Учебное пособие (Издание второе, дополненное и переработанное) Казань 2005 удк 616. 15-053. 2 Ббк 57. 33

Вид материала

Содержание

Лечение острого лимфобластного лейкоза.
Алкилирующие соединения
Ферментный препарат
Прогностические факторы, влияющие на исход терапии ОЛЛ
Лечение острого лимфобластного лейкоза
Терапевтические протоколы.
Первая фаза. Преднизолон
Вторая фаза.
Вторая фаза.
Облучение головы.

Подобный материал:

1 ... 6 7 8 9 10 11 12 13 14

6. Острый лейкоз, протекающий с резко выраженным геморрагическим синдромом, необходимо дифференцировать от различных проявлений геморрагического диатеза - болезни Верльгофа, молниеносной формы геморрагического васкулита. В случаях значительного увеличения лимфатических узлов всегда следует исключить лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркоматоз, туберкулез лимфатических узлов и др.

Все перечисленные выше клинические формы исключаются на основании исследования крови, костномозгового пунктата, так как они никогда не сопровождаются характерными для лейкоза изменениями со стороны белых кровяных телец.

^ Лечение острого лимфобластного лейкоза.

Главной направленностью современной терапии острых лейкозов является максимальное уничтожение (эрадикация) лейкозных клеток, в результате чего наступает ремиссия, а при лечении по протоколам ОЛЛ-БФМ - 2000 - выздоровление. Наиболее эффективна полихимиотерапия, предусматривающая применение комплекса цитостатиков, действующих избирательно на лейкозные клетки.

Для понимания механизма действия различных цитостатиков необходимо знание нормального клеточного цикла.

Клеточный цикл состоит из 5 периодов: Go - неактивная фаза отдыха клетки. Цикл начинается с периода G₁ (постмитотический период), когда происходит подготовка к производству ДНК, в период S-фазы (фазы синтеза) происходит удвоение количества ДНК для того, чтобы в фазу М (митоза) образовались 2 дочерние клетки, идентичные родительской. G₂ - премитотический период, в который происходит синтез белка и ДНК.

Число опухолевых клеток, находящихся в фазе Go, может быть значительным фактором для возникновения рецидива, поскольку в основном все химиотерапевтические средства действуют только на фазы делящейся клетки.

Применяемые противолейкозные препараты делят на шесть групп: антиметаболиты, алкилирующие соединения, алкалоиды растений, ферментные препараты, противоопухолевые антибиотики, гормоны. По механизму цитотоксического действия химиопрепараты делятся на несколько групп (Рис. 9).

Рис. 9. Схема действия цитостатиков на фазы клеточного цикла

Антиметаболиты - соединения, получаемые синтетическим путем, нарушают в основном синтез предшественников нуклеиновых кислот путем конкуренции с последними в лейкозной клетке. Из антиметаболитов в химиотерапии острых лейкозов у детей широко применяются метотрексат, 6-меркаптопурин, цитозинарабинозид.

Метотрексат (аметоптерин) - антагонист фолиевой кислоты, оказывает цитостатическое действие в фазе S деления клетки, задерживает синтез ДНК (Y. Nichol et а1, 1976). Антилейкемический эффект метотрексата прямо пропорционален скорости клеточной пролиферации. Эффективен метотрексат в стадии разгара лейкоза и в качестве поддерживающей терапии в ремиссии.

6-Меркаптопурин (пуринетол) - антагонист пурина, активно вмешивается в обмен нуклеиновых кислот лейкозной клетки также в фазе S клеточного цикла (В. Clarkson, Е. Frei, 1971).

Цитозин арабинозид (цитозар, алексан, ARA-C) - синтетический аналог пиримидина, препятствующий превращению цитидина в дезоксицитидин, блокирует фазу S клеточного цикла (J. Kline et а1, 1966; Y. Nichol et а1., 1976). Цитолитический эффект цитозара используется при лечении плохо поддающихся терапии миелобластных форм острого лейкоза.

^ Алкилирующие соединения главным образом подавляют синтез ДНК и в меньшей степени РНК в лейкозной клетке. При острых лейкозах из алкилирующих препаратов, разрывающих связи в гуанине и инактивирующих нуклеиновые кислоты, широко используется циклофосфан, при хроническом миелолейкозе - миелосан.

