Geum.ru

Отчет о научно-исследовательской работе «Разработка Концепции обеспечения качества лекарственных средств в Российской Федерации»

Вид материалаОтчет

Содержание


1.5.6 Пакет регистрационных требований
1.5.7 Регистрационный орган
Глава II. Государственный контроль качества
2.2.Сравнение требований к «№Досье на регистрацию» в ЕС и России
2.3.S Лекарственная субстанция
2.3.P. Лекарственный препарат
Б.II.13 Номенклатурное название (IUPAC), структура, описаниеБ.I.10
Б.II.13 Общие свойства, примесиБ.III.14
Б.IV.23 Валидация аналитических процедурБ. IV.24
Б.IV.28 Упаковка первичная, вторичная (подтверждение разрешения использования в стране производства) Б.IV.29
В.II.16 Вспомогательные вещества (сертификат производителя)В.II.17
В.IV.28 Упаковка лекарственного средства первичная и вторичная (подтверждение разрешения использования в стране производства) В.
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9

1.5.6 Пакет регистрационных требований


Требования к объему и содержанию документов, прилагаемых к заявке на регистрацию, тесно связаны со структурой регистрационного досье. Так, каждому модулю и разделу формата ОТД соответствуют определенные методические указания о порядке подготовки, оформления и представления требуемых материалов.

В большинстве стран детальные требования к содержанию и объему регистрационных материалов, а также методические указания по их подготовке, устанавливаются подзаконными актами. Пакет соответствующих инструктивно-методических документов является, пожалуй, важнейшим элементом всей системы, поскольку его содержание во многом определяет лицо лекарственного рынка страны. Подробные и тщательно проработанные требования к характеру и объему представляемых на регистрацию документов по каждому разделу и подразделу досье с одной стороны облегчают и ускоряют процедуру регистрации, с другой - значительно ограничивают административный произвол при рассмотрении заявок.

Руководства этого плана можно разделить на две категории: относящиеся к порядку составления регистрационных материалов на основе уже имеющихся данных, например, описание процесса производства, и методики проведения исследований, результаты которых необходимо представить в поддержку заявки, например, в части изучения стабильности, биодоступности, фармакологических, токсикологических и других исследований.

Наиболее известны инструктивно-методические указания Евросоюза: «Правила, регулирующие лекарственные препараты в Европейском союзе, т. 2. Информация для заявителей». Они изложены в нескольких томах (А, В, С и т.п.) и включают многие десятки документов, охватывающих проблемы фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических исследований новых препаратов, а также подготовки их производства и обеспечения качества. Этот пакет постоянно расширяется и обновляется. Аналогичные требования существуют в США, Японии, Канаде, Австралии.

В ходе развития и модернизации регистрационных требований и методик их реализации в индустриальных странах широко используются результаты международного сотрудничества, в особенности на многосторонней основе. В государствах Евросоюза регистрационные требования в высокой степени сближены. Активно ведется согласование этих требований с США и Японией в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов для человека (ICH). В настоящее время подготовлено около 40 таких документов, практически завершена разработка унифицированного формата заявки (ОТД).

На глобальном уровне сотрудничество осуществляется через механизмы ВОЗ. В этом плане хотелось бы особенно выделить вышедшее в 1999 г. «Руководство по регистрации». По значимости и степени проработки этот документ может быть поставлен в один ряд с правилами GMP, GCP, GLP и т.п.

Огромный объем действующих в мировой практике инструктивных документов не позволяет рассмотреть их даже в общих чертах. Можно лишь попытаться выделить те их них, которые представляются наиболее актуальными для совершенствования отечественной контрольно-разрешительной системы. Если говорить о разделе «Качество», следует упомянуть об указаниях в части валидации технологических и контрольных операций, стабильности, биодоступности, мер по обеспечению качества лекарственных субстанций (Drug Mаster File), описания процессов производства, спецификаций качества исходных продуктов и полупродуктов в изготовлении фармацевтической субстанции, спецификаций самих фармацевтических субстанций, а также вспомогательных веществ и упаковочных материалов. Цель этих требований - обеспечить воспроизводство технологического процесса в процессе серийного изготовления.

Исследования, результаты которых представлены в разделах «Безопасность» и «Эффективность», должны быть проведены с соблюдением правил GLP и GCP (входящих в пакет инструктивных материалов), что предусматривает возможность инспекционных и документальных проверок представленных данных. Достоверность материалов раздела «Качество», прежде всего в части условий производства, все чаще проверяется в ходе пред-регистрационных обследований.

В практическом плане наиболее важными для отечественных фармацевтических производителей представляются инструктивно-методические указания по изучению стабильности.

1.5.7 Регистрационный орган


Практика «цивилизованных стран» и рекомендации ВОЗ указывают на то, что результативное регулирование лекарственного рынка возможно лишь при наличии независимого специализированного органа исполнительной власти (Drug regulatory authority), находящегося в системе здравоохранения и объединяющего в своих руках все основные направления работы в данной области.

В промышленно-развитых странах в последние 10-15 лет наметилась четкая тенденция к созданию достаточно самостоятельных органов по нормативному контролю лекарств, первейшей функцией которых является регистрация продуктов. Их принципиальное отличие от традиционных в том, что они хотя и входят в систему охраны общественного здоровья, но выделены в самостоятельные учреждения в виде агентств или институтов. Независимость таких органов обеспечивается различными механизмами. Часто название и основные функции контрольного органа утверждаются законодательно; его бюджет утверждается парламентом; руководитель назначается и освобождается от должности на уровне, боле высоком, чем министерство здравоохранения.

