Geum.ru

Н. А. Корнетов нии психического здоровья Томского научного центра со рамн, Томск

Вид материалаДокументы

Содержание


Фармакологические характеристики сертралина
Сертралин в плацебо контролированных сравнительных
Клинико-фармакологический профиль
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7

Фармакологические характеристики сертралина



Фармакокинетика и фармакодинамика сертралина была впервые рассмотрена D. Mardoch и D. Mctavish (1992 ) и в дальнейшем достаточно хорошо изучена во многих исследованиях (Прескорн). Таблетки после перорального приема хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (Лембергер,1985, Дуган 1988, Тулоч,1992). При многодневном его приеме один раз в день пиковые уровни концентрации сертралина появляются в плазме через 4-8 часов после принятия таблетки (Браун,1991). В интервале доз от 50 до 200 мг фармакокинетика данного антидепрессанта имеет линейный характер или иначе говоря его уровень в плазме прямо пропорционален назначаемой дозе и имеет сопоставимые уровни у молодых и пожилых (Враун,1991), что соответствует представлениям об идеалах психофармакологических средств ( Казей,199). Открытое исследование было выполнено для сравнения фармакокинетических характеристик сертралина у 22 молодых 22-45 лет и у 22 пожилых старше 65 лет добровольцев из которых половина женщин и половина мужчин (Ронфельд, 1997). Сертралин назначался в финальной максимальной дозе 200 мг сут с постепенным наращиванием дозы от 50 мг сут через 9-дневный период. Оценивался эффект возраста и пола на фармакокинетические характеристики сертралина в максимальной дозе, рекомендованной для клинического использования. Период полувыведения сертралина был одинаков у молодых женщин и пожилых мужчин, а также пожилых женщин (значения были в пределах 32,1 до 36,7 часов в каждой группе.) Короче этот период был (22,4 часа) у молодых мужчин. Значения максимальной и равновесной концентрации в плазме (Сmax) были одинаковы в группе молодых и пожилых женщин, а также пожилых мужчин, но приблизительно на 25% ниже у молодых мужчин. Время достижения максимальной концентрации не зависело от пола и возраста и находилось в пределах 6,4 до 6,9 часов, а равновесная концентрация в плазме после приема сертралина поддерживалась от 0 до 24 часов. Согласно данным Фармакопеи США (USP), представленным для практических врачей Российским центром фармацевтической и медико-технической информации (РЦ «Фармединфо) время достижения средней максимальной концентрации (Тmax) после применения 50-200 мг сертралина в течение 14 дней составляет 4,5-8,4 часа. Если сертралин принимать с пищей то Тmax уменьшается до 5,5 часа после приема таблетки.

Максимальная концентрация уровня сертралина в течение 24 часов были сравнимы в группах пожилых мужчин и женщин и молодых женщин, но ниже у молодых мужчин. Различия в фармакокинетических параметрах N-диметилсертралина и сертралина были сходными во всех группах. Период полувыведения сертралина составляет примерно 24-26 часов, что позволяет данный препарат назначать один раз в сутки. N-диметилсертралин является основным метаболитом сертралина и не оказывает влияния на серотонинэргическое действие. Следовательно метаболит серотонина не участвует в проявлении антидепрессивной активности и не имеет токсичности исходного препарата. N-диметилсертралин выводится в течение 64-104 часов.

Сертралин и его основной метаболит подвергаются окислительному дезаминированию с последующим восстановлением, гидроксилированием и конъюгацией с УДФ-глюкуроновой кислотой. Устойчивый уровень концентрации сертралина после его приема один раз в день в плазме достигается в пределах 1 недели, через 2-3 недели у пожилых. Средняя максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) пропорциональны дозе в пределах 50-200 мг. сертралина. На биодоступность таблеток сертралина существенно не влияет время их назначения и прием пищи и он может употребляться утром или вечером (Ронфельд), хотя биодоступность таблеток сертралина может быть снижена на 28% , если он принимается между приемами пищи. При приеме препарата во время еды биодоступность возрастает, что скорее всего связано с отсутствием метаболизма при первом прохождении. В целом же считается, что сертралин может приниматься в удобное время дня для пациента один раз в сутки до еды, во время еды или сразу после приема пищи (Гарднер и др1997). Однако это должно быть фиксированное время в каждый последующий день приема независимо от фазы лечения: острой, продолжающейся или поддерживающей (Купфер).