Циклофосфан (ифосфамид) снижает синтез РНК, ингибирует процесс образования пуриновых рибонуклеотидов, подавляя фазы G), S (В. Lampkin et а1, 1971; И. И. Перевозчикова, 1976) клетки в митозе, действует цитостатически и цитолитически на клетки, находящиеся в любой фазе митотического цикла, независимо, от их морфологического типа (В. Clarkson, 1971). Это свойство циклофосфана позволяет включать его в различные схемы полихимиотерапии. Циклофосфан лизирует неделящиеся лейкозные клетки, быстро уменьшая большую лейкемическуто массу (J. Hart, 1975).

Миелосан и миелобромол блокируют стволовые клетки, покоящиеся и пролиферирующие.

По механизму действия к алкилирующим соединениям относят и производные нитрозомочевины, которые повышают противоопухолевую активность препаратов и обеспечивают проникновение их через гематоэнцефалический барьер (J.Holland, О. Gliedwell, 1972).

К алкалоидам относится винкристин (винбластин) - алкалоид растительного происхождения, блокирующий переход клеток из Go- в G₁-период, действующий на М-период (митоз) клетки. Действие винкристина на покоящиеся клетки усиливается преднизолоном. Практически винкристин воздействует на все фазы жизненного цикла лейкозной клетки (Е. Б. Владимирская, Н. А. Торубарова, 1985).

^ Ферментный препарат L-аспарагиназа (краснитин) разлагает аспарагин, необходимый для синтеза протеина, на аспарагиновую кислоту и аммоний в лейкозной клетке, которая не способна к самостоятельному синтезу аспарагина и поэтому погибает от его эндогенного дефицита. L - аспарагиназа блокирует вступление клеток в период синтеза ДНК, в G₁-S-периоде (J. Sama, 1973), разрушает лейкозные клетки при остром лимфобластном лейкозе. Применяется в комбинации с преднизолоном, винкристином и рубомицином.

Из противоопухолевых антибиотиков наиболее эффективен рубомицин, доксорубомицин - антибиотик с цитостатическими свойствами. Он подавляет синтез нуклеиновых кислот путем взаимодействия с ДНК- и РНК-полимеразами и с успехом применяется при лечении лейкозов у детей. Рубомицин блокирует клетки в S-периоде, меньше – G₁- и, возможно, в Go-периоде, а также в фазе S – G₂ (В. А. Алмазов и др., 1974). Таким образом, рубомицин, как и циклофосфан, винкристин, действует на разные фазы клеточного цикла, подавляя их. Включается в схемы лечения острых лейкозов с быстрым ростом клеточной массы, опухолевыми разрастаниями (W. Vogler, 1977).

Прочно вошли в терапевтические схемы гормональные препараты из кортикостероидов, главным образом преднизолон, который действует цитолитически только на лейкозные клетки (лимфобласты и недифференцируемые бласты) и не вызывает разрушения нормальных лимфоцитов человека. Преднизолон блокирует переход клетки из фазы G₁в S-фазу путем торможения синтеза РНК и ДНК (В. А. Алмазов и др., 1974; A. Segaloff, 1963; D. S. Rosenthal, W. C. Moloney, 1972). В определенных дозах он влияет на процессы созревания костномозговых клеток при лейкозах, стимулирует нормальный гемопоэз (С. И. Рябов, 1971).

Клетки лейкозной опухоли всегда находятся в разных фазах своего жизненного цикла. При комбинированном введении цитостатических препаратов, действующих на разные фазы, достигается массированный удар по лейкозным клеткам.

По характеру лечебных мероприятий комбинированная цитостатическая терапия лейкозов делится на определенные периоды: индукция ремиссии; консолидация ремиссии; профилактика нейролейкоза; поддерживающее лечение в периоде ремиссии; терапевтические мероприятия при рецидивах, а также в терминальной стадии.

Таблица 19

^ Прогностические факторы, влияющие на исход терапии ОЛЛ

(Pinkel D., 1995)

Фактор риска	Благоприятный	Неблагоприятный
Возраст	Старше 1 г и младше 9 лет	Младше 1 г и старше 9 лет
Пол	Женский	Мужской
Лейкоцитоз при диагнозе	Менее 50000 /мкл	Больше или равно 50000/мкл
ДНК индекс	Больше 1,16	Меньше или равно 1,16
Количество хромосом в бластах	Более 50	Меньше 45, особенно 24-38
Ответ на 8 день лечения	Нет бластов в крови	Есть бласты в крови
ЦНС-статус	Бластов в ликворе нет	Бласты в ликворе
Цитогенетика	Трисомии 4 и 10	t [4;11], t [9;22]
Молекулярная генетика	TEL/AML 1	Реарранжировка MLL
Иммунофенотип	В-предшественники	Т-клеточный

Индукция ремиссии. В период индукции ремиссии проводится полихимиотерапия по одной из схем, программ или протоколов в соответствии с формой лейкоза и требованиями протокола.

