Geum.ru

Н. А. Корнетов нии психического здоровья Томского научного центра со рамн, Томск

Вид материалаДокументы

Содержание


Химическая структура и предполагаемые механизмы антидепрессивного действия сертралина
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7

Химическая структура и предполагаемые механизмы

антидепрессивного действия сертралина



Сертралина гидрохлорид – нафталенамин является белым кристаллическим порошком, который легко растворим в воде, изопропиловом алкоголе и слабо растворяется в этаноле. Он обладает уникальной химической структурой и является антидепрессантом для перорального применения. По своему химическому строению сертралин не связан с другими антидепрессивными средствами и имеет следующее химическое название: (1S-cis)-4-(3,4-dichlorphenil)-1,2,3,4-tetragidro-N-methyl-1-naphthalenamine hidroclorid (Koe1983) (эмпирическая формула СH NCI-HCI). По механизму действия сертралин является одним из самых мощных селективных пресинаптических ингибиторов обратного захвата серотонина – 5-гидроокситриптамина (5НТ) в результате чего он избирательно увеличивает концентрацию серотонина в синапсе и эффективность серотонинергической нейротрансмиссии в центральной нервной системе (немерофф). В исследованиях in vitro показано, что сертралин в 36 раз более сильный, чем флуоксетин и 200 раз, чем амитриптилин по механизму ингибирования реаптейка. В моделях на крысах при изучении влияния флуоксетина и сертралина на серотонинергическую нейротрансмиссию, последний оказался в 14 сильнее флуоксетина (Хейм, Кое,1988).

Конечно, если бы этот механизм был единственный, то клиническое исчезновение симптомов депрессии можно бы было непосредственно наблюдать после введения препарата. Его действие, как непрямого агониста не единственное, как и при механизмах многих тимоаналептиков, поскольку клиническое улучшение происходит постепенно и в типичных случаях становятся очевидными к концу 1-2 недели антидепрессивной терапии. Депрессивные пациенты проявляют избыточную бета-адренорецепторную и/или серотониновую (типа С2) рецепторную активность, которая снижается или регулируется в направлении понижения их активности антидепрессивными препаратами (Вамслей Байерлу Кое,кох).

Серотонинергические нейроны в дорсальном ядре шва средней линии продолговатого мозга (Raphe nucleus) являются чувствительными к повышению синаптической передачи серотонина и отвечают уменьшением спонтанных выбросов. Сертралин может особенно эффективно тормозить возбуждение этих нейронов (Хейм,кое), что в свою очередь повышает норадренергическую активность нейронов голубоватого места (locus coeruleus). То есть ингибирование выбросов серотонина сертралином этими серотонинергическими нейронами опосредованно приводит к активации норадренергических нейронов. Десенситизация постсинаптических бета-адренергических и пресинаптических а2 – адренергических рецепторов также вносят вклад в антидепрессивный эффект (Кое,1983). Эти данные были получены на животных (Кое 1987 Байерли,1987). Циталопрам и пароксетин не показали описанных эффектов (Гитель, 1993).

Кроме данных механизмов по регулированию избыточной активности этих систем в сторону понижения сертралин еще может находится в связи с другими эффектами действия на уровне рецепторов, включая десенситизацию пресинаптических допаминергических ауторецепторов. С другой стороны, не исключено, что сертралин уменьшает количество адренорецепторов и снижает чувствительность адренорецепторов, связанных с аденилатциклазой , которая также может иметь вклад в антидепрессивную активность (Вамслей Байерлу Кое,лебел, Хейм). Эти адаптивные изменения проявляются не сразу и могут стать очевидными в отсроченном механизме клинического улучшения при депрессивных состояниях.

Сертралин обладает малым сродством или его отсутствием к адренергическим (альфа1,альфа2, бета), м-холинергическим, допаминергическим, гистаминергическим, серотонинергическим (5НТ1А, 5НТ1В, 5НТ2), ГАМК и бензодиазепиновым нейротрансмиттерным рецепторам (Хейм Koe,1990). Сертралин не ингибирует моноаминоксидазу (МАО). На нейрональный захват норадреналина и дофамина сертралин действует слабо. Он не обладает седативным действием, а также не имеет антихолинергического, судорожного и кардиотоксического эффектов. Для большинства больных с депрессией 50 мг сут является эффективной дозой в начальной и поддерживающей терапии умеренной и выраженной депрессии (Казей) Имеются клинически очевидные данные, что сертралин в максимальных дозах 150-200 мг сут повышает уровень бодрствования.

Экспериментально было показано, что по силе действия ингибирования пресинаптического нейронального обратного захвата серотонина сертралин занимает второе место после пароксетина. Затем следуют флувоксамин, флуоксетин, кломипрамин и амитриптилин (Тулоч). В анатомической химической терапевтической классификации он объединен с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и относится к бициклическим производным (). В настоящее сертралин представлен на фармацевтическом рынке около 40 стран и доступен для лечения депрессивных расстройств и профилактики рецидивов.

Международное название препарата – сертралин; торговые названия в США и Канаде – zoloft, в России, Украине, р.Беларусь и др. странах Содружества независимых государств - золофт (zoloft). Во Франции он известен под торговым названием люстрал. В настоящее время согласно приказу № 17 от 23 января 1998 г. Министерства здравоохранения «О совершенствовании лекарственного обеспечения населения Российской федерации» сертралин (золофт) в таблетках среди других психостимулирующих и антидепрессивных препаратов включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств в качестве базового для оказания лекарственной помощи населению в рамках программ государственных гарантий по обеспечению граждан Российской Федерации бесплатной медицинской помощью.