Многие депрессивные состояния и другие психические расстройства требуют длительного применения антидепрессантов. СИОЗС имеют сходные фармакодинамические закономерности, но весьма различные фармакокинетические показатели, что вероятно связано с их различным химическим строением. С учетом длительных курсов терапии важно расширить информацию для врачей относительно данных о ингибировании цитохрома Р-450 и самих ингибиторах, чтобы предупредить возможные фармакокинетические взаимодействия препаратов и составить наиболее рациональную программу терапии (Брозен, вон Молбтке, Прескорн,1993,1994Лане,1996). Напомним, что изоферменты цитохрома Р-450–гем-содержащие белки известны как красные пигменты печени. Они используют молекулярный кислород для окислительной биотрансформации. Эти изоферменты имеют детоксицирующую функцию при попадании в организм ксенобиотиков и веществ, загрязняющих окружающую среду. Их взаимодействие с препаратами осуществляется путем катализа гидроксилирования и отщепления в препарате водорода или кислорода от атомов углерода. После серии работ() была разработана номенклатура изоферментов цитохрома Р-450 (Нельсон,1993). Аббревиатура CYP обозначает группу изоферментов цитохрома Р-450. На основании сходства аминокислотных последовательностей СYP изоферменты разделены на семейства, обозначаемые арабскими цифрами и подсемейства, обозначаемые дополнительными буквами. Знание специфики метаболизма CYP изоферментов необходимо для предупреждения возможных лекарственных взаимодействий (Пик,1993). Это особенно важно для пожилых людей, поскольку они как правило получают несколько препаратов и подобная полипрагмазия не часто контролируется в должной мере (Монтамат,1992). По данным Зиммера,1985 Леми,1992 пожилой больной ежедневно принимает 4-8 препаратов. Кроме того, не учитываются приемы лекарств без рецептов, алкоголя, никотинизма, кофеина (Лане,1996). Алкоголь и другие депрессанты ЦНС, высоко протеин связывающие медикаменты (антикоагулянты, дигоксин) и лекарства, метаболизирующиеся цитохромной энзимной системой Р450 имеют потенциал взаимодействия с СИОЗС (ЯН.1994). Поэтому необходимо предупредить пациента о возможных побочных эффектах в случае например, применения депрессантов ЦНС. На эффективность и токсичность препаратов дополнительно влияют возрастные изменения функции желудочно-кишечного тракта, печени. почек, а также конституция больного. Все это может изменять всасывание, распределение, метаболизм и элиминацию препарата. Изофермент СYP2D6 принимает активное участие в метаболизме многих психотропных средств (Брозен,1990,1991). Большой интерес к эффектам СИОЗС на метаболизирующие лекарства энзимы печени сфокусировался на их потенциале ингибирования различных членов системы энзимов печени цитохром Р-450. Долговременные последствия назначения сильных ингибиторов этих энзимов неизвестны. Необходимо также иметь ввиду, что активность ферментативной системы цитохромов Р450 биологически гетерогенна вследствие эволюционных закономерностей генетического полиморфизма. От ферментативной активности этой системы зависит содержание, в том числе и сертралина в крови, быстрота достижения равновесной концентрации и период полувыведения (Брозен 1989 ). У 7-10% белого населения активность этих ферментов снижена, вследствие чего они больше подвержены развитию лекарственных взаимодействий и токсических явлений при применении умеренных доз антидепрессантов ( Мосолов Pollok 1989). Эти моменты, наряду с полипрагмазией и конституциональной изменчивостью индивидуально-типологических особенностей необходимо всегда иметь ввиду в оценке побочных эффектов назначаемого препарата (Б.А.Никитюк). В последние годы появились исследования (Бертильсон,1989,Лерена,1993) о различии личностных характеристик людей с повышенным и пониженным метаболизмом СYР2Д6. Согласно оценкам личностной шкалы, разработанной Каролинским институтом люди с пониженным метаболизмом более тревожные, а люди с повышенным метаболизмом синтонны и общительны ( Лерена,1993). Необходимо отметить, что идеи конституциональной фармакологии, постулирующие вероятность фармакокинетических различий у лиц с различными психофизическими характеристиками конституции в рамках клинико-антропологического подхода, были высказаны нами ранее (Корнетов1991).