Соответственно руководство ведомства общественного здравоохранения не имеет возможности ни pасфоpмиpовать контpольный оpган (напpимеp pазбив его на несколько кусков), ни «удушить» его путем сокpащения финансиpования, ни уволить непокоpного начальника, заменив его «своим человеком». Отсюда - невозможность вмешиваться в повседневную деятельность контpольного оpгана, напpимеp давать указания заpегистpиpовать тот или иной пpепаpат или отказать в pегистpации.

Хаpактеpным пpимеpом в этом плане является Администpация по пищевым и лекарственным продуктам в США (FDA). Закон 1988 г. окончательно опpеделил, что Администpация входит в состав американского Депаpтамента здpавохpанения и социальных служб (минздрава). Вместе с тем pуководитель Администpации (Комиссаp) назначается Пpезидентом США с последующим утвеpждением веpхней палатой паpламента (Сенатом). Для сравнения в России подобным образом утверждаются лишь некоторые высшие должностные лица, например Генеральный прокурор. Бюджет Агентства утвеpждается отдельной стpокой паpламентом (Конгpессом), по тpадиции - в pамках бюджета минсельхоза (в котоpый Администpация pанее входила). Аналогичного рода независимые агентства по контролю лекарств существуют в Великобритании, Франции, Швеции, Австралии, Венгрии и pяде дpугих стpан c pазвитой фаpмацевтической пpомышленностью.

В этих условиях pуководство ведомства общественного здравоохранения (условно – минздрав) осуществляет общий контроль и надзор за деятельностью оpгана по pегламентации лекаpств. Внимание обpащается, пpежде всего, на сpоки pассмотpения заявок на pегистpацию и качество пpинимаемых pешений. Иначе говоpя, минздрав следит за тем, чтобы нужные здpавоохpанению пpепаpаты не отклонялись, а опасные или малоэффективные - не pегистpиpовались. Здесь можно пpовести аналогию с министеpством юстиции, осуществляющим общий надзоp за деятельностью судов, не имея пpава вмешиваться в каждый отдельный судебный пpоцесс.

Кpоме того pуководство минздрава играет ведущую роль в подготовке новых законопpоектов по лекаpственной тематике, в их защите в паpламенте, в улаживании возникающих конфликтов между контpольным оpганом и pегулиpуемой пpомышленностью, обеспечивает взаимодействие с дpугими ведомствами, напpимеp с МИД в части оpганизации междунаpодного сотpудничества, с министеpством экономики в части цен на лекаpства и т.п.

Учитывая значительный коррупционный потенциал регистрационных органов, в последние годы организация надзора за лекарственным рынком индустриальных стран совершенствуется за счет внедрения элементов т.н. «надлежашей регуляторной практики». В это понятие входят меры по повышению «прозрачности» деятельности, подотчетности государству и обществу, по профилактике коррупции и т.п. Получает распространение регулярная публикация оснований принятия важнейших решений в данной области (положительных или отрицательных), сроков рассмотрения заявок на регистрацию и другой информации, ранее считавшейся внутренней.

Важным аспектом деятельности регистрационных органов является обеспечение конфиденциальности представляемой производителями документации. С этой целью их сотрудники подписывают обязательства не разглашать содержание материалов, к которым они получают доступ в рамках выполнения служебных функций. Принцип конфиденциальности соблюдается настолько строго, что к процессу регистрации обычно не привлекаются даже фармакопейные комиссии и комитеты, несмотря на то, что соответствующие специалисты могли бы участвовать в рассмотрении проектов спецификаций качества. С тем, чтобы по возможности избежать конфликта интересов у лиц, участвующих в регистрации, сотрудниками и внешними экспертами регистрационных органов подписываются специальные контракты или заявления.

В последние годы укрепляется мнение относительно необходимости внедрять системы качества в деятельность органов нормативного контроля лекарств. Первым шагом на этом пути является разработка внутреннего руководства по качеству работы (Канада, др. страны). В отдельных случаях такие системы качества сертифицируются независимыми организациями (Великобритания, некоторые Скандинавские страны).

Коль скоро в ряде стран руководителей агентств по контролю лекарств утверждают в должности органы представительной власти, практикуется парламентский контроль за их деятельностью в форме открытых слушаний и т.п. Информация об этом имеется в публикациях и на сайтах ведущих регуляторных агентств, таких как FDA в США, mhra в Великобритании (Регулятоpное агентство по медикаментам и пpодуктам медицинского назначения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) и др., а также в документах ВОЗ.


Глава II. Государственный контроль качества

лекарственных средств в России


2.1 Регистрация лекарственных средств

в Российской Федерации

Статья 5 Федерального закона «О лекарственных средствах» говорит, что государственное регулирование отношений, возникающих в сфере обращения лекарственных средств, осуществляется путем:

1) государственной регистрации лекарственных средств;

2) лицензирования отдельных видов деятельности в сфере обращения лекарственных средств;

3) аттестации и сертификации специалистов, занятых в сфере обращения лекарственных средств;

4) государственного контроля производства, изготовления, качества, эффективности, безопасности лекарственных средств;

5) государственного регулирования цен на лекарственные средства.

Регистрация лекарственных средств является одним из компонентов системы защиты здоровья и жизни населения от небезопасных, неэффективных и некачественных лекарственных средств (ЛС). Регистрация лекарственных средств используется государствами во всех странах мира и осуществляется государственными органами исполнительной власти в области здравоохранения.

Производство лекарственных средств - серийное получение лекарственных средств в соответствии с правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств, утвержденными федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление функций по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере обращения лекарственных средств (статья 13 ФЗ «О лекарственных средствах»).

Производство лекарственных средств осуществляется организациями-производителями лекарственных средств, имеющими лицензии на производство лекарственных средств.