Важна степень эрадикации бластов. Итогом индукций ремиссии должно быть максимальное уничтожение лейкозной популяций клеток, это способствует увеличению выживаемости больных. Достигается это при использовании современной терапии по протоколам ОЛЛ-БФМ-2000, разработанным коллективом ученых Берлина, Франкфурта, Мюнстера (БФМ).

^ Лечение острого лимфобластного лейкоза

Критерии для групп риска при остром лимфобластном лейкозе согласно, протоколу ALL-BFM-2000.

Группа стандартного риска (SRG) устанавливается, если:

RF<0,8;
количество бластов в периферической крови на' 8-й день лечения не превышает 1000 в 1 мкл (после 7-дневного приема преднизолона);
отсутствует пре-Т/Т иммунофенотип лейкоза (если у пациента не проводилось иммунофенотипическое исследование бластов, но имеется медиастинальная опухоль, то пациент в любом случае исключается из стандартной группы риска);
не имеется первичного поражения ЦНС;
отсутствуют транслокации t (9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации;
установлена полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения больного в группу стандартного риска необходимо соблюдение всех 6 критериев.

Группа среднего риска (MRO) соответствует следующим критериям:

RF>0,8;
количество бластов в периферической крови на 8-й день, после 7-дневной преднизолоновой профазы, не превышает 1000 в 1 мкл;
отсутствуют транслокации t(9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации;
полная ремиссия на 33-й день лечения.

Для отнесения пациента в группу среднего риска необходимо наличие у него всех 4 критериев.

Группа высокого риска (HR.G) отличается:

наличием бластов в периферической крови на 8-й день после 7-дневной преднизолоновой профазы более 1000 в 1 мкл;
наличием транслокации t(9; 22) или/и BCR-ABL рекомбинации;
отсутствием полной ремиссии на 33-й день лечения.

Присутствие хотя бы одного из вышеперечисленных критериев относит пациента в группу высокого риска.

Пациенты с медиастинальной опухолью всегда причисляются к группе среднего риска, даже тогда, когда фактор риска <0,8. Если медиастинальная опухоль на 33-й день полностью не исчезла, но уменьшилась на 30% от исходной величины, то терапия продолжается согласно фазе 2 протокола 1. Если через неделю после протокола 1 при компьютерной томографии обнаруживается остаточная медиастинальная опухоль, то она удаляется и исследуется на наличие лейкозных инфильтратов. В случае, когда остаточные лейкозные инфильтраты не устанавливаются, терапия по группе среднего риска доводится до конца. Если же лейкозные инфильтраты имеют место, то продолжение терапии ведется согласно терапевтическому протоколу группы высокого риска, где первый блок HR - 1 упраздняется. Если медиастинальная опухоль на 33-й день остается и составляет более 30% первоначального объема, то пациент причисляется к группе высокого риска.

^ Терапевтические протоколы. Дозировка медикаментов осуществляется в соответствии с площадью поверхности тела пациента. У грудных детей назначаемая доза уменьшается в первые 6 месяцев жизни до 2/3, с 7 до 12 месяцев до 3/4 дозы, рассчитанной на поверхность тела. Каждый раз перед началом нового этапа лечения вновь определяется площадь поверхности тела и рассчитываются соответственно дозы препаратов. При интралюмбальных инъекциях и при облучении головы дозировка осуществляется в соответствии с возрастом.

Терапия больных со стандартным и средним факторами риска следующая. Программа ALL-BFM-2000. Протокол I (рис. 10).

^ Первая фаза. Преднизолон назначается из расчета 60мг/м² внутрь с 1-го по 28-й день, затем снижение дозы каждые 3 дня. При внутривенном введении преднизолона доза его увеличивается в 3 раза. У пациента с высокой начальной массой лейкозных клеток и/или выраженной органомегалией начальную дозу необходимо назначать из расчета 20 мг/м ², до снижения уровня лейкоцитов в периферической крови ниже 20-10 ⁹/л, чтобы избежать острого синдрома распада бластов.