Поливалентность клинико-фармакологического спектра сертралина в отношении различных разновидностей депрессий, а также его низкий потенциал взаимодействия с микросомальными ферментами печени, делает данный препарат незаменимым, как будет показано далее, при комбинированных видов терапии при коморбидности соматической патологии и депрессии, при депрессиях у пожилых.

По данным большинства исследований порядок расположения СИОЗС и их метаболитов по ингибирующей активности СYP2D6 был одинаковым в различных исследованиях (Прескорн,1993,Среве,1992,Мольтке1993,ОТТон). Получены достаточно точные оценки потенциала взаимодействия каждого селективного серотонинового антидепрессанта в отношении ингибирования активности СYP2D6 in vitro и in vivo (Мольтке,Среве Прескорн,1993,1994 Alderman, Spina 1993b/ Bergstom,1992brosen,1993 Gram 1993 ). Пароксетин в 2-4 раза сильнее ингибирует изоферменты, чем флуоксетин, а последний на порядок сильнее по своей ингибирующей активности, чем сертралин (Среве,1992,Скиебло 1992,вон Мольтке 1994, Оттон, 1994, Прескорн 1994). Таким образом у сертралина слабый эффект ингибирования СYP2D6 и минимальный на изофермент CYP1A2 (Брозен,, Расмусен1995). Поскольку концентрация многих препаратов в плазме зависит от функции СYP2D6 и данный изофермент ингибируется множеством психотропных средств, клинически данное обстоятельство должно учитываться при назначении определенной дозы, особенно у пожилых, которые принимают несколько лекарств (Поллок,1992). В этом случае пожилые пациенты будут более подвержены побочным эффектам, возникающим при увеличении концентрации в плазме совместно принимаемых препаратов. Важно отметить, что в отличие от пароксетина и флуоксетина, сертралин в дозах, превышающих эффективную терапевтическую дозу не оказывал выраженного ингибирующего влияния на СYP2D6. Он также при сочетанном приеме с имипрамином в дозе 50 мг сут не влиял на распределение имипрамина и его метаболитов в организме здоровых добровольцев (Ян,1995). Эффекты устойчивых концентраций СИОЗС в плазме в дозах, превышающих эффективную терапевтическую изучены были только в отношении сертралина (Ерешевский,1996). Это исследование, проведенное на добровольцах показало изменение соотношения декстрометорфан/декстрорфан в моче на 28% после приема в течение 8 дней сертралина в дозе 100 мг сут. Изменение соотношения было более чем в 100 раз меньше по сравнению с приемом 20 мг сут пароксетина. В другом исследовании было показано, что в отличие от пароксетина и флуоксетина, сертралин при назначении его в дозах 50-150 мг сут. не оказывает выраженного ингибирующего влияния на СYP2D6 (Шроуле,1995). В целом из-за более специфического и избирательного фармакологического действия СИОЗС имеют меньшие лекарственные взаимодействия, чем трициклические антидепрессанты. Однако исходя из приведенных данных видно, что селективные серотонинергические антидепрессанты и их метаболиты имеют существенные различия в тормозящем влиянии на изоферменты цитохрома Р450, вовлеченные в метаболизм этих препаратов. Сертралин занимает в этом отношении выдающееся место, обладая лишь незначительным тормозящим эффектом на цитохром Р450 ферменты. Следовательно, он имеет малый потенциал взаимодействия с другими препаратами, опосредованные этим механизмом (Ван Хартен,1993 Гудник 1994, Прескорн,1993). В последних исследованиях сделан вывод, что метаболизм сертралина до десметилсертралина зависит от активности CYP3A3/4 (r=0,93) большей степени, чем от активности CYP2D6 (Ронфельд,1996). Уровень сертралина в плазме у белых индивидуумов не характеризуется бимодальным распределением, что свидетельствует в пользу того, что в метаболизме сертралина CYP2D6 не играет большой роли.Помимо этого, линейная фармакокинетика сертралина, заключающаяся в отсутствии изменений в периоде полувыведения препарата при переходе от однократного приема на длительный и при разных уровнях приращения дозы, пропорциональные изменения сывороточных уровней сертралина и десметил сертралина при увеличении дозы, отсутствие изменений в соотношении сертралина и десметилсертралина (Прескорн,1996), позволяет предположить, что сертралин никак не влияет на собственный метаболизм. Если справедливо положение о том, что активность CYP3A3/4 не меняется с возрастом (Hunt1992)то это может быть объяснением одинаковой фармакокинетики сертралина у пожилых и молодых людей (Лане и др 1995, Ронфельд,1996)