Запрещается производство лекарственных средств:

1) не прошедших государственную регистрацию в Российской Федерации, за исключением лекарственных средств, предназначенных для проведения клинических исследований;

2) без лицензии на производство лекарственных средств;

3) с нарушением правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, утвержденных федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление функций по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере обращения лекарственных средств.

Производство лекарственных средств подлежит лицензированию на территории Российской Федерации в соответствии с Федеральным законом «О лицензировании отдельных видов деятельности» от 08.08.2001 г. № 128-ФЗ. В соответствии с Федеральным законом «О лицензировании отдельных видов деятельности» Правительство Российской Федерации 06.07.2006 г. утвердило «Положение о лицензировании производства лекарственных средств» № 415.

Минздравсоцразвития России в соответствии с Постановлениями Правительства Российской Федерации от 11 ноября 2005 г. N 679 «О порядке разработки и утверждения административных регламентов исполнения государственных функций и административных регламентов предоставления государственных услуг» утвердило «Административный регламент Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по лицензированию деятельности по производству лекарственных средств» (Приказ Минздравсоцразвития России от 31.12.2006 г. № 904).


В соответствии со статьей 19 Федерального закона «О лекарственных средствах» в Российской Федерации для использования в медицинской практике лекарственных средств (как отечественных, так и зарубежных) необходима их государственная регистрация:

Лекарственные средства могут производиться, продаваться и применяться на территории Российской Федерации, если они зарегистрированы федеральным органом контроля качества лекарственных средств.

Государственная регистрация наркотических средств и психотропных веществ, применяемых в медицине в качестве лекарственных средств и подлежащих государственному контролю в соответствии с Федеральным законом «О наркотических средствах и психотропных веществах», сопровождается внесением указанных средств и веществ в соответствующие списки в порядке, определенном Федеральным законом «О наркотических средствах и психотропных веществах».

Государственной регистрации подлежат:

1) новые лекарственные средства;

2) новые комбинации зарегистрированных ранее лекарственных средств;

3) лекарственные средства, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах, с новой дозировкой или другим составом вспомогательных веществ;

4) воспроизведенные лекарственные средства.

Государственной регистрации не подлежат лекарственные средства, изготовляемые в аптеках по рецептам врачей.

Допускается применение незарегистрированных лекарственных средств при клинических исследованиях лекарственных средств или испытаниях лекарственных средств, предназначенных для лечения животных.

Не допускается государственная регистрация различных лекарственных средств под одинаковым названием, равно как и многократная государственная регистрация одного и того же лекарственного средства под одним или различными названиями.

Государственную регистрацию лекарственного средства проводит федеральный орган контроля качества лекарственных средств в срок, не превышающий шесть месяцев со дня подачи заявления о государственной регистрации лекарственного средства.

Федеральный орган контроля качества лекарственных средств определяет степень изменения дозировки, состава вспомогательных веществ зарегистрированного лекарственного средства, которая влечет за собой необходимость его государственной регистрации как лекарственного средства с другим названием.

Государственная регистрация лекарственных средств представляет собой государственную контрольно-надзорную функцию, исполняемую Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития с целью допуска лекарственных средств к производству, импорту, продаже и применению на территории Российской Федерации. Процедуру государственной регистрации прописана в «Административном регламенте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по государственной регистрации лекарственных средств» (Приказ Минздравсоцразвития России от 30.10.2006 г. N 736).

В целях организации проведения экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития привлекает научные, иные организации, ученых и специалистов, для проработки вопросов качества, эффективности и безопасности лекарственных средств посредством проведения исследований, анализа и оценки объектов экспертизы, подготовки заключений относительно этих объектов. Процедура проведения экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств прописана в «Административном регламенте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по организации проведения экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств» (Приказ Минздравсоцразвития России от 30.10.2006 г. N 734).

Проведенный анализ (таблица 1) сравнения требований к «Досье на регистрацию» в ЕС и России показывает значительно заниженные требования к материалам «Досье на регистрацию» в России по отношению к таким же требованиям в Европейском Союзе.


2.2.Сравнение требований к «№Досье на регистрацию» в ЕС и России

Таблица 1

Модуль качество

М 4 Q (R1) ICH от 12.09.2002 г.
Приказ Минздравсоцразвития России № 736 от 30.10.2006 г. (Административный регламент), перечень документов согласно

письма Росздравнадзора от 29.01.2007 г. № 01И-61/07

Модуль 1. Региональная административная информация

1.1 Полное содержание

(модуль 1-5)



1.2 Форма заявки

Шаблоны опубликованные для административных данных, используемых для современных заявок, необходимо также применять для подготовки ОТД, модуль 1.2, так как административная информация для обоих типов досье не отличается. Модуль 1.2 необходимо использовать для заявки на получение торговой лицензии на ЛП для применения в медицине, продаваемой:
  • В Европейское агентство по оценке ЛП по централизованной процедуре или
  • В государство – член Сообщества (а также в Исландию, Лихтенштейн и Норвегию) по процедуре взаимного признания.



1.3 Краткая характеристика лекарственного препарата (ЛП), маркировка и аннотация-вкладыш в упаковку.

