Отчет о научно-исследовательской работе «Разработка Концепции обеспечения качества лекарственных средств в Российской Федерации»
| Вид материала | Отчет |
- Отчет о научно-исследовательской работе разработка концепции архитектуры программного, 551.78kb.
- Отчет о научно-исследовательской и опытно-конструктороской работе, 3288.39kb.
- Национальный стандарт российской федерации производство лекарственных средств система, 1337.84kb.
- Отчет о научно-исследовательской работе, проведенной по заказу Министерства экономического, 6886.49kb.
- Отчет о научно-исследовательской и опытно-конструкторской работе по теме, 5626.08kb.
- Отчет о научно-исследовательской и опытно-конструкторской работе по теме, 2858.14kb.
- Отчет о научно-исследовательской работе, 392.92kb.
- Отчет о научно-исследовательской работе «разработка концепции развития корпоративного, 4114.59kb.
- Отчет о научно-исследовательской работе разработка концепции Объединенных Государственных, 6757.77kb.
- Реферат отчет о научно-исследовательской работе состоит, 61.67kb.
| 3.2.А ПРИЛОЖЕНИЯ 3.2 А. 1. Производственные помещения и оборудование (название, производитель) Биотехнологическая продукция (Biotech): Следует представить схему, которая иллюстрирует ход производственного процесса, включая движение сырья, персонала, отходов и полупродуктов внутри и вне производственных зон. Должна быть предоставлена информация по прилегающим зонам или помещениям, которые могут иметь отношение к сохранению чистоты препарата. Должна быть включена информация о любых препаратах, разрабатываемых или лицензированных, которые производятся или с которыми работают в тех же производственных зонах, что и заявляемый продукт. Необходимо предоставить краткое описание оборудования, контактирующего с продуктом, и его назначение (специально предназначенное или многофункциональное). Если приемлемо, следует включить информацию о подготовке, очистке, стерилизации и хранении конкретного оборудования и материалов. Следует включить информацию о процедурах (например, графики очистки и графики производства), а также конструктивные характеристики производственных мощностей (например, классификация зон), предназначенных для предотвращения контаминации или перекрестной контаминации зон и оборудования, в которых осуществляют работы по подготовке банков клеток и производству препарата. 3.2.А.2 Оценка безопасности в отношении посторонних микроорганизмов (название, лекарственная форма, производитель) Данный раздел должен содержать информацию, позволяющую оценить риск возможной контаминации посторонними микроорганизмами. Для посторонних микроорганизмов невирусной природы: Необходимо предоставить подробную информацию о мерах по предотвращению контаминации посторонними микроорганизмами невирусной природы (например, возбудителями трансмиссивной губчатой энцефалопатии, бактериями, микоплазмами, грибами) и контролю за ними. Эта информация может включать, например, сертификат и/или испытания исходного сырья и вспомогательных веществ, а также контроль технологического процесса в зависимости от ситуации в отношении материала, процесса и микроорганизма. Для посторонних микроорганизмов вирусной природы: В данном разделе необходимо привести подробную информацию об исследованиях по оценке вирусной безопасности. Исследования по оценке вирусной безопасности должны показать, что используемые в производстве материалы считаются безопасными и что подходы к испытанию, оценке и устранению потенциального риска во время производства являются приемлемыми. Материалы биологического происхождения Должна быть предоставлена информация, необходимая для оценки вирусной безопасности материалов животного или человеческого происхождения (например, биологических жидкостей, тканей, органов, клеточных линий). Кроме того, в отношении клеточных линий должна быть предоставлена информация по отбору, испытаниям и оценке безопасности в отношении возможной контаминации клеток вирусами, а также по вирусной квалификации банков клеток. Испытания на соответствующих стадиях технологического процесса Необходимо обосновать выбор вирусологических испытаний, проводимых во время производства (например, клеточного субстрата, необработанной нерасфасованной продукции или испытаний после очистки от вирусов). В раздел должны быть включены тип испытания, чувствительность и специфичность теста, и, если приемлемо, указана частота проведения испытания. Следует представить результаты испытаний, подтверждающие, что на соответствующей стадии производства продукция неконтаминирована вирусами. Испытание на вирусы необработанной нерасфасованной продукции Должны быть включены результаты испытаний на вирусы необработанной нерасфасованной продукции в соответствии с руководствами Q5D и Q6B. Исследования по очистке от вирусов В соответствии с руководством Q5A следует привести обоснование и план действий по оценке очистки от вирусов, а также результаты исследований по устранению вирусов и их оценка. Должны содержаться данные, которые демонстрируют обоснованность модели по сравнению с процессом промышленного масштаба; адекватность процедур инактивации или удаления вирусов в отношении производственного оборудования и материалов, а также способность удалять или инактивировать вирусы на производственных этапах. 3.2.A.3 Вспомогательные вещества | |
| 3.2.R Региональная информация В разделе R досье должна быть приведена любая дополнительная информация о фармацевтической субстанции и/ или лекарственном препарате, специфичная для каждого из регионов. Для дополнительных руководств заявителям следует руководствоваться соответствующими региональными руководствами и/или получить консультацию в регуляторных органах. Ниже приводятся несколько примеров:
В случае, если валидация только должна быть завершена, следует представить краткое описание предполагаемых исследований.
| |
| 3.3. Список литературы Если приемлемо, следует вставить основные литературные источники. | |
| Модуль 4. Отчеты о доклинических исследованиях. | |
| 4.1 Содержание | |
| 4.2 Отчеты об исследованиях 4.2.1 Фармакология 4.2.1.1 Первичная фармакодинамика 4.2.1.2 Вторичная фармакодинамика 4.2.1.3 Фармакология безопасности 4.2.1.4 Фармакодинамические взаимодействия лекарств 4.2.2 Фармакокинетика 4.2.2.1 Аналитические методы и отчеты о валидации (при наличии отдельных отчетов) 4.2.2.2. Адсорбция 4.2.2.3 Распределение 4.2.2.4 Метаболизм 4.2.2.5 Выделение 4.2.2.6 Фармакокинетические взаимодействия лекарств (неклинические) 4.2.2.7 Другие фармакокинетические исследования 4.2.3 Токсикология 4.2.3.1 Токсичность при однократном введении (по видам животных, пути введения) 4.2.3.2 Токсичность при введении повторных доз (по видам животных, пути введения, продолжительность эксперимента, включая дополнительную оценку с точки зрения токсикокинетики) 4.2.3.3 Генотоксичность 4.2.3.4 Канцерогенность (включая дополнительную оценку с точки зрения токсикокинетики) 4.2.3.5 Репродуктивная и онтогенетическая продолжительности (включая дополнительные исследования по диапазону доз и дополнительную оценку с точки зрения токсикокинетики). (Если используется план исследований, то соответствующим образом должны быть изменены и последующие подзаголовки) 4.2.3.6 Местная переносимость 4.2.3.7 Другие токсикологические исследования (при их наличии) | B.V.32 Вводный краткий обзор проведенных доклинических исследований Обзор доклинических данных должен содержать собой комплексную объективную оценку фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований лекарственного препарата. B.V.33 Отчеты о проведенных исследованиях: (в досье, подаваемых по п.1.2.-1.4. допускается приведение обзора литературных данных (в приведенной ниже последовательности) и, при необходимости, данных собственных исследований). B.V.34 Фармакология – результаты исследований, подтверждающих фармакологическую активность препарата. B.V.35 Фармакокинетика – абсорбция; распределение; метаболизм; экскреция; взаимодействие с другими лекарственными средствами. B.V.36 Токсикология – общая токсичность, специфическая токсичность. |
| 4.3 Копии источников литературы, на которые приведены ссылки | B.V.37 Перечень используемой научной литературы. |
| Модуль 5. Отчеты о клинических исследованиях | |