Сертралин и его метаболиты активно распределяются в тканях. Связывание препарата с белками очень высокое и достигает 99% (Дуган, Кейлард). Сертралин связывается с альбумином и а1 – глюкопротеиновой кислотой. Отметим известные взаимодействия сертралина с другими препаратами. Сертралин не потенцирует действие алкоголя, даже у пожилых людей (Кон1990); не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику диазепама, карбамазепина, галоперидола а также не влияет на концентрацию в плазме и почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев Гаарднер,1991; Веснес, 1994 Фостер,1991); не имеет влияния на бета-андренергическое блокирующее действие атенолола. Кроме слабой головной боли совместное назначение этих препаратов не вызывало неприятных побочных эффектов. Циметидин замедляет клиренс сертралина, повышая уровень его в плазме на 50% при применении одной таблетки сертралина. Во время применения циметидина было найдено среднее повышение уровня сертралина в плазме на 25% и период полураспада обоих препаратов при сочетанном приеме также повышается (Макграт.1992). Исследования взаимодействия низких доз клоназепама (антелепсин), доксепина (синекван) у пациентов с выраженной инсомнией на фоне лечения сертралином показало безопасность и эффективность терапии (Гаарднер,1991,Клайн,1993). Добавление к сертралину фенфлурамина может увеличить терапевтический эффект при обсессивно-компульсивном расстройстве (Голландер,1990). Обратимый ингибиторa моноаминооксидазы типа А - моклобемид (аурорикс) не взаимодействует неблагоприятно с сертралином и с переключением на терапию золофтом нет необходимости ожидания периода элиминации моколобемида. Это не относится к кломипрамину (анафранилу), который осуществляет обратный захват норадреналина и серотонина и оказывает влияние на центральные допаминовые-D2 гистаминовые-H1 и альфа-адренергические рецепторы (Дингеманс, 1993). Сертралин имеет малое влияние на концентрацию в плазме дезипрамина. После прекращения действия сертралина уровень дезипрамина достигает в пределах одной недели. Эти данные контрастируют со взаимодействием флуоксетина и трициклических антидепрессантов. Одновременное назначение сертралина и дезипрамина повышало клиренс дезипрамина на 35%. Это соотносилось с уровнями сертралина и дисметилсертралина. Сертралин и его метаболит ингибируют микросомальную 2-гидроксилирование, но этот эффект торможения значительно слабее, чем действие флуоксетина и норфлуоксетина (Прескорн Мольтке альдерман,1993). В литературе имеется сообщение, что у одного пациента, лечившегося дезипрамином с устойчивой концентрацией 152 ng/ml уровень дезипрамина вырастал до 203 ng/ml первую неделю после добавления 50 мг/сут сертралина. Месяц спустя, когда предположительно устойчивые уровни сертралина были достигнуты, уровень дезипрамина был 240 ng/ml. Пациент не испытывал неблагоприятных эффектов от сочетания и сообщал, что он себя чувствует лучше, чем при предыдущем лечении. Этот единичный случай указывает на относительно маленькое 58% повышение устойчивой концентрации в плазме дезипрамина после добавления сертралина. Приведенные данные предполагают, что могут быть относительно ограниченные взаимодействия между сертралином и трициклическими антидепрессантами (Лидиард,1993). Однако в другом случае совместное назначение дезипрамина и сертралина привело к клинически очевидным эффектам взаимодействия в виде тремора и ажитации при 150% увеличении концентрации дезипрамина в плазме. Этот больной первоначально принимал 200 мг сут. дезипрамина при необычно низкой концентрации дозы препарата в плазме, которая составляла 44 нг мл (Баррос, 1993 письмо). По мнению Burke et al. ( ) причинами такой низкой концентрации могли быть следующие обстоятельства: больной не принимал предписанную ему дозу; были нарушения в методике анализа образцов крови или забор проводился в разные временные промежутки; наконец, у больного имеется редкая, но известная мутантная разновидность гена CYP2D6 дикого типа, следствием чего является очень высокий уровень метаболизма. Далее отмечается, что характер увеличения концентрации дезипрамина после присоединения сертралина был весьма неравномерен, что с фармакокинетической точки зрения необъяснимо. Этим примером мы хотели подчеркнуть, что формальное «списывание» на тот или иной препарат побочных эффектов, о которых иногда с легкостью говорят клиницисты вопрос далеко не простой. Любые доказательства, всестороннее обследование, анализ многих факторов должно быть приведены и подвергнуты беспристрастной оценке.