1.3.1 Краткая характеристика ЛП:
  • Название ЛП;
  • Качественный и количественный состав;
  • Лекарственная форма;
  • Клинические характеристики (Терапевтические показания, дозы и способ применения, противопоказания, специальные предостережения и особые меры предосторожности при использовании, лекарственные взаимодействия и другие формы взаимодействия, беременность и кормление грудью, влияние на способ управлять транспортным средствам и другими механизмами);

1.3.2 Маркировка

1.3.3 Аннотация-вкладыш в упаковку

1.3.4 Макеты и образцы

1.3.5 Краткие характеристики препарата, которые уже утверждены в государствах – членах ЕС



1.4 Информация об экспертах

1.4.1 Информация об эксперте – Качество

1.4.2 Информация об эксперте – Доклинические данные

1.4.3 Информация об эксперте – Клинические данные



1.5 Специальные требования к различным типам заявок

1.5.1 Информация по библиографическим заявкам в соответствии со статьей 4.8 (а) (ii) Директивы 65/65/ЕЕС

1.5.2 Информация по сокращенным заявкам в соответствии со статьей 4.8 (а) (ii) Директивы 65/65/ЕЕС, 1-й и 2-й абзацы



Приложение к модулю 1 (оценка опасности для окружающей среды)



Модуль 2. Резюме Общего технического документа

2.1 Содержание ОТД (модули 2-5)



2.2 Введение в ОТД

Общее введение должно включать информацию о фармакологическом классе лекарственного препарата, его механизм действия и предполагаемом клиническом применении. Как правило, объем введения не должен превышать одной страницы.



2.3 Общее резюме по качеству.

Общее резюме по качеству (Quality Overall Summary - QOS) – это резюме, которое придерживается масштаба и плана основных данных, приведенных в модуле 3. В QOS не следует включать информацию, данные или обоснование, которые не были включены в документацию, сопровождающую заявку.



2.3.S Лекарственная субстанция

2.3.S.1 Общая информация

2.3.S.2 Производство
  • Информация о производителе
  • Краткое описание производственного процесса;
  • Описание исходного материала и исходного сырья, а также сырья биологического происхождения используемого в производстве лекарственной субстанции;
  • Осуждение выбора и обоснование критических этапов производства, контролей производственного процесса, а также критериев приемлемости. Обязательно указание критической промежуточной продукции, получаемой в ходе процесса;
  • Описание валидации процесса и/или его оценка;
  • Краткое изложение существенных изменений в производственном процессе на протяжении разработки, а также выводы, сделанные при изучении, проведенном в целях оценки постоянства качества продукции. В QOS должны быть приведены перекрестные ссылки на доклинические исследования и клинические исследования, при выполнении которых использовались серии, произведенные при таких изменениях, в соответствии с модулями CTD-S и CTD-E.

2.3.S.3 Характеристики
  • Для нового химического соединения (new chemical entity - NCE)
  • Для вещества, полученного с помощью биотехнологии (Biotech)
  • Для NCE и Biotech

2.3.S.4 Контроль лекарственной субстанции.

Следует включить краткое изложение обоснований спецификации (ий), аналитических методик и валидации.

2.3.S.5 Стандартные образцы или вещества.

2.3.S.6 Система упаковка/укупорка.

Следует привести краткое описание и обсуждение
2.3.S.7. Стабильность (название, производитель).

В этой секции должно быть включено краткое описание проведенных исследований ( условия, серии, методики), краткое обсуждение результатов и заключения, предлагаемый условия хранения, дата ре-теста или срок годности, что приемлемо. Должен быть приложен Протокол пострегистрационных исследований стабильности.



2.3.P. Лекарственный препарат (название, лекарственная форма)

2.3.P.1. Описание и состав лекарственного препарата (название, лекарственная форма)

Должна быть представлена информация.

2.3.Р.2. Фармацевтичская разработка (название, лекарственная форма)

Следует привести обсуждение информации и данных. Сводная таблица состава препаратов, использованных в клинических исследованиях и профили растворения должны быть приведены, где необходимо.

2.3.Р.3. Производитель (название, лекарственная форма)
  • Информация о производителе.
  • Краткое описание технологического процесса и контрольных точек, обеспечивающих получение рутинного и однородного производства продукта соответствующего качества.
  • Краткое описание валидации процесса и/или его оценки.

2.3.Р.4. Контроль вспомогательных веществ (название, лекарственная форма)

Краткое описание качества вспомогательных веществ.

2.3.Р.5.Контроль лекарственного препарата (название, лекарственная форма)

Приводится краткое обоснование спецификации(ций), обобщение методик контроля и их валидации, характеристика примесей.

2.3.Р.6. Стандартные образцы или вещества (название, производитель)

2.3.Р.7. Первичная упаковка: система контейнер/укупорка (наименование, лекарственная форма)

Должно быть приведено краткое описание и обсуждение информации

2.3.Р.8. Стабильность (название, лекарственная форма)

В этой секции должно быть включено краткое описание проведенных исследований ( условия, серии, методики), краткое обсуждение результатов, выводы по исследованиям стабильности и анализ данных. Заключения в отношении условий хранения и срока годности, и если применимо, условия хранения при использовании и срок годности.

Должен быть приложен Протокол пострегистрационных исследований стабильности.


2.3.А Приложения

2.3.А.1. Технические средства и оборудование (наименование, производитель)

Биотехнологические продукты:

Краткая информация о производственном участке, должна быть включена.

2.3.А.2. Оценка безопасности посторонних микроорганизмов (название, лекарственная форма, производитель).

Обсуждение мер, установленных для мониторинга эндогенных и посторонних агентов при производстве должно быть включено. Сводная таблица reduction factors для вирусной чистоты должна быть включена.

2.3.А.3. Новые вспомогательные вещества.

2.3.R. Региональная информация

Краткое описание информации, требуемой отдельным регионом должно быть включено, где применимо.



2.4 Обзор доклинических данных

Обзор доклинических данных должен давать комплексный всеобъемляющий анализ информации, содержащейся в ОТД. Как правило, объем данного обзора не должен превышать 30 страниц.