| 5.1 Содержание отчетов клинических исследований | B.VI. Сведения о результатах клинических исследований лекарственного средства. В досье, подаваемых по п.1.2.-1.4. допускается приведение обзора литературных данных (в приведенной ниже последовательности) и, при необходимости, данных собственных исследований. |
| 5.2 Перечень всех клинических исследований в виде таблиц | |
| 5.3 Отчеты клинических исследований 5.3.1 Отчеты о биофармацевтических исследованиях 5.3.2 Отчеты об исследованиях, касающихся фармакокинетики при использовании человеческого биоматериала 5.3.3 Отчеты о фармакокинетических исследованиях у человека 5.3.4 Отчеты о фармакодинамических исследованиях у человека 5.3.5 Отчеты об исследованиях эффективности и безопасности 5.3.6 Отчеты о пострегистрационном опыте применения 5.3.7 Образцы индивидуальных регистрационных форм и индивидуальные списки пациентов | B.VI.38 Обобщенный анализ результатов исследований эффективности и безопасности лекарственного средства. Обобщенные результаты отдельных исследований; сравнительный анализ результатов отдельных исследований; исследуемые популяции; сравнение результатов эффективности, полученных в различных исследованиях; сравнение результатов у отдельных групп пациентов; анализ результатов исследований рекомендуемого режима дозирования. B.VI.39 Обобщенный анализ результатов безопасности. Методы оценки безопасности; характер и частота нежелательных явлений; клинически значимые изменения лабораторных показателей; взаимодействия с другими лекарственными средствами; развитие «синдрома отмены». |
| 5.4 Литература | B.VI.40 Перечень используемой научной литературы. |
2.3. О правилах GMP в России
Комплекс мер по обеспечению эффективности и безопасности фармацевтических продуктов, а также их соответствия официальным требованиям по показателям качества для краткости часто именуется «системой обеспечения качества». На национальном уровне такая система включает фармацевтическое законодательство, порядок регистрации продуктов и лицензирования предприятий по производству, импорту, оптовой и розничной торговле, фармакопейную программу, лабораторную службу (независимые от производства контрольно-аналитические лаборатории, институты, центры), инспекторат, программу мониторинга неблагоприятных реакций лекарств. На уровне производственного предприятия, интегрированного с научными исследованиями, центральным элементом системы обеспечения качества являются правила надлежащей производственной практики - GMP. К другим элементам этой системы относятся НИОКР - разработка прописи, технологии и спецификаций качества, масштабирование/валидация, оценка и выбор поставщиков. По аналогии с другими отраслями для обозначения этих элементов употребляется также термин «Управление качеством». Специфические меры по обеспечению качества применяются и в сети распределения лекарств.
В последние десятилетия содержание понятия «Качество фармацевтических продуктов» расширилось. Если раньше оно сводилось, в основном, к соответствию фармакопейным или иным официальным стандартам, то в настоящее время под качеством фармацевтических продуктов понимают их соответствие всем условиям регистрации по прописи, условиям изготовления (технология, производственная площадка, кадры) и свойствам. Лишь в этом случае можно рассчитывать на то, что каждая дозированная форма - таблетка, ампула и т.п., вызовет предсказуемый терапевтический или профилактический эффект - именно такой, на который рассчитывал врач, или описанный в инструкции по применению.
В 1990 году коллективом авторов ГНЦА и ЦХЛС-ВНИХФИ при участии ГНЦЛС и под руководством профессора Береговых В.В. были созданы первые отечественные «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» (РД 64-125-91). При разработке документа авторами были обобщены результаты собственных исследований, проводившихся в течение 15 лет, и анализа действовавшей нормативной и технологической зарубежной документации, а также опыт работы зарубежных предприятий по внедрению правил GMP и данные научной литературы. Документ соответствовал требованиям, принятых в те годы аналогичных зарубежных норм проектам правил GMP Европейского Союза и Всемирной Организации Здравоохранения.