Сертралин нельзя комбинировать с ингибиторами моноаминооксидазы необратимого действия (ИМАО). Между его назначением и прекращением приема ИМАО должно пройти не менее 2 недель. Также и ИМАО не должны назначаться в пределах 2 недель прекращения приема сертралина. Серьезным осложнением, которое может чаще всего наблюдаться при одновременном приеме ИМАО и СИОЗС является серотониновый синдром, который включает в себя выраженные желудочно-кишечные симптомы и неврологические расстройства в виде дизартрии, гиперрефлексии, мышечного гипертонуса, генерализованной восходящей миоклонии (Мосолов). Учитывая суточный период полураспада сертралина симптоматика легко редуцируется при снижении дозы или отмены препарата.

Эффекты терапевтических доз сертралина на электрокардиограмму (ЭКГ ) сравнивались с влияние плацебо и амитриптилином в исследовании более 1048 пациентов с большой депрессией. ЭКГ-эффекты были схожими как у молодых, так и у пожилых. Анализ результатов не выявил каких-либо специфических изменений ЭКГ и показал, что сертралин не влияет на внутрижелудочковую проводимость, что важно в терапии депрессий при ишемической болезни сердца и в постинфарктном состоянии (Фиш,1992).

Сертралин, наряду с другими СИОЗС метаболизируется в печени. В случае нарушения печеночной функции скорость элиминации препарата снижается, что является основанием для назначения его в более малых дозах (ван Хартен). Почками и желудочно-кишечным трактом выделяется по 40-45% назначенной дозы. В связи с большим объемом распределения в тканях диализ считается не эффективным.