2.5 Обзор клинических данных



2.6 Резюме доклинических данных в текстовом формате и в идее таблиц
  • Фармакология
  • Фармакокинетика
  • Токсикология



2.7 Резюме клинических данных
  • Биофармация и связанные с ней аналитические методы
  • Исследования по клинической фармакологии
  • Клиническая эффективность
  • Клиническая безопасность
  • Краткие обзоры отдельных исследовании.



Модуль 3. Качество

3.1 Содержание Модуля 3



3.2 Основные данные

3.2.S Субстанция

3.2.S.1. Общая информация.

3.2.S.1.1. Название

Должна быть указана информация по номенклатуре фармацевтической субстанции. Например:
  • рекомендованное международное непатентованное название (INN);
  • фармакопейное название, если необходимо;
  • химическое(ие) название(я);
  • код, присвоенный компанием или лабораторией;
  • другое(ие) непатентованное(ые) название(я), например национальное название, название, принятое в США (USAN), название, принятое в Японии (JAN), название, принятое в Великобритании (BAN)
  • регистрационный номер CAS (Chemical Abstracts Service

3.2.S.1.2. Структура.
  • Новое химическое вещество (NCE):

Должны быть представлены структурная формула, включая относительную и абсолютную стереохимию, молекулярная формула и относительная молекулярная масса.
  • Биотехнологические субстанции (Biotech):

В соответствующих случаях должна быть представлена схематическая последовательность аминокислот с указанием участков гликозилирования и других посттрансляционных модификаций, а также относительная молекулярная масса

3.2.S.1.3. Общие свойства.

Должен быть представлен перечень физико-химических и других соответствующих характеристик фармацевтической субстанции, включая биологическую активность для биотехнологических продуктов.

3.2.S.2 Производство

3.2.S.2.1 Производитель (название, адрес и сфера ответственности каждого производителя, каждого производственного участка или объекта)


3.2.S.2.2. Описание производственного процесса и внутрипроизводственного контроля.

Описание процесса производства субстанции с выходами. Должна быть представлена схема процесса синтеза и указание технологических режимов и растворителей. Описание производственного процесса должно содержать количества исходных материалов, растворителей, катализаторов и реактивов, использующихся для промышленного получения серии, указание критических стадий, контрольных точек, оборудования и технологических режимов

3.2.S.2.3 Контроль материалов

Должны быть перечислены все материалы, используемые в производстве субстанции (сырье, исходные материалы, растворители, реактивы, катализаторы) с указанием стадии процесса, в котором используется каждый из этих материалов. Необходима информация о качестве и контроле материалов. Для биологических материалов необходимо представить информацию относительно источника, производства и характеристики, с данными контроля

3.2.S.2.4 Контроль критических стадий и полупродуктов.

Должны быть указаны методики и критерии приемлемости по испытаниям (нормы), проводимым на критических стадиях производственного процесса. Необходима информация о качестве и контроле полупродуктов

3.2.S.2.5 Валидация процесса и/или его оценка. Необходимо представить информацию о валидации и исследованиях по оценке процесса, обосновать выбор контрольных точек и предельных значений параметров для критических стадий производства

3.2.S.2.6 Разработка производственного процесса. Необходимо представить описание изменений, произошедших в технологическом процессе по производству субстанции при изготовлении серий для доклинических и клинических исследований, при масштабировании, опытно-промышленных и промышленных серий.

3.2.S.3 Основные параметры

3.2.S.3.1 Доказательство структуры и др. характеристики.
  • Новая химическая молекула (NCE):

Необходимо представить данные, подтверждающие структуру, с использованием, например, пути синтеза и спектральных анализах. Также следует включить такую информацию, как возможность изомерии, описание стереохимии или возможность образования полиморфных модификаций.
  • Биотехнологические продукты (Biotech):

Должны быть представлены подробные сведения о первичной, вторичной структуре и структуре более высокого порядка, посттрансляционных формах (например, гликоформах), биологической активности, чистоте, а также, если приемлемо, об иммунохимических свойствах получаемого продукта и родственных соединениях.

3.2.S.3.2 Примеси. Необходимо предоставить информацию о примесях.

3.2.S.4 Контроль фармацевтической субстанции

3.2.S.4.1Спецификация. Обоснование спецификации Должна быть представлена спецификация на субстанцию.

3.2.S.4.2 Аналитические методики, используемые при проверке качества субстанции.

Должны быть представлены аналитические методики, используемые при проверке качества субстанции.

3.2.S.4.3 Валидация аналитических методик

Необходимо предоставить аналитическую информацию о валидации, включая экспериментальные данные по аналитическим методикам, используемым при контроле субстанции.

3.2.S.4.4 Анализы серий.

Необходимо представить описание серий и результаты анализов серий.

3.2.S.4.5 Обоснование спецификации .

Необходимо представить обоснование спецификации на субстанцию.

3.2.S.5 Стандартные образцы или вещества.

Необходимо предоставить информацию о референс-стандартах или веществах, используемых при испытаниях фармацевтической субстанции.


3.2.S.6 Система упаковка/укупорка.

Следует представить описание системы (систем) упаковка/укупорка, включая указание материалов, из которых изготовлен каждый компонент первичной упаковки, а также спецификации на них. Спецификации должны включать описание и идентификацию (а также критические размеры с чертежами, если приемлемо). Если приемлемо, необходимо включать нефармакопейные методы (с валидацией).

Для нефункциональных компонентов вторичной упаковки (например, для тех, которые не обеспечивают дополнительной защиты) может быть представлено только краткое описание. Для функциональных компонентов вторичной упаковки должна быть приведена дополнительная информация.