В зависимости от клинического ответа на терапию (уменьшение органов), лабораторных показателей (уменьшение числа лейкоцитов, содержания мочевой кислоты, мочевины, креатинина, калия) дозу преднизолона нужно быстро увеличивать до окончательной (60 мг/м²) не позднее 5-го дня терапии. Накопленная суммарная доза преднизолона в первые 7 дней не должна превысить 210 мг/м².

Рис. 10. Протокол I программы ALL-BFM-2000.

Метотрексат интралюмбально назначается в дни 0/1, 15, 29-й. Возрастные дозы: <1года - 6 мг; >1 года < 2 лет - 8 мг; >2 лет <3 лет - 10 мг; >3 лет - 12 мг.

При начальном поражении ЦНС метотрексат интралюмбально вводится дополнительно на 8 и 21-й день, в этом случае во время всех пункций (кроме первой - диагностической в 0/1 день) интралюмбально вводятся 3 медикамента соответственно возрасту.

Таблица 20

Возраст	Метотрексат	Цитозар	Преднизолон
< 1 года	6 мг	16 мг	4мг
> 1 <2 лет	8 мг	20 мг	бмг
> 2 <3 лет	10 мг	26 мг	8мг
> 3 лет	12 мг	30 мг	10 мг

Винкристин - вводится в дозе 1,5 мг/м² внутривенно (макс. доза 2 мг) на 8, 15, 22, 29-й день.

Рубомицин - вводится из расчета 30 мг/м² внутривенно капельно в течение 1 часа на 8, 15,22, 29-й день. Перед первым введением рубомицина делаются ЭКГ и эхография сердца.

L-Аспарагиназа (L-ASP) - вводится в дозе 5000 ед/м² внутривенно капельно в течение 1 часа на 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 и 33-й день. Возможны тяжелая аллергическая реакция, гипергликемия и нарушение свертывания крови. Необходимо проводить лабораторный контроль свертывания крови (фибриноген, AT- III, плазминоген), уровня сахара. При развитии анафилаксии возможна замена на эрвиназу.

^ Вторая фаза. Условия для начала фазы 2 протокола I следующие: полная ремиссия в костном мозге, менее 5 % бластов в миелограмме; при начальном поражении ЦНС - полная ремиссия в ЦНС; при медиастинальной опухоли - уменьшение размеров опухоли до 30% ее начальной величины; удовлетворительное общее состояние; отсутствие тяжелой инфекции; креатинин в пределах возрастной нормы; лейкоциты более 2-10 ⁹/л; гранулоциты - более 0,5-10 ⁹/л; тромбоциты больше 50-10 ⁹/л.

Циклофосфан (ЦФ) - вводится в дозе 1000 мг/м² внутривенно капельно в течение часа на 36-й и 64-й день лечения. Контроль диуреза и профилактика цистита проводятся следующим образом: гидратация 3000 мл/м² за 24 часа; фуросемид из расчета 0,5 мг/кг внутривенно на 6 и 12-й час после циклофосфана; месна (урометоксан) - 400мг/м² внутривенно на 0,4 и 8 часу от начала инфузии циклофосфана.

6-Меркаптопурин (6-МП) - 60 мг/м² в сутки внутрь, 36-63-й дни лечения. Общая кумулятивная доза 6-МП должна составить 1680 мг/м² (28-60 мг/м²).

Цитозар (ARA-C) - 75 мг/м² в сутки внутривенно в виде 4-дневных блоков: 38, 39,40, 41-й день; 45, 46, 47, 48-й день; 52, 53, 54, 55-й день и 59, 60, 61, 62-й день. После начала ARA-C блок желательно не прерывать. Если начало ARA-C блока откладывается или он прерывается, одновременно прекращается прием 6-МП. Выпавшее лечение 6-МП нужно подтянуть до общей плановой кумулятивной дозы, равной 1680 мг/м².

Метотрексат интралюмбально вводится в соответствующей возрасту дозе (фаза 1) в начале второго (45-й день) и четвертого (59-й день) блоков цитозара. Пациенты с начальным поражением ЦНС получают вместе с метотрексатом цитозар и преднизолон интралюмбально.