Сертралин в плацебо контролированных сравнительных

исследованиях терапии большой депрессии


Как уже указывалось СИОЗС обладают общим механизмом действия. Однако учитывая различия их химического состава и некоторые фармакокинетические свойства, большой интерес представляют исследования, в которых сопоставляются различия в их эффективности, безопасности применения, степени выраженности побочных эффектов и частоте их встречаемости. В ходе четырех двойных слепых сравнительных исследований было изучены и сопоставлены многие параметры влияния сертралина и флуоксетина на амбулаторных больных по критериям DSM-III-R c большой депрессией. В первом из них не выборочно 108 пациентам назначался сертралин 50-150 мг/сут и флуоксетин 20-60 мг/сут. в течение 8 недель (Aguglia E. et al.,1993), а во втором – 286 пациентов получали сертралин 50-100 мг/сут и флуоксетин 20-40 мг/сут в течение 6 недель (Bennie E. et al., 1995). В обоих этих исследованиях первичный эффект равнялся снижению степени тяжести депрессивного расстройства на 17 пунктов по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) и было определено значительное улучшение при общей оценке эффективности (CGI) изучаемых антидепрессантов. Каких либо особых различий в эффективности препаратов отмечено не было на протяжении всего курса терапии. Так, например, в исследовании (Bennie E. et al., 1995) при CGI показали хороший результат 69% пациентов, принимающих сертралин и 67% - получавших флуоксетин. Аналогичное соотношение эффективности было получено и у пациентов, которые были оставлены на дозировках сертралина – 50 мг/сут и флуоксетина – 20 мг/сут, что является эквивалентными дозами данных препаратов по отношению друг к другу. В третьем мультицентровом исследовании 165 пациентов с большой депрессией применяли сертралин (50-100 мг/сут) и флуоксетин (20-40 мг/сут) в течение 8 недель (Mertens C. et al., 1995). Те из них, кто оказался респондером после этого курса продолжали длительную терапию в последующие 24 недели. В период депрессивного эпизода и в последующем лечении оба препарата показали аналогичный уровень улучшения по шкалам HAM-D и Монтгомери-Асберга (MADRS). Около 80% больных в обеих группах были полностью или частично респондерами в ответ на проводимую терапию к моменту ее завершения. Более 60% пациентов были оставлены на изначальных дозах сертралина и флуоксетина (соответственно: 50 и 20 мг сут) в ходе лечения. Эти работы стали основой в представлениях об эквивалентности 50 мг сертралина и 20 мг флуоксетина. Четвертое исследование такого рода было проведено с участием гериартрических пациентов старше 60 лет из разных районов США (Newhous & Richter, 1994). В период 12-недельный период лечения сертралином (50-100 мг сут) или флуоксетином (20-40 мг сут) оценка проводилась специалистами с использованием HAM-D и CGI шкал и пациенты оценивали свое состояние по субъективному опроснику Бека (BDI). Здесь также при общей оценке терапии не выявилось существенных различий, хотя на 2-ой недели терапии по шкале HAM-D и CGI и 2-ой и 4-ой недели по BDI было зарегистрировано более быстрое улучшение при терапии сертралином (р 0,05). При оценке когнитивной дисфункции у пожилых депрессивных пациентов, что является важным моментом исследования в данном возрасте, в специальном тесте были обнаружены лучшие показатели при применении сертралина, чем флуоксетина (р 0,05). Таким образом, эффективность обоих антидепрессантов на разных возрастных субпопуляциях больных и при различной длительности терапии оказалась вполне сопоставимой и резких отличий не выявляет.

Оптимальность дозы препарата может быть обнаружена только в ходе изучения терапевтической эффективности фиксированной дозы. Весь класс СИОЗС не требует подбора эффективной антидепрессивной дозировке, как это необходимо при назначении трициклических антидепрессантов, назначение которых требует специального подбора суточной дозировке (Шоцберг). С точки зрения современных подходов к терапии депрессий суточная дозировка базового трициклического антидепрессанта типа амитриптилина, имипрамина фармакологически недостаточно обоснованна. Все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, включая сертралин могут быть назначены в эффективной антидепрессивной дозировке. Это привело к переоценке первоначальной эффективной дозы сертралина во время программы клинических испытаний. Быстрое наращивание дозы подверглось оценке раньше, чем был установлен оптимальный терапевтический отклик на каждую дозу. Данное обстоятельство связано с тем, что как известно терапевтическое влияние антидепрессантов проявляет себя через несколько недель от начала терапии, поэтому дозы сертралина, достигнутые в изучении с быстрым наращиванием препарата оказались выше чем это было необходимо для клинического эффекта. Для установления фиксированных терапевтически значимых доз сертралина по всему диапазону клинически необходимыми для терапии возможностями этого препарата было проведено мультицентровое двойное слепое плацебо контролированное исследование 369 пациентов, разделенные на три группы с фиксированными лечебными дозами сертралина: 50, 100 и 200 мг сут на всем протяжении терапии (Фабре,1991). Основной целью данного исследования являлось необходимость установить эффективность в терапии депрессий отдельных доз сертралина для того, чтобы идентифицировать минимальную терапевтически значимую дозу. У всех больных была диагностирована депрессия по DSM-III-R со степенью выраженности депрессии не менее 18 баллов по 17-пунктовой оценочной шкале депрессии по Гамильтону (HAM-D). Особенности исследования заключались в первоначальном двойном слепом периоде (4-14 дней) получения плацебо для избавления от действия предыдущих медикаментозных средств, а затем больным были случайно назначены плацебо или сертралин в указанных трех дозировках без какого-либо их постепенного наращивания в течение 6 недель испытания. Выраженность депрессивного расстройства измерялись с помощью общей оценки эффективности (CGI), HAM-D и профиля, оценивающего настроение (POMS). Все дозировки сертралина оказались значимо эффективнее, чем плацебо.