Необходимо обсудить пригодность системы упаковка/укупорка, например, с точки зрения выбора материалов, защиты от влаги и света, совместимости конструкционных материалов с субстанцией, включая сорбцию контейнером или выделение веществ, и/или безопасности материалов конструкции.

3.2.S.7 Стабильность

3.2.S.7.1 Резюме по стабильности и выводы.

Должно быть приведено краткое обобщение видов проведенных исследований и полученных результатов. Резюме должно включать результаты, например, исследований при ускоренном старении и при стрессовых условиях, выводы в отношении условий хранения, а также дату повторного контроля или срок хранения (в зависимости от ситуации).

3.2.S.7.2 Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности.

Следует предоставить протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности.

3.2.S.7.3 Данные о стабильности.

В приемлемой форме, такой, как таблицы, графики или повествовательное изложение, должны быть представлены результаты исследований стабильности (например, исследований ускоренного хранения и при стрессовых условиях). Необходимо включить информацию об аналитических методиках, использовавшихся для получения данных, а также о валидации этих методик.


Б.I.7 Название лекарственного средства, включая международное непатентованное название, научное название на латинском языке, основные синонимы


Б.II.13 Номенклатурное название (IUPAC), структура, описание


Б.I.10 Сертификат качества лекарственного средства (заверенная копия с приложением перевода, подписанного
уполномоченным лицом организации заявителя)

Б.II.13 Общие свойства, примеси


Б.III.14 Юридический адрес организации- производителя лекарственного средства (подтверждение страны производства)

Б.III.15 Место(-а) производства (подтверждение соответствия производства фармацевтической субстанции правилам
организации производства)


Б.III.16 Краткая схема производственного процесса и внутрипроизводственного контроля


Б. III.17 Контроль исходных веществ и материалов (копия сертификата производителя с приложением заверенного
перевода)


Б. III.18 Внутрипроизводственный контроль этапов производства и промежуточных продуктов


Б.III.19 Валидация и/или квалификация процесса


Б.III.20 Опытно-промышленное обоснование


Б. IV.25 Обоснование спецификации


Б.IV.22 Методы контроля качества (аналитические процедуры)


Б.IV.23 Валидация аналитических процедур


Б. IV.24 Посерийный анализ


Б.IV.26 Стандарты или материалы сравнения (для стандартов - ссылка на производителя, для материалов сравнения копия сертификата производителя с приложением заверенного перевода)


Б.IV.28 Упаковка первичная, вторичная (подтверждение разрешения использования в стране производства)

Б.IV.29 Макеты этикеток первичной и вторичной упаковок


Б.IV.30 Результаты исследований стабильности в заявленном виде первичной упаковки.

3.2.Р Лекарственный препарат (название, лекарственная форма)

3.2.P.1 Описание и состав лекарственного препарата

Необходимо представить описание лекарственного препарата и его состав. Представленная информация должна включать, например:
  • описание (2) лекарственной формы;
  • состав, т.е. перечень всех компонентов лекарственной формы и их количества на единицу продукта (включая излишки, если имеются); функциональное назначение компонентов и ссылки на стандарты их качества (например, фармакопейные монографии или спецификации производителей);
  • описание прилагаемых растворителя(лей); а также
  • тип упаковки и укупорки, используемых для данной лекарственной формы и прилагаемого растворителя (если приемлемо).

3.2.P.2 Фармацевтическая разработка (название, лекарственная форма)

Раздел «Фармацевтическая разработка» должен содержать информацию об исследованиях в процессе разработки, проведенных для подтверждения пригодности лекарственной формы, состава, производственного процесса, системы упаковка/укупорка, микробиологических характеристик и инструкции по применению назначению, указанному в регистрационному досье. Описываемые в этом разделе исследования отличаются от рутинного контроля качества, проводимого в соответствии со спецификациями. Кроме того, в этом разделе следует указать и описать состав, а также характеристики процесса (критические параметры), которые могут влиять на воспроизводимость (от серии к серии), функциональные характеристики и качество лекарственного препарата. Подтверждающие данные и результаты специальных исследований или публикации в литературе могут быть включены непосредственно в раздел «Фармацевтическая разработка» или приложены к нему. Дополнительные подтверждающие данные могут быть приведены в виде ссылок на соответствующие разделы досье по доклиническим или клиническим исследованиям.

3.2.P.2.1 Компоненты лекарственного препарата (название, лекарственная форма)

3.2.P.2.1.1 Фармацевтическая субстанция (название, лекарственная форма)

Необходимо обсудить совместимость фармацевтической субстанции со вспомогательными веществами, перечисленными в разделе 3.2.Р.1. Дополнительно следует обсудить ключевые физико-химические характеристики (например, содержание воды, растворимость, распределение частиц по размерам, полиморфные формы или твердое состояние) фармацевтической субстанции, которые могут повлиять на функциональные характеристики лекарственного препарата.

Для комбинированных препаратов следует обсудить совместимость субстанций друг с другом.

3.2.Р.2.1.2 Вспомогательные вещества (название, лекарственная форма)

Необходимо обсудить выбор вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 3.2.Р.1, их концентрацию и характеристики, которые могут повлиять на функциональные характеристики лекарственного препарата, в соответствии с функциями этих веществ.

3.2.P.2.2 Лекарственный препарат (название, лекарственная форма)

3.2.P.2.2.1 Разработка состава (название, лекарственная форма)

Следует предоставить краткое описание разработки лекарственного препарата с учетом предлагаемого пути введения и применения. Необходимо обсудить различия между составами, использовавшимися при клинических испытаниях, и составом, приведенным в разделе 3.2.Р.1. При необходимости следует обсудить результаты сравнительных исследований in vitro (например, растворение) или сравнительных исследований in vivo (например, биоэквивалентность).