В 1996 году по заданию Департамента государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств (Хабриев Р.У.) была проведена работа по пересмотру действовавшего документа; были учтены результаты детальной проработки правил GMP многих стран и реальное состояние производства на фармацевтических предприятиях России. Документ был направлен на отзыв в Управление по контролю качества пищевых и лекарственных средств США (FDA) и экспертизу ВОЗ. Учитывая общую положительную оценку, в феврале 1998 г. проект документа был утвержден в виде ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», а с 1 июля 2000 г. совместным приказом от 03.12.99 № 432/512 Министра здравоохранения и Министра экономики Российской Федерации документ введен в действие.
Постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 г. N 160-ст введен в действие Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», который подготовлен Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) по собственному аутентичному переводу Правил производства лекарственных средств Европейского Союза (ЕС Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products). Приказом Федерального Агентства по техническому регулированию и метрологии от 20.05.2009 № 159-ст «Об утверждении национального стандарта» готовится введение в действие с 01.01.2010 новой версии ГОСТ Р 52249-2009 «Правил производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)».
В связи с введением в действие Федерального закона от 27.12.2002 № 184-ФЗ «О техническом регулировании», требования отраслевых и национальных стандартов перешли в раздел рекомендательных документов. Технический регламент, регламентирующий требования к безопасности лекарственных средств отсутствует.
В апреле 2007 г. Росздравнадзором был подготовлен проект приказа «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» и направлен на рассмотрение в Минздравсоцразвития России. До настоящего времени данный документ находится на рассмотрении.
Отсутствие обязательных правил производства и контроля качества (GMP) пересекается с проблемой отсутствия эффективных государственных мер воздействия на производителей, деятельность которых не соответствует современным требованиям.
2.4. Фармакопея России
Государственная фармакопея (ГФ) является сборником основных стандартов, применяемых в фармакопейном анализе и производстве лекарственных средств. Государственная фармакопея имеет законодательный характер. Основу Государственной фармакопеи составляют общие фармакопейные статьи (ОФС) и фармакопейные статьи (ФС). ОФС описывает принятые в фармакопейном анализе общие положения, методы анализа или включает в себя перечень нормируемых показателей и методов испытаний определенной лекарственной формы. ФС определяет уровень требований к конкретным лекарственным средствам.
Особенностью современного этапа стандартизации лекарственных средств является необходимость гармонизации требований к качеству лекарственных средств и методам их испытаний, предъявляемых фармакопеей России и ведущими зарубежными фармакопеями.
XII издание Государственной фармакопеи Российской Федерации будет включать пять частей.
В первой части описаны общие положения, методы анализа, требования, предъявляемые к фармацевтическим субстанциям, и фармакопейные статьи на субстанции.
Последующие части будут посвящены:
- продолжению описания физических, физико-химических и химических методов анализа. В эту часть войдут статьи «Статистическая обработка результатов химического эксперимента и биологических испытаний», «Валидация аналитических методик», а также фармако-технологические и другие испытания;
- описанию общих требований к лекарственным формам, перечень которых по сравнению с ГФ XI будет расширен;
- лекарственному растительному сырью и препаратам на его основе: методам анализа и предъявляемым требованиям.
Впервые в Государственную фармакопею предполагается включить стандарты качества на гомеопатические лекарственные препараты, которым будет посвящена одна из частей.
1 часть ГФ XII содержит 45 ОФС и в отличие от ГФ XI издания - 77 фармакопейных статей (ФС) на фармацевтические субстанции, наиболее часто используемые в России, в том числе входящие в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
По сравнению с ГФ XI в первую часть включены новые ОФС: «Оборудование», «Осмолярность», «Ионометрия», «Остаточные органические растворители», «Бактериальные эндотоксины», «Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств», «Радиофармацевтические препараты», «Фармацевтические субстанции», «Сроки годности лекарственных средств».