Исходя из плацебо-контролированных и других исследований вытекает, что начальной дозой сертралина является одна таблетка, соответствующая 50 мг сут. Обычно эта минимальная доза является адекватной и эффективной для терапии депрессивных состояний. Больные с депрессией, которые не показывают достаточно выраженного ответа на терапию сертралином в течение 2-4 недель , его доза может повышаться один раз в неделю на 50 мг сут до 200 мг сут. Сертралин может даваться в любое время дня. Исходя из фармакокинетических данных и сравнительных исследований, побочного эффекта сертралина по сравнению с другими СИОЗС, нет особых рекомендаций по поводу изменения его дозы в пожилом возрасте.

Результаты исследований безопасности применения сертралина на жизненно важные функции организма, электрокардиографические данные и лабораторные параметры показывают, что побочные эффекты носят в большинстве случаев мягкий характер, достаточно хорошо переносимы и схожи с таковыми и других СИОЗС. Побочные эффекты учащаются с повышением дозы препарата, что также характерно для всего класса селективных серотониновых антидепрессантов. Для большинства пациентов с большой депрессией доза 50 мг сут сертралина также эффективна, как и 100-200 мг сут. (Томсон,1994,Дуган,1994,Мун,1994) При этом естественно частота и степень выраженности побочных эффектов минимальна (фабре,1995). Плоская кривая терапевтического отклика, на фиксированную дозу сертралина, обнаруженная в вышеуказанном исследовании характерна для всего семейства СИОЗС (Вернике,1987,Дуннер1992) В тоже время межиндивидуальная вариабельность в метаболизме серотонина и других препаратов этого класса (Прескорн,1993) может потребовать более высокой концентрации для оптимального отклика на лечение. В этом случае при клинических исследованиях, а в дальнейшем в психиатрической практике клиницисты назначают стартовую эффективную дозу, а затем после ее всесторонней клинической оценке в течение 1-4 недель индивидуализируют, ориентируясь при этом на клинических данных и изучении переносимости препарата. Например для сертралина со конца второй недели доза повышалась до 100 мг сут, если реакция на терапию стартовой дозой 50 мг сут была неудовлетворительной.

Эффективность сертралина в терапии депрессий в сравнении с амитриптилином впервые была установлена в двойных слепых плацебо контролированных исследованиях (Реймер, Кон,1990 Фонтейн ) В проекте этих работ начальная дозировка сертралина быстро повышалась до 150-200 мг сут в течение недельных интервалах, что определялось скорее целью выяснить максимальную переносимую дозу, чем клиническую потребность данных больных. Поэтому естественно у пациентов при высоких дозах, независимо от того нуждались они в них или нет, было обнаружено больше побочных эффектов, особенно желудочно-кишечных симптомов. В этом 8 недельном исследовании было показано 99,9% вероятность эффективности сертралина по сравнению с плацебо и неотличимый его антидепрессивный эффект от действия амитриптилина, при значительно более высоких побочных влияний последнего, особенно на 2-3 недели терапии.


Клинико-фармакологический профиль

антидепрессивнного действия сертралина.