3.2.Р.2.2.2 Излишки

Должны быть обоснованы любые излишки в составе(ах).

3.2.Р.2.2. Физико-химические и биологические свойства (название, лекарственная форма)

Должны быть описаны параметры, имеющие отношение к функциональным характеристикам (performance) лекарственного препарата, такие, как рН, ионная сила, растворение (высвобождение), редиспергирование, растворение в растворителе, распределение частиц по размерам, агрегация, полиморфизм, реологические свойства, биологическая активность или активность (действие) и/или иммунологическая активность.

3.2.Р.2.3 Разработка производственного процесса (название, лекарственная форма)

Должны быть объяснены выбор и оптимизация производственного процесса, в особенности его критические аспекты. В соответствующих случаях должен быть объяснен и обоснован метод стерилизации.

Необходимо обсудить те различия между производственным процессом (процессами) получения опытных серий для клинических исследований, и процессом, которые могут повлиять на действие (функциональные характеристики) препарата.

3.2.Р.2.4 Система упаковка/укупорка (название, лекарственная форма)

Следует обсудить пригодность системы упаковка/укупорка, используемой для хранения, транспортирования (перевозки) и применения лекарственного препарата. В этом обсуждении следует рассмотреть, например, выбор материалов, защиту от влаги и света, совместимость материалов конструкции с лекарственной формой (включая сорбцию контейнером и высвобождение веществ из контейнера), безопасность материалов конструкции и эксплуатационные качества (такие, как воспроизводимость дозы, выдаваемой устройством, которое является частью лекарственного препарата).

3.2.Р.2.5 Микробиологические характеристики (название, лекарственная форма)

При необходимости должны быть обсуждены микробиологические характеристики лекарственной формы, включая, например, обоснование отсутствия в спецификации испытания на микробиологическую чистоту для нестерильных препаратов, а также выбор и эффективность консервирующих систем в препаратах, содержащих антимикробные консерванты. Для стерильных препаратов необходимо установить целость системы упаковка/укупорка для предотвращения микробной контаминации.

3.2.P.2.6 Совместимость (название, лекарственная форма)

Следует обсудить совместимость лекарственного препарата с растворителем(ями) или устройствами для дозирования (например, выпадение в растворе фармацевтической субстанции в осадок, сорбция на сосудах для инъекций, стабильность), чтобы предоставить соответствующую и дополнительную информацию для маркировки.

3.2.Р.З Производство (название, лекарственная форма)

3.2.Р.3.1 Производитель(и) (название, лекарственная форма)

Необходимо указать название, адрес и ответственность каждого производителя, включая работающих по контракту, и каждого предлагаемого производственного участка или объекта, имеющих отношение к производству или проведению испытаний.

3.2.P.3.2 Состав на серию (название, лекарственная форма)

Должен быть представлен состав загрузки для получения серии препарата, содержащий перечень всех компонентов лекарственной формы, используемых в производственном процессе, их количества на серию (включая избытки), а также ссылки на стандарты их качества.

3.2.Р.3.3.Описание производственного процесса и контрольных точек (название, лекарственная форма)

Должна быть представлена схема стадий процесса, на которой указано, когда материалы вводят в процесс. Должны быть обозначены критические стадии и контрольные точки (проведения контроля процесса), испытаний полупродуктов или контроля готового препарата.

Также должно быть представлено повествовательное описание производственного процесса, включая операцию упаковки, которое отражает последовательность стадий и масштаб производства. Новые нестандартные процессы или технологии и операции по упаковке, которые непосредственно влияют на качество препарата, должны быть описаны более подробно. Должно быть указано оборудование, по меньшей мере, его тип (например, барабанный смеситель, встроенный (в линию) гомогенизатор) и в соответствующих случаях рабочую емкость.

Для этапов процесса необходимо указать соответствующие технологические параметры, такие, как время, температура или рН. Числовые значения должны быть представлены как ожидаемый диапазон. Числовые диапазоны для критических стадий должны быть обоснованы в разделе 3.2.Р.3.4. В некоторых случаях необходимо указать условия окружающей среды (например, низкая влажность для шипучего препарата).

Необходимо обосновать предложения по повторной обработке материалов. Любые данные, подтверждающие это обоснование, должны содержаться в этом разделе (3.2.Р.3.3) или на них должны быть сделаны ссылки.

Для биотехнологических препаратов (Biotech) дополнительно см. раздел 3.2.А. 1 для производственных мощностей.

3.2.P.3.4 Контроль критических стадий и полупродуктов (название, лекарственная форма)

Критические стадии: Должны быть представлены критерии приемлемости и испытания (с обоснованием, включая экспериментальные данные), выполняемые на критических стадиях производственного процесса, обеспечивающие контролируемость технологического процесса.

Полупродукты: Следует предоставить информацию о качестве и контроле полупродуктов, получаемых во время производства.

3.2.P.3.5 Валидация процесса и/или его оценка (название, лекарственная форма)

Для критических стадий или критических испытаний количественного определения, применяемых при производственном процессе, должны быть представлены описание, документация и результаты валидации и/или исследований по оценке (например, валидация процесса стерилизации либо асептического производства или наполнения). При необходимости следует предоставить оценку вирусной безопасности в разделе 3.2.А.2.

3.2.P.4 Контроль вспомогательных веществ (название, лекарственная форма)

3.2.P.4.1 Спецификации (название, лекарственная форма)

Должны быть представлены спецификации на вспомогательные вещества.

3.2.P.4.2 Аналитические методики (название, лекарственная форма)

Если приемлемо, должны быть представлены аналитические методики для контроля вспомогательных веществ.