Остальные ОФС переработаны и дополнены с учетом современных требований и достижений в области фармацевтического анализа.
Вместе с тем вышедшая первая часть ГФ IIX затрагивает меньшую часть необходимых стандартов в обеспечении качества лекарственных средств. В отличии от фармакопей США и ЕС в России отсутствуют официальные фармакопейные стандартные образцы. Отсутствует ясность когда выйдут остальные части ГФ IIX. Несмотря на что Россия является членом Совета Европы, В рамках этой организации российские специалисты не принимают участия в разработке материалов для европейской фармакопеи. При этом, специалисты сферы обращения лекарственных средств регулярно обращаются к Европейской Фармакопее. ГФ IIX не гармонизирована с Европейской Фармакопеей. Надо также отметить, что в Европе и США разделены функции организаций, осуществляющих написание фармакопей и регистрацию лекарственных средств. В России эти функции совмещены в Росздравнадзоре, что приводит к многочисленным недоразумениям, связанным с разработкой спецификаций на готовые лекарственные формы. Можно отметить, что в России на государственном уровне отсутствует фармакопейная программа, которая должна включать как разработку стандартов качества лекарственных средств, так и создание и поддерживание официальных фармакопейных стандартных образцов. Требования же к регистрации субстанций в России противоречит сложившейся мировой практике. В соответствии с которой требования к качеству субстанций фиксируется в соответствующих национальных или региональных фармакопеях.
2.5. Сопоставительный анализ системы обеспечения качества лекарственных средств России с аналогичными системами мира.
В отличие от сложившейся мировой практики по гармонизации требований к системам обеспечения качества лекарственных средств, в Российской Федерации при наличии Федерального Закона «О лекарственных средствах» отсутствует система подзаконных нормативных актов аналогичных системе, предложенной международной организацией ICH. Существующие нормативные акты сферы обращения лекарственных средств не гармонизированы с аналогичными документами Европейского Союза. Всё это создает непреодолимые барьеры для экспорта продукции фармацевтической промышленности, а зачастую и биоэквивалентности производимых лекарственных средств отечественными фармацевтическими предприятиями.
Глава III. Концепция обеспечения качества лекарственных средств в Российской Федерации.
За основу концепции обеспечения качества лекарственных средств в Российской Федерации необходимо принять идеологию Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации медицинских лекарственных средств (ICH), поскольку документы ICH сегодня принимаются виде нормативных документов всех развитых стран мира. Структурно концепцию обеспечения качества лекарственных средств в Российской Федерации можно представить:
3.1 Федеральный Закон «О лекарственных средствах» (новая редакция) по аналогии с Директивой 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001г.
Новый ФЗ «О лекарственных средствах» должен содержать следующие блоки:
1 Блок - Общие положения;
2 Блок - Государственное регулирование отношений, возникающих в сфере обращения лекарственных средств;
3 Блок - Регистрация лекарственных средств;
4 Блок - Производство лекарственных средств;
5 Блок - Контроль качества лекарственных средств;
6 Блок - Продажа лекарственных средств;
7 Блок -Реклама лекарственных средств;
8 Блок - Фармаконадзор;
9 Блок - Международное сотрудничество и гармонизация национального законодательства по лекарственным средствам с международными актами;
10 Блок - Стандартизация, подтверждение соответствия и сертификация в сфере обращения лекарственных средств;
11 Блок - Категории лекарственных средств;
12 Блок - Изготовление и розничная продажа лекарственных средств в аптеках;
13 Блок - О специалистах, работающих в сфере обращения лекарственных средств;
14 Блок - Импорт и экспорт лекарственных средств;
15 Блок - Маркировка и упаковка лекарственных средств;
16 Блок - Государственный надзор и санкции;
17 Блок - Апелляция;
18 Блок - Ответственность за вред, нанесенный здоровью человека применением лекарственных средств;
19 Блок - Заключительные положения.