Программа ALL-BFM-2000. Протокол М (рис. 11).

Начинается через 2 недели после завершения протокола 1. Основные условия для начала этого протокола: отсутствие инфекций; лейкоциты больше 1,5-10 ⁹/л; гранулоциты больше 0,5-10 ⁹/л; тромбоциты больше 50-10 ⁹/л.

Рис. 11. Протокол М программы ALL-BFM-2000.

6-Меркаптопурин назначается из расчета 25 мг/м² в течение 8 недель c 1-го по 56-й день протокола.

Метотрексат назначается в дозе 5 г/м² 1/10 общей дозы вводится в течение 30 мин; 9/10 общей дозы вводятся в течение 23,5 ч путем длительной инфузии. Его назначают на 8, 22, 36, 50-й день от начала протокола М.

Лейковорин дается из расчета 15 мг/м² внутривенно струйно или внутрь в таблетках на 42, 48 и 54-й час от начала введения МТХ. Расчет дозы лейковорина осуществляется по специальной таблице в зависимости от уровня МТХ в сыворотке крови. Если на 54-й час уровень МТХ в сыворотке более 0,25 ммоль/л, то требуются дополнительные введения лейковорина, рассчитанные по таблице. (Норма МТХ в сыворотке крови составляет 0,2 ммоль/л.)

МТХ интралюмбально вводится через 2 часа от начала внутривенной инфузии МТХ в возрастной дозировке.

П

рограмма ALL-BFM-2000. Протокол II (рис. 12).

Рис. 12. Протокол II программы ALL-BFM-2000.

Первая фаза. Проводится через 2 недели после протокола М. Условия для начала протокола II следующие: продолжающаяся полная ремиссия; хорошее общее состояние больного; отсутствие инфекций; лейкоциты больше 2,5-10 ⁹/л; гранулоциты больше 1-10 ⁹/л; тромбоциты больше 100-10 ⁹/л.

Дексаметазон 10 мг/м² внутрь с 1-го по 22-й день от начала протокола, затем дозу уменьшают каждые 3 дня на 1/3 до полной отмены.

Винкристин 1,5 мг/м² - 4 внутривенных введения 8, 15, 22, 29-й день с интервалом в 1 неделю (макс. доза 2 мг).

Доксарубомицин (DОХ) 30 мг/м² инфузия в течение 1 часа 8, 15, 22, 29-й день. Перед 1-м и 3-м назначением необходимо провести ЭКГ и эхокардиографическое исследования: при признаках снижения сократительной функции миокарда следует прекратить дальнейшее применение ADR.

L-Аспарагиназа 10000 ЕД/м² - инфузия в течение 1 часа на 8, II, 15, 18-й день.

^ Вторая фаза. Условия для начала 2-й фазы протокола II: отсутствие инфекций; нормальный возрастной уровень креатинина в сыворотке крови; лейкоциты больше 2-10 ⁹/л; гранулоциты больше 0,5-10 ⁹/л; тромбоциты больше 50-10 ⁹/л.

Циклофосфан 1000 мг/м², инфузия в течение 1 часа на 36-й день от начала протокола. Контроль диуреза и профилактика цистита такие же, как и в протоколе 1.

6-Тиогуанин (6-TG) 60 мг/м² внутрь в 36-49-й дни, всего 14 дней.

Цитозар (ARA-C) 75 мг/м² внутривенно ежедневно двумя блоками через 4 дня; 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48-й дни. Желательно не прерывать блока ARA-C. Если же нужно перенести или прервать блок ARA-C, то следует прекратить и прием 6-TG. Выпавшие назначения 6-TG нужно подтянуть до плановой суммарной дозы 840 мг/м².

МТХ интралюмбально вводится в возрастных дозировках на 38 и 45-й день от начала протокола.

^ Облучение головы. При хорошем клиническом состоянии облучение головы начинается с 38 дня протокола II. Доза облучения зависит от возраста и от изначального вовлечения ЦНС.

Таблица 21

Возраст	Без вовлечения ЦНС	С вовлечением ЦНС
До года	Не проводится	Не проводится
От 1 года до 2 лет	12 Гр	18 Гр
Старше 2 лет	18 Гр	24 Гр

Blog

Учебное пособие (Издание второе, дополненное и переработанное) Казань 2005 удк 616. 15-053. 2 Ббк 57. 33

Содержание