этих вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Эти гены получили название онкогенов, они оказались гомологичны генетическим локусам клеток человека, в том числе гемопоэтических. В настоящее время сформировалась точка зрения, что гены нормальных клеток человека, гомологичны вирусным онкогенам, выполняют определенные жизненно важные функции, но становятся потенциальными онкогенами, после того как произойдет их взаимодействие с вирусом. Поэтому такие гены в клетках человека принято называть проонкогенами. В настоящее время установлен механизм, с помощью которого ретровирусы трансформируют проонкогены нормальных клеток, в том числе гемопоэтических, в онкогены. Геном ретровируса представлен РНК, в ретровирусе содержится фермент обратная транскриптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее переписывает всю генетическую информацию, закодированную в РНК. Далее ДНК проникает в ядро инфицированной клетки, встраивается в ее геном и таким образом, оказывает влияние на генетически детерминированные процессы деления клетки, заставляя ее интенсивно пролиферировать и нарушая процесс дифференциации. В процессах пролиферации и дифференциации клеток огромную роль играет продукция определенных белков, кодируемых онкогенами - факторов роста (тромбоцитарного и эпидермального; тирозин, серии и трианинкиназы).
^ Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии. Известно, что генетические дефекты значительно увеличивают риск развития лейкозов. При болезни Дауна острый миелоидный лейкоз наблюдается в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц. Повышенная частота заболеваемости лейкозами характерна также для таких наследственных заболеваний, как анемия Фанкони, синдром Клайнфельтера, наследственная нейтропения, наследственная телеангиэктазия, синдром Вискотта-Олдрича.
Специфические транслокации и другие хромосомные аномалии вызывают активацию определенных клеточных генов (проонкогенов), что приводит к последующему опухолевому росту. Установлено совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом при определенных видах лейкозов.
Наследственная предрасположенность играет определенную роль в развитии лейкозов. Об этом свидетельствуют высокая частота (25%) развития лейкоза у близнецов (Harrison и соавт., 1980), а также то, что эмпирический риск развития лейкоза у сибсов, больных острым лимфолейкозом в 4 раза превышает риск в популяции (Н.А. Алексеев, 1998). При изучении родословных семей с высокой частотой развития острого лейкоза установлен доминантный тип наследования заболевания.
Описаны редкие случаи врожденного лейкоза (Hoots, 1987), что свидетельствует о возможности трансплацентарного лейкозогенеза.
У большинства пациентов причину развития лейкоза установить не удается.
Патогенез. О патогенетической сущности лейкозов известно, что лейкоз - это опухоль. В основе его лежит первичная патология клеток кроветворения, сопровождающаяся нарушением процессов их дифференцировки, возникновением клонов опухолевых (лейкозных) клеток. В настоящее время подтверждена роль мутации и определены признаки клоновости патологических клеток при лейкозах: первичная мутация возникает только в одной гемопоэтической клетке - предшественнице. При этом последняя утрачивает способность к нормальному созреванию, из нее возникает клон мутантных клеток, живущих по законам опухолевой прогрессии. Доказательством клоновой природы лейкозов является обнаружение в кариотипе большинства опухолевых клеток одних и тех же хромосомных аберраций (Moor, 2002). Прогрессирующая пролиферация этих клеток приводит к поражению органов кроветворения и уменьшению плацдарма нормального гемопоэза.
Учение о развитии лейкозного процесса, понятие об опухолевой прогрессии при лейкозах ввел А. И. Воробьев в 1965 г. В настоящее время это учение разработано применительно ко всем формам лейкоза. Определены характерные для гемобластозов этапы развития; первый - образование доброкачественной моноклоновой опухоли. На этом этапе опухоль состоит из клеток, не имеющих признаков полиморфизма и атипизма, эти клетки еще сохраняют способность к дифференциации, нет метастазирования в органы и ткани.
Первичный лейкозный клон некоторое время может сосуществовать с нормальным клоном, однако имеет значительное преимущество в росте и поэтому начинает постепенно вытеснять нормальный клон. Потомство (клон) мутировавшей клетки характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям, что связано с нестабильностью клеточного генома. Поэтому на втором этапе развития лейкозного клона вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутации, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной (рис. 8).
Предполагается, что подавление нормального кроветворения происходит вследствие существующей обратной связи между коммитированными (зависимые, подчиненные) и стволовыми клетками. Стволовые клетки вступают в дифференцировку только после снижения числа коммитированных клеток до определенного уровня.
^ Патогенез острого лейкоза
| Онковирусы | | Эндо- и экзоканцерогены | | Облучение | ||||||
| | | | | | | | ||||
| Соматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной или лимфатической ткани | ||||||||||
| | | | | | ||||||
| Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцировки (доброкачественный опухолевый рост) | ||||||||||
| | | | ||||||||
| Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома | ||||||||||
| | | | ||||||||
| Нарушение пролиферации и дифференцировки (злокачественный опухолевый рост) | | |||||||||
| | | | | | ||||||
| Накопление массы опухолевых клеток | | Угнетение нормального кроветворения и иммунитета | | Прогрессия опухолевого клона | ||||||
| | | | | | | | ||||
| Метастазирование в органы и ткани (циркулирующий метастаз) | | Анемический, геморрагический, иммунодефицитный синдромы | | Полное расстройство регуляции, устойчивость к лечебным мероприятия | ||||||
| | | | ||||||||
| Гиперпластический синдром, нарушения функции печени | | |||||||||