3.2. P. 4.3 Валидация аналитических методик (название, лекарственная форма)

Если приемлемо, должна быть приведена аналитическая информация по валидации аналитических методик, используемых для контроля вспомогательных веществ, включая экспериментальные данные.

3.2.P.4.4 Обоснование спецификаций (название, лекарственная форма)

При необходимости следует предоставить обоснование для предлагаемых спецификаций на вспомогательные вещества.

3.2.P.4.5 Вспомогательные вещества человеческого и животного происхождения (название, лекарственная форма)

В случае использования вспомогательных веществ человеческого или животного происхождения необходимо предоставить информацию в отношении посторонних микроорганизмов (т.е. источники, спецификации; описание проводимых испытаний; данные о вирусной безопасности).

3.2.P.4.6 Новые (нестандартные) вспомогательные вещества (название, лекарственная форма)

Для вспомогательного вещества (веществ), используемого впервые в лекарственном препарате или впервые при указанном пути введения, необходимо представить полное подробное описание производства и контроля, а также характеристику с ссылками на данные, подтверждающие безопасность (доклинические и/или клинические исследования) в том же формате, что и для фармацевтической субстанции

3.2.Р.5 Контроль лекарственного препарата (название, лекарственная форма)

3.2.P.5.1 Спецификация (и) (название, лекарственная форма)

Необходимо представить спецификацию (и) на лекарственный препарат.

3.2. P. 5.2 Аналитические методики (название, лекарственная форма)

Следует представить аналитические методики, используемые при испытаниях лекарственного препарата.

3.2.P.5.3 Валидация аналитических методик (название, лекарственная форма)

Для аналитических методик, используемых при испытаниях лекарственного препарата, должна быть предоставлена аналитическая информация о валидации, включая экспериментальные данные.

3.2.P.5.4 Анализы серий (название, лекарственная форма)

Необходимо представить описание серий и результаты анализов серий.

3.2.P.5.5 Характеристика примесей (название, лекарственная форма)

Необходимо предоставить информацию о характеристике примесей, если она не была ранее приведена в разделе 3.2.S.3.2 «Примеси».

3.2.P.5.6 Обоснование спецификации(ий) (название, лекарственная форма)

Следует предоставить обоснование предлагаемой(ых) спецификации(ий) на лекарственный препарат.

3.2.P.6 Референс-стандарты или материалы (название, лекарственная форма)

Необходимо предоставить информацию о референс-стандартах или материалах, используемых при испытаниях лекарственного препарата, если эта информация не была ранее приведена в разделе 3.2.S.5 «Референс-стандарты или материалы».

3.2.P.7 Система упаковка/укупорка (название, лекарственная форма)

Следует представить описание систем упаковка/укупорка, включая указание материалов, из которых изготовлен каждый компонент первичной упаковки, а также спецификацию.на него Спецификации долж­ны содержать описание и идентификацию (а также критические размеры, при необходимости с чертежа­ми) Если приемлемо, необходимо включать нефармакопейные методы (с валидацией).

Для нефункциональных компонентов вторичной упаковки (например, для тех, которые не обеспечивают дополнительную защиту и не служат для доставки препарата) следует представлять только краткое описание. Для функциональных компонентов вторичной упаковки следует приводить дополнительную информацию.

Информация о пригодности системы должна быть размещена в разделе 3.2.Р.2.

3.2.Р.8 Стабильность (название, лекарственная форма)

3.2.P.8.1 Резюме и вывод о стабильности (название, лекарственная форма)

Следует кратко описать виды проведенных исследований, использованные протоколы, а также результаты исследований. Резюме должно включать, например, выводы в отношении условий хранения и срока хранения, а также, при необходимости, условий хранения и срока хранения в течение применения препарата.

3.2.P.8.2 Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности ( название, лекарственная форма)

Следует предоставить протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности.

3.2.P.8.3 Данные о стабильности (название, лекарственная форма)

В соответствующей форме (например, таблицы, графики или повествовательное изложение) должны быть представлены результаты исследований стабильности. Необходимо включить информацию об аналитических методиках, использовавшихся для получения данных, а также о валидации этих методик. Информация о характеристике примесей должна быть размещена в разделе З.2.Р.5.5.


В.I.9 Перечень компонентов, входящих в состав лекарственного средства, их количество


В.II.14 Компоненты лекарственного препарата


В.II.15 Активная субстанция(и) (сертификат производителя)


В.II.16 Вспомогательные вещества (сертификат производителя)


В.II.17 Готовая лекарственная форма (содержание основных действующих веществ; допустимые пределы отклонений; физико-химические и биологические свойства); обоснование выбора способа производства и упаковки (первичной и вторичной); микробиологические свойства


В.III.18 Юридический адрес организации - производителя лекарственного средства (подтверждение страны производства)

В.III.19 Место(-а) производства (подтверждение соответствия правилам организации производства)


В.III.20 материальный баланс


В.III.21 Краткая схема производственного процесса и методов контроля процесса


В.III.22 Контроль этапов производства и промежуточных продуктов


В.III.23 Валидация и/или квалификация процесса


В.IV.25 Методы контроля качества лекарственного средства; спецификации; аналитические процедуры; посерийный анализ; характеристика примесей; обоснование спецификаций


В.IV.26 Стандарты или материалы сравнения (для стандартов – ссылка на производителя, для материалов сравнения – копия сертификата производителя с приложением заверенного перевода)


В.IV.28 Упаковка лекарственного средства первичная и вторичная (подтверждение разрешения использования в стране производства)


В.IV.30 Результаты исследований стабильности в заявленном виде первичной упаковки