Как известно клинический полиморфизм депрессивных расстройств необычайно широк и существуют различные клинические акценты в симптоматике. Так, например одни больные проявляют психомоторную заторможенность и витальные симптомы, другие - апатию и социальное удаление, в то время как множество пациентов имеют выраженную тревожную и ажитированную симптоматику, что является клинической повседневностью (Моон,1994 Устин Сарториус Монтано). Сертралин, исходя из его фармакологических свойств не вызывает возбуждения, а с другой стороны, при его применении практически отсутствуют клинически значимые седативные эффекты (Немеров,Монтано), что позволяет относить данный препарат к широкому и безопасному антидепрессивному спектру действия. Эти свойства сертралина были продемонстрированы на примере объективных психомоторных тестах у здоровых добровольцев (Хиндмарк,1988,1990, Матилла,1988). При изучении эффективной терапии депрессий сертралином с заторможенностью или ажитацией, согласно мета-анализа 4 исследований, не было найдено существенных различий в его эффективности по HAM-D критериям (Бертон,1993). Депрессивные пациенты при первичном обращении часто предъявляют тревогу и жалобы на расстройство сна. В 50-70% или 40-91% случаев депрессия ассоциируется с тревогой (Клейтон,1990.91.94). Селективные серотонинергические антидепрессанты первоначально в связи с отсутствием седативных эффектов в отношении коморбидной к депрессии тревоги не рассматривались как потенциально значимые препараты для такого сочетания. Однако дальнейшие исследования показали эффективность препаратов этого семейства как для депрессий с заторможенностью, так и с тревогой (Бартон,1993). В рандомизированном 8-недельном сравнительном плацебо контролированном исследовании сертралина и амитриптилина 448 больных с умеренной и выраженной депрессией по DSM-III (Реймер 1990) было показано одинаковое начало терапевтического действия для обоих антидепрессантов и схожий конечный результат терапии, который существенно отличался от плацебо (Р 0,001) Специальное исследование сравнения эффектов кломипрамина и сертралина при тяжелой депрессии с выраженной тревогой показало по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) равновероятный эффект ( соответственно: 50,9 и 53,4%) эффективности (Мун,1994). В этом исследовании также было отмечено, что в группе больных. Получающих кломипрамин врачи чаще прибегали к анксиолитическим средствам, несмотря на одинаковый уровень тревоги в обеих группа при начале терапии. Другое исследование с этими же препаратами при терапии депрессии с тревогой в течении более 10 недель показало лучшую эффективность сертралина в отношении тревожных симптомов (Эдвардс, 1994). При сравнении действия сертралина и имипрамина по Сovi Anxiety scales (СAS) - шкала тревоги Кови, было отмечено в первую неделю, и в конце 24-недельной терапии сертралином хорошее снижение уровня тревоги, которое оказалось статистически значимым против имипрамина. Общие данные показали более быструю редукцию тревоги в группе, принимающих сертралин и более запаздывающее снижение тревоги в группе, получавших имипрамин. Характерными симптомами депрессии является психомоторная заторможенность и ухудшение когнитивной функции, что особенно выражено у пожилых, поскольку старение имеет аналогичные признаки. Трициклические антидепрессанты могут неблагоприятно влиять на когнитивные и психомоторные функции больных. В специальных плацебо контролированных исследованиях были всесторонне рассмотрено влияние сертралина, в том числе и с алкогольной нагрузкой на когнитивные особенности, длительность реакции выбора, сенсомоторного движения у пожилых добровольцев в возрасте от 60 до 75 лет. Интересно отметить, что исследование первоначально предполагало сравнение с действием миансерина. Однако ввиду непереносимости большинством обследуемых этого препарата, он был исключен из анализа (Гиндмарх ,1990). Улучшение когнитивной функции при депрессиях у пожилых в сравнительном исследовании с нортриптилином (Кофи,)

В отечественной психиатрии изучению сертралина при депрессиях посвящены пока единичные работы. Наиболее интересное было проведено в психоневрологическом институте им В.М. Бехтерева. Сравнительное открытое исследование стационарных больных тремя СИОЗС: флуоксетина, флувоксамина и сертралина (соответственно:20, 20 и 30 стационарных пациентов) при рекуррентной и биполярной депрессии показало, что 50% больных оказались чувствительными к флуоксетину и сертралину при исходных средних баллах от 21-25 по HAMD. Важно отметить, что у 64,3% больных перед терапией СИОЗС были установлены признаки резистентной депрессии к трициклическим антидепресантам (вовин). По количеству респондеров, которы демонстрировали эффективность ответа на антидепрессивную терапию этой группы больных наилучшие результаты были получены при лечении прозаком, затем золофтом и менее показательные при терапии флувоксамином. Однако эти данные не носят достоверного характера. По представленному анализу суммарного изменения рейтинга баллов также все три группы больных сопоставимы. Отмечено, что симптомы тревоги в большей степени поддавались в ходе лечения сертралином, в первые дни терапии флуоксетином отмечались нарушения сна, флувоксамином – кратковременное усиление тревоги. Важным условием этого исследования была фиксированная доза сертралина на всем протяжении в 8–недельного клинического